Nimilippu: ALTABAX – retapamuliinivoide

12, 1 vaikutusmekanismi

ALTABAX on antibakteerinen aine .

12, 2 farmakodynamiikka

terveillä koehenkilöillä (n = 103) tehdyissä manuaalisissa 12-lyijyn ECGs-tutkimuksissa ei havaittu merkitseviä vaikutuksia QT/QTc-intervalleihin retapamuliinivoiteen paikallisen käytön jälkeen ehjälle ja hiertyneelle iholle. Koska systeeminen retapamuliinialtistus paikallisesti annosteltuna on vähäinen, QT-ajan piteneminen on epätodennäköistä potilailla .

12.3 Farmakokinetiikkabsorptio

terveillä aikuisilla koehenkilöillä tehdyssä retapamuliinivoiteella tehdyssä tutkimuksessa 1% annosteltiin kerran päivässä ehjälle iholle (800 cm2 pinta-ala) ja okkluusiossa olevalle hiertyneelle iholle (200 cm2 pinta-ala) enintään 7 päivän ajan. Systeeminen altistus retapamuliinin paikallisen annostelun jälkeen ehjän ja hiertyneen ihon läpi oli pieni. Kolmen prosentin verinäytteistä, jotka otettiin päivänä 1 sen jälkeen, kun ne oli levitetty paikalliselle iholle, oli mitattavissa olevia retapamuliinipitoisuuksia (määrityksen alaraja 0, 5 ng/mL), joten Cmax-arvoja päivänä 1 ei voitu määrittää. 82 prosentilla verinäytteistä, jotka otettiin 7.päivänä sen jälkeen, kun ne oli levitetty paikallisesti ehjälle iholle, ja 97 prosentilla ja 100 prosentilla verinäytteistä, jotka oli otettu 1. ja 7. päivänä paikallisen hiertyneelle iholle levittämisen jälkeen, oli mitattavissa olevat retapamuliinipitoisuudet. Cmax-arvon mediaani plasmassa sen jälkeen, kun valmistetta oli levitetty 800 cm2: een ehjälle iholle, oli 7.päivänä 3, 5 ng/mL (vaihteluväli 1, 2-7, 8 ng/mL). Plasman Cmax-arvon mediaani, kun hiertynyttä ihoa levitettiin 200 cm2: een, oli 1.päivänä 11, 7 ng/mL (vaihteluväli 5, 6-22, 1 ng/mL) ja 7. päivänä 9, 0 ng/mL (vaihteluväli 6, 7-12, 8 ng/mL).

Plasmanäytteet otettiin 380 aikuispotilaalta ja 136 lapsipotilaalta (iältään 2-17-vuotiaita), jotka saivat paikallisesti altabax-hoitoa kahdesti vuorokaudessa. Yhdellätoista prosentilla oli mitattavissa olevia retapamuliinipitoisuuksia (määrityksen alaraja 0, 5 ng/mL), joiden mediaanipitoisuus oli 0, 8 ng/mL. Suurin mitattu retapamuliinipitoisuus aikuisilla oli 10, 7 ng/mL ja lapsipotilailla 18, 5 ng/mL.

jakautuminen

Retapamuliini sitoutuu noin 94-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin, eikä sitoutuminen proteiineihin riipu pitoisuudesta. Retapamuliinin näennäistä jakautumistilavuutta ihmisellä ei ole määritetty.

metabolia

In vitro-tutkimukset ihmisen maksasoluilla osoittivat, että tärkeimmät metaboliatiet ovat mono-ja di-hapetus. Ihmisen maksan mikrosomeilla tehdyt in vitro-tutkimukset osoittivat, että retapamuliini metaboloituu laajalti lukuisiksi metaboliiteiksi, joista tärkeimmät metaboliatiet olivat mono-hapetus ja N-demetylaatio. Tärkein entsyymi, joka vastaa retapamuliinin metaboliasta ihmisen maksan mikrosomeissa, oli sytokromi P450 3A4 (CYP3A4).

eliminaatio

Retapamuliinin eliminaatiota ihmisillä ei ole tutkittu paikallisen annostelun aiheuttaman alhaisen systeemisen altistuksen vuoksi.

12.4 mikrobiologia

Retapamuliini on pleuromutiliini-yhdisteen puolisynteettinen johdannainen, joka eristetään käymisen avulla clitopilus passeckerianuksesta (aiemmin Pleurotus passeckerianus). Retapamuliinin on osoitettu In vitro tehoavan Staphylococcus aureus-ja Streptococcus pyogenes-isolaatteihin.

antimikrobinen vaikutusmekanismi

Retapamuliini estää selektiivisesti bakteerien proteiinisynteesiä interaktioimalla bakteerin ribosomin 50s-alayksikössä yhteisvaikutuksella, joka eroaa muiden antibioottien yhteisvaikutuksesta. Tämä sitoutumiskohta liittyy ribosomaaliseen proteiiniin L3 ja on ribosomaalisen P-alueen ja peptidyylitransferaasikeskuksen alueella. Sitoutuessaan tähän kohtaan pleuromutiliinit estävät peptidyylinsiirron, estävät P-alueen interaktiot ja estävät aktiivisten 50s-ribosomaalisten alayksiköiden normaalin muodostumisen. Retapamuliini on bakteriostaattinen Staphylococcus aureusta ja Streptococcus pyogenesia vastaan näiden organismien retapamuliinin pienimmän inhibitorisen pitoisuuden (mic) ollessa in vitro. Kun retapamuliinin pitoisuus on 1000 x in vitro MIC-arvo, se on bakterisidinen näitä samoja organismeja vastaan. Retapamuliinilla ei ole todettu ristiresistenssiä muiden antibioottiryhmien kanssa vitrotarget-spesifisesti.

alentuneen Retapamuliiniherkkyyden mekanismit

In vitro 2 on tunnistettu mekanismeja, jotka aiheuttavat vähentynyttä retapamuliiniherkkyyttä, erityisesti ribosomaalisen proteiinin L3 mutaatioita tai effluksimekanismia. S. aureuksen vähentynyt herkkyys retapamuliinille (suurin retapamuliinin MIC-arvo oli 2 mcg/mL) kehittyy hitaasti in vitro L3: n monivaiheisten mutaatioiden kautta sen jälkeen, kun retapamuliinin sublisoivat pitoisuudet ovat sarjamuutoksia. Hoitoon liittyvää retapamuliiniherkkyyden vähenemistä ei havaittu faasin 3 kliinisessä ohjelmassa. Näiden löydösten kliinistä merkitystä ei tunneta.

muut

lihaliemen mikrodiluutioherkkyystestien in vitro perusteella S. aureuksen herkkyydessä retapamuliinille ei havaittu eroja riippumatta siitä, olivatko isolaatit metisilliiniresistenttejä vai metisilliinille herkkiä. Retapamuliiniherkkyys ei korreloinut metisilliiniresistenttiä S. aureusta sairastavien potilaiden kliinisen onnistumisen kanssa. Syytä tähän ei tiedetä, mutta siihen on saattanut vaikuttaa erityisesti S. aureus, jolla on tiettyjä virulenssitekijöitä, kuten Panton-Valentine Leukosidiini (PVL). Jos S. aureus-hoitoon liittyy hoidon epäonnistuminen (riippumatta metisilliiniherkkyydestä), tulee harkita sellaisten kantojen esiintymistä, joilla on muita virulenssitekijöitä (kuten PVL).

Retapamuliinin on osoitettu olevan aktiivinen seuraavia mikro-organismeja vastaan sekä in vitro että kliinisissä tutkimuksissa .

aerobiset ja Fakultatiiviset grampositiiviset bakteerit

Staphylococcus aureus (vain metisilliinille herkät isolaatit)

Streptococcus pyogenes

herkkyyskoe

kliinisen mikrobiologian laboratorion tulee toimittaa lääkärille kumulatiiviset tulokset paikallisissa sairaaloissa ja harjoitusalueilla käytettyjen mikrobilääkkeiden in vitro-herkkyystestien tuloksista säännöllisin väliajoin raportteina, jotka kuvaavat sairaalaperäisten ja yhteisöön hankittujen patogeenien herkkyysprofiilia. Nämä raportit pitäisi auttaa lääkärin valinnassa tehokkain antimikrobinen.

Herkkyystestitekniikat Laimentamistekniikat

kvantitatiivisia menetelmiä voidaan käyttää määritettäessä retapamuliinin pienintä inhibitorista pitoisuutta (mic), joka estää testattavien bakteerien kasvua. MIC antaa arvion bakteerien alttiudesta retapamuliinille. MIC on määritettävä standardoidulla menetelmällä.1,2 standardoidut menettelyt perustuvat laimennusmenetelmään (liemi tai agar) tai vastaavaan, jossa on standardoidut inokulaattipitoisuudet ja retapamuliinijauheen standardoidut pitoisuudet.

Diffuusiotekniikat

kvantitatiiviset menetelmät, jotka edellyttävät vyöhykkeen halkaisijoiden mittaamista, antavat myös toistettavissa olevia arvioita bakteerien herkkyydestä antimikrobisille yhdisteille. Yksi tällainen standardoitu menettely edellyttää standardoitujen inokulaattipitoisuuksien käyttöä.2,3 tässä menetelmässä mikro-organismien retapamuliiniherkkyyden testaamiseksi käytetään 2 mikro-organismilla kyllästettyjä paperilevyjä.

Herkkyystestin Tulkintakriteerit

in vitro herkkyystestin tulkintakriteereitä retapamuliinille ei ole määritetty tälle paikallisesti käytettävälle mikrobilääkkeelle. In vitro MIC-ja/tai levyn diffuusioherkkyystestin tulosten suhdetta retapamuliinin kliiniseen tehoon testattuja bakteereja vastaan on seurattava.

Laadunvalvontaparametrit Herkkyystestille

in vitro herkkyystestin laadunvalvontaparametrit kehitettiin retapamuliinille, jotta laboratoriot, jotka testaavat bakteeri-isolaattien herkkyyttä retapamuliinille, voivat määrittää, toimiiko herkkyystesti oikein. Standardoidut laimennustekniikat ja diffuusiomenetelmät edellyttävät laboratoriokontrolli-mikro-organismien käyttöä laboratoriomenetelmien teknisten näkökohtien seuraamiseksi. Standardilla retapamuliinijauheella on oltava seuraava MIC ja 2 mikrog: n retapamuliinilevyllä on tuotettava seuraavat alueen halkaisijat taulukossa 3 ilmoitetuilla laadunvalvontakannoilla.

NA = Not applicable.

a tätä laadunvalvontaväliä voidaan soveltaa käyttämällä kationilla säädettyä Mueller-Hinton-lientä, jossa on 2-5% lysoitua hevosen verta.

b tätä laadunvalvontarajaa sovelletaan käytettäessä Mueller-Hinton agaria, jossa on 5% lampaanverta.