Label: ALTABAX – retapamulin mast

12.1 Mechanismus účinku

ALTABAX je antibakteriální činidlo .

12.2 Farmakodynamika

V post-hoc analýzy ručně-číst 12-svodové Ekg od zdravých subjektů (N = 103), žádný významný vliv na QT/QTc intervaly byly pozorovány po lokální aplikaci masti s obsahem retapamulinu na neporušenou a odřená kůže. Vzhledem k nízké systémové expozici retapamulinu při topické aplikaci je prodloužení QT u pacientů nepravděpodobné .

12.3 PharmacokineticsAbsorption

Ve studii na zdravých dospělých jedinců, retapamulin mast, 1% byl aplikován jednou denně na neporušenou kůži (800 cm2 povrchu) a odřená kůže (200 cm2 plochy) pod okluzí po dobu až 7 dnů. Systémová expozice po lokální aplikaci retapamulinu přes neporušenou a odřenou kůži byla nízká. Tři procenta z krevních vzorků odebraných v Den 1 po lokální aplikaci na neporušenou kůži měl retapamulinu měřitelné koncentrace (spodní limit stanovitelnosti 0.5 ng/mL); tedy hodnoty Cmax 1. Den by neměla být stanovena. Osmdesát dva procent krevních vzorků odebraných v Den 7 po lokální aplikaci na neporušenou kůži a 97% a 100% krve vzorky získané po místní aplikaci na kožní abraze na Dny 1 a 7, respektive, měl retapamulinu měřitelné koncentrace. Střední hodnoty Cmax v plazmě po aplikaci 800 cm2 neporušenou kůži 3,5 ng/mL v Den 7 (rozmezí 1.2 7,8 ng/mL). Střední hodnoty Cmax v plazmě po aplikaci na 200 cm2 kůže s abrazemi byla 11,7 ng/mL 1. Den (rozmezí 5,6-22.1 ng/mL) a 9,0 ng/mL na Den 7 (rozmezí 6.7 12,8 ng/mL).

vzorky Plazmy byly získány od 380 dospělých pacientů a 136 dětských pacientů (ve věku 2-17 let), kteří dostávali lokální léčba s ALTABAX topicky dvakrát denně. Jedenáct procent mělo měřitelné koncentrace retapamulinu (dolní mez kvantifikace 0, 5 ng / mL), z nichž střední koncentrace byla 0, 8 ng/ml. Maximální naměřená koncentrace retapamulinu u dospělých byla 10,7 ng / mL a u dětských pacientů 18,5 ng / ml.

distribuce

Retapamulin se přibližně z 94% váže na proteiny lidské plazmy a vazba na proteiny je nezávislá na koncentraci. Zdánlivý distribuční objem retapamulinu nebyl u lidí stanoven.

metabolismus

in vitro studie s lidskými hepatocyty ukázaly, že hlavními cestami metabolismu jsou monooxygenace a dioxygenace. In vitro studie s lidskými jaterními mikrozomy prokázaly, že retapamulin je rozsáhle metabolizován na řadu metabolitů, z nichž převládající cesty metabolismu jsou mono-okysličení a N-demetylace. Hlavním enzymem zodpovědným za metabolismus retapamulinu v lidských jaterních mikrozomech byl cytochrom P450 3A4 (CYP3A4).

eliminace

eliminace Retapamulinu u lidí nebyla zkoumána z důvodu nízké systémové expozice po lokální aplikaci.

12.4 Mikrobiologie

Retapamulin je semisyntetický derivát sloučeniny pleuromutilinů, který je izolován prostřednictvím fermentace z Clitopilus passeckerianus (dříve Pleurotus passeckerianus). In vitro byla prokázána aktivita retapamulinu proti izolátům Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes.

Antimikrobiální Mechanismus účinku

Retapamulin selektivně inhibuje bakteriální proteosyntézu interakcí na webu na 50S podjednotku bakteriálního ribozomu, a to prostřednictvím interakce, která je odlišná od jiných antibiotik. Toto vazebné místo zahrnuje ribozomální protein L3 a je v oblasti ribozomálního místa P a centra peptidyltransferázy. Díky vazbě na toto místo pleuromutiliny inhibují přenos peptidylů, blokují interakce P-místa a zabraňují normální tvorbě aktivních 50s ribozomálních podjednotek. Retapamulin je bakteriostatický proti Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes při minimální inhibiční koncentraci retapamulinu in vitro (MIC) pro tyto organismy. Při koncentracích 1000 x mic in vitro je retapamulin baktericidní proti stejným organismům. Retapamulin nevykazuje in vitrotarget-specifickou zkříženou rezistenci s jinými třídami antibiotik.

Mechanismy Snížená Citlivost na Retapamulin

In vitro, 2 mechanismy, které způsobují sníženou citlivostí na retapamulin byly identifikovány, konkrétně mutace v ribosomal protein L3 nebo přítomnost efluxní mechanismus. Snížená citlivost S. aureus k retapamulin (nejvyšší retapamulin MIC byl 2 mcg/mL) se vyvíjí pomalu in vitro prostřednictvím vícestupňové mutace v L3 po sériové pasáž v sub-inhibiční koncentrace retapamulinu. V klinickém programu fáze 3 nebylo zjevné snížení citlivosti na retapamulin spojené s léčbou. Klinický význam těchto nálezů není znám.

Další

na Základě in vitro vývar microdilution testování citlivosti, nebyly pozorovány žádné rozdíly v citlivosti S. aureus na retapamulin, zda izolátů bylo rezistentních na meticilin nebo meticilin-citlivé. Citlivost na Retapamulin nekorelovala s mírou klinické úspěšnosti u pacientů s meticilin-rezistentním s. aureus. Důvod není znám, ale mohl být ovlivněn přítomností konkrétních kmenů s. aureus mající určité faktory virulence, jako je Panton-Valentine Leukocidin (PVL). V případě selhání léčby spojené se s. aureus (bez ohledu na citlivost na meticilin) by měla být zvážena přítomnost kmenů s dalšími faktory virulence (jako je PVL).

bylo prokázáno, že Retapamulin je účinný proti následujícím mikroorganismům, a to jak in vitro, tak v klinických studiích .

Aerobní a Fakultativně Gram-Pozitivní Bakterie,

Staphylococcus aureus (meticilin-citlivé izoláty pouze)

Streptococcus pyogenes

Testování Citlivosti

klinické mikrobiologie laboratoř by měla poskytnout souhrnné výsledky in vitro test citlivosti výsledků na antimikrobiální léky používané v místních nemocnicích a oblasti praxe pro lékaře jako pravidelné zprávy, které popisují citlivost profil nozokomiální a komunitní získal patogeny. Tyto zprávy by měly pomoci lékaři při výběru nejúčinnější antimikrobiální látky.

metody testování citlivosti techniky ředění

kvantitativní metody lze použít ke stanovení minimální inhibiční koncentrace (MIC) retapamulinu, která inhibuje růst testovaných bakterií. MIC poskytuje odhad citlivosti bakterií na retapamulin. MIC by měl být stanoven standardizovaným postupem.1,2 standardizované postupy jsou založeny na ředicí metodě (vývar nebo agar) nebo ekvivalentu se standardizovanými koncentracemi inokula a standardizovanými koncentracemi prášku retapamulinu.

Difúzní Techniky

Kvantitativní metody, které vyžadují měření zóny průměry také poskytují reprodukovatelné odhady citlivosti bakterií na antimikrobiální látky. Jeden takový standardizovaný postup vyžaduje použití standardizovaných koncentrací inokula.2,3 tento postup používá papírové disky impregnované 2 mcg retapamulinu k testování citlivosti mikroorganismů na retapamulin.

interpretační kritéria testu citlivosti

interpretační kritéria testu citlivosti in vitro pro retapamulin nebyla pro toto topické antimikrobiální činidlo stanovena. Vztah in vitro MIC a/nebo diskový difúzní test citlivosti výsledků na klinická účinnost retapamulinu proti bakteriím testovány by měly být sledovány.

Parametry Kontroly Kvality pro Testování Citlivosti

citlivost In vitro test parametry kontroly kvality byly vyvinuty pro retapamulin tak, že laboratoří, které testují citlivost bakteriálních izolátů na retapamulin může určit, zda test citlivosti se provádí správně. Standardizované ředicí techniky a difúzní metody vyžadují použití laboratorních kontrolních mikroorganismů ke sledování technických aspektů laboratorních postupů. Standardní retapamulin prášek by měl poskytnout následující MIC a 2 mcg retapamulin disk by měl produkovat následující oblasti průměry s uvedenou kontrolu kvality kmenů v Tabulce 3.

NA = Not applicable.

Tato kvalita regulačního rozsahu je použitelné pomocí kation-upravena Mueller-Hinton bujón s 2-5% roztrhli koňské krve.

b tento limit kontroly kvality je použitelný při použití Mueller-Hinton agaru s 5% ovčí krve.