Ca-DTPA

KLINICKÉ FARMAKOLOGIE

Obecné

Ca-DTPA (pentetate calcium trinatrium-inj) tvoří stabilní cheláty s kovovými ionty výměnou vápníku pro kovové větší vazebnou kapacitu. Radioaktivní cheláty se pak vylučují glomerulární filtrací do moči. Ve studiích na zvířatech tvoří Ca-DTPA (pentetát vápenatý trisodný inj) méně stabilní cheláty s Uranem a neptuniem in vivo, což vede k ukládání těchto prvků do tkání včetně kosti. Neočekává se, že by léčba Ca-DTPA (pentetát vápenatý trisodný inj) byla účinná pro Uran a neptunium. Radioaktivní jód není vázán DTPA.

Farmakodynamika

Ve studii, hlodavci, vnitřně kontaminované plutoniem, rychlost plutonia odstranění byla měřena po ošetření s Ca-DTPA (pentetate calcium trinatrium-inj) a Zn-DTPA podáván intravenózně v jedné dávce 10 až 1000 µmol/kg (0.54 -54 x maximální dávky pro člověka, MHD). Při ošetření do jedné hodiny po vnitřní kontaminaci vedlo Ca-DTPA (pentetát vápenatý trisodný inj) k asi 10krát vyšší rychlosti eliminace plutonia v moči ve srovnání s Zn-DTPA. Chelatační kapacita Ca-DTPA (pentetát vápenatý trisodný inj) je největší okamžitě a až přibližně 24 hodin po vnitřní kontaminaci, když radiokontaminant stále cirkuluje a je snadno dostupný pro chelaci. Po první dávce Ca-DTPA (pentetate calcium trinatrium-inj) , udržovací léčba buď s Ca-DTPA (pentetate calcium trinatrium-inj) nebo Zn-DTPA za následek podobné míry eliminace radioaktivity. Nicméně, při srovnatelných dávkách, Ca-DTPA (pentetate calcium trinatrium-inj) měl více toxicity (např. více vyčerpání stopových kovů, vyšší úmrtnost, přítomnost ledvin a jaterní vakuolizace, a tenkého střeva hemoragické léze).

V jiné studii, hlodavci kontaminované částečky plutonia a americia byly ošetřeny s Ca-DTPA (pentetate calcium trinatrium-inj) a Zn-DTPA. Plán léčby podílí inhalační Ca-DTPA (pentetate calcium trinatrium-inj) 2 µmol/kg (0.11 MHD) 30 minut po kontaminaci následuje inhalace Zn-DTPA 2 µmol/kg za cca 6 hodin, 1, 2, 3, a 6 dnů, pak dvakrát týdně, aby se den 26 nebo v den 27. Léčebný režim snížil ukládání plutonia a americia do plic na 1-2% u neošetřených zvířat. Systémový depozit v játrech a kostře byl snížen o polovinu.

Literatura a AMERICKÁ Registru údajů u člověka naznačují, že intravenózní podání Ca-DTPA (pentetate calcium trinatrium-inj) formy chelátů s radioaktivní kontaminující látky nalezené v oběhu, intersticiální tekutiny a tkání. Když Ca-DTPA (pentetate calcium trinatrium-inj) se podává inhalací do 24 hodin vnitřní radioaktivní kontaminace, může chelát transurany. Očekává se, že vykašlávání sníží množství radioaktivního kontaminantu dostupného pro systémovou absorpci.

účinnost chelatační klesá s časem po vnitřní kontaminaci, protože transurany se stal součástí do tkání. Chelatační léčba by měla být podána co nejdříve po známé nebo podezření na vnitřní kontaminaci transurany došlo. (Viz dávkování a podání)

farmakokinetika

údaje o retenci plazmy a vylučování močí byly získány u 2 subjektů, které dostávaly 750 kBq 14C-DTPA. Jak je znázorněno na obrázku 1, radioaktivně značená DTPA byla rychle distribuována v celém prostoru extracelulární tekutiny a byla vyčištěna glomerulární filtrací. Retence plazmy do 7 hodin po podání byla vyjádřena součtem tří exponenciálních složek s průměrnými poločasy 1,4 min, 14,5 min a 94,4 min. Hladina aktivity v plazmě byla pod hranicí detekce 24 hodin po injekci. Během studie nebyla žádná detekovatelná aktivita vydechována ani vylučována stolicí. Do 24 hodin bylo kumulativní vylučování močí více než 99% podané dávky.

Obrázek 1: Procento 14C-DTPA Distribuce

Absorpce

Ca-DTPA (pentetate calcium trinatrium-inj) se špatně vstřebává v GI traktu. Ve studiích na zvířatech byla absorpce po perorálním podání přibližně 5%. V americkém registru 18 pacientů, kteří dostali jednu inhalační nebo intravenózní dávku 1 gram, údaje z moči naznačují, že inhalační přípravek byl absorbován a vedl ke srovnatelné eliminaci radiokontaminantu. Jedna studie se 2 lidskými subjekty, které dostávaly Ca-DTPA (pentetát vápenatý trisodný inj) s 14C-DTPA inhalací, odhalila přibližně 20% absorpci z plic. Srovnání biologické dostupnosti u lidí nebo zvířat pro Ca-DTPA (pentetát vápenatý trisodný inj) není k dispozici po podání inhalací a intravenózní injekcí. (Viz KLINICKÉ FARMAKOLOGIE, Klinické Hodnocení)

Distribuce

Po intravenózním podání, Ca-DTPA (pentetate calcium trinatrium-inj) je rychle distribuován po celé extracelulární tekutiny. Žádné významné množství Ca-DTPA (pentetát vápenatý trisodný inj) neproniká do erytrocytů nebo jiných buněk. Nebyla pozorována akumulace Ca-DTPA (pentetát vápenatý trisodný inj) ve specifických orgánech. Existuje malá nebo žádná vazba chelatačního činidla renálním parenchymem.

metabolismus

Ca-DTPA (pentetát vápenatý trisodný inj) prochází minimálním množstvím metabolických změn v těle.

nežádoucí metabolické účinky: studie na zvířatech a lidech ukázaly, že Ca-DTPA (pentetát vápenatý trisodný inj) váže endogenní kovy těla (tj., zinek (Zn), hořčík (Mg) a mangan (Mn)). Ve studii na zvířatech vedly vysoké dávky Ca-DTPA (pentetát vápenatý trisodný inj) ke ztrátě zinku a manganu hlavně z tenkého střeva, kostry, slinivky břišní a varlat. Dávkování po dobu několika dnů vedlo k mobilizaci nebo vazbě endogenních kovů výměnou za vápník a následnému poškození kovem řízených nebo aktivovaných systémů. Rychlost a množství deplece endogenního kovu se zvyšovaly s rozděleným denním dávkováním a délkou léčby. Vyčerpání těchto endogenních kovů může interferovat s nezbytnými mitotickými buněčnými procesy. Po delší časová období, vyčerpání zinek vzhledem k Ca-DTPA (pentetate calcium trinatrium-inj) terapie může vést k přechodné inhibici kovové-loenzyme–aminolevulové kyseliny dehydrase (ALAD) v krvi a potlačit krvetvorbu.

eliminace

Ca-DTPA (pentetát vápenatý trisodný inj) se vylučuje z plazmy během prvních několika hodin po podání pomocí vylučování močí glomerulární filtrací. Renální tubulární exkrece nebyla zdokumentována. V testovaných vzorcích stolice bylo zjištěno pouze velmi malé množství radioaktivity (< 3%).

s Poruchou funkce Ledvin a/nebo poruchou Funkce Jater Pacienti

Adekvátní a dobře kontrolované farmakokinetické a farmakodynamické studie u osob s poškozenou funkcí ledvin a/nebo pacienti s poškozením jater nebyly identifikovány v literatuře. Jak Ca-DTPA (pentetát vápenatý trisodný inj), tak jeho radioaktivní cheláty se vylučují glomerulární filtrací. Zhoršená funkce ledvin může snížit jejich rychlost eliminace a zvýšit sérový poločas Ca-DTPA (pentetát vápenatý trisodný inj).

klinické studie

všechny klinické údaje pocházejí z léčby jedinců, kteří byli náhodně kontaminováni. Pozorovací údaje byly uchovávány v americkém registru osob s vnitřní radioaktivní kontaminací primárně z akutní kontaminace z povolání plutoniem, americium a curium.

u 286 jedinců byly k dispozici biologické testy k měření eliminace radioaktivity močí po chelatační terapii. Z těchto 286 jedinců mělo 18 K dispozici výsledky bioanalýzy radioaktivity v moči před a po chelátoru.

sedmnáct z těchto jedinců dostalo 1 gram Ca-DTPA (pentetát vápenatý trisodný inj) jako první dávku. Z těchto 9 jedinců obdržel první dávku rozprašování (1:1 Ca-DTPA (pentetate calcium trinatrium-inj) a fyziologický roztok) a 8 obdržených Ca-DTPA (pentetate calcium trinatrium-inj) intravenózně. Eliminace radioaktivních kontaminantů byla měřena za použití poměru radioaktivity moči před léčbou k maximální radioaktivitě moči po léčbě (faktor zvýšení vylučování, EEF). Jak je uvedeno v tabulce 1, po jedné dávce byl průměrný EEF 25,7. Popisné výsledky a variabilita pro intravenózní, inhalační a kombinované cesty se považují za podobné.

Tabulka 1 : Vylučování moči Vylepšení Faktor (EEF) transurany po Počáteční Dávce 1g Ca-DTPA (pentetate calcium trinatrium-inj) , N=17

Po prvotním ošetření s Ca-DTPA (pentetate calcium trinatrium-inj) , udržovací léčba pokračovala s 1 gram Zn-DTPA dávkách v průběhu dní, měsíců nebo let, v závislosti na rozsahu vnitřní kontaminace a individuální odpovědi na léčbu. Většina pacientů dostávala jednu dávku Ca-DTPA (pentetát vápenatý trisodný inj). Nejdelší doba léčby byla přibližně 6,5 roku. Podobné zvýšení eliminace radioaktivity močí po podání chelátoru bylo podpořeno údaji od zbývajících 268 jedinců v americkém registru a z literatury.