OMIM-merkintä – # 142900-HOLT-ORAMIN oireyhtymä; hos

teksti

numeromerkkiä ( # ) käytetään tämän kohdan kanssa, koska on näyttöä siitä, että Holt-Oramin oireyhtymä (HOS) johtuu heterotsygoottisesta mutaatiosta kromosomissa 12q24 olevassa tbx5-geenissä (601620).

Holt-Oramin oireyhtymä on autosomaalinen dominoiva häiriö, jolle on ominaista yläraajojen ja hartiavyön poikkeavuudet ja joka liittyy synnynnäiseen sydänleesioon. Tyypillinen yhdistelmä pidetään triphalangeal peukalo secundum eteisen väliseinän vika (ASD), mutta on olemassa suuri valikoima vakavuuden sekä sydämen ja luuston vaurioita (Yhteenveto Hurst et al., 1991).

vaikka yläraajojen poikkeavuudet ovat joissakin tapauksissa laajempia, Holt-Oramin oireyhtymälle tyypillisiä löydöksiä ovat peukalon anomalia ja eteisen väliseinän vika. Peukalo voi olla poissa tai se voi olla kolmikantainen, vastustamaton, sormimainen numero. Peukalon kämmenluussa on sekä proksimaalinen että distaalinen epifyseaalinen luutumiskeskus (Temtamy and McKusick, 1978).

tätä oireyhtymää kuvasivat ensimmäisen kerran selvästi Holt ja Oram (1960), jotka havaitsivat 4 sukupolven suvussa eteisen väliseinän vian, joka liittyi ’synnynnäiseen peukaloiden poikkeamaan, joka oli samassa tasossa kuin sormet, ja niiden terminaaliset falangit kaartuivat sisäänpäin.’McKusick (1961) raportoi äidillä ja tyttärellä olevan eteisen väliseinän vika ja Puuttuva tai kolmikantainen, sormimainen peukalo. Vuonna 1966 tytär synnytti poikalapsen, jolla oli yläraajaan fokoomelia ja kammion väliseinävika (VSD). Käsivarren osallistuminen oli laajempaa ja sydän-ja verisuonivaikutukset vaihtelevampia Lewis et al: n kuvaamissa perheissä. (1965) ja Harris ja Osborne (1966) kuin Holtin ja Oramin perheessä (1960). Ei kuitenkaan ole varmaa, että nämä edustivat erillistä mutaatiota (McKusick, 1966). Perhe raportoi Kuhn et al. (1963) voi olla esimerkki Lewis-tyyppisestä sydän-käsi-oireyhtymästä.

Lenz (1968) totesi, että käsivarsien osallistuminen Holt-Oramin oireyhtymään voi olla niin vakava, että se simuloi talidomidin alkiosairautta.

Boehme ja Shotar (1989) kuvasivat jordanialaisen normaaliälyisen perheen, jossa 3 sukupolven jäsenillä oli aseiden monimutkaisia epämuodostumia yhdistettynä vaihtelevasti ilmenevään synnynnäiseen sydänsairauteen. Koska sukutaulu malli, joka sisälsi 1 esimerkki uros-mies siirto, he ehdottivat autosomaalinen hallitseva perintö, mutta totesi, että häiriö oli erillinen HOS.

Poznanski ym. (1970) huomautti, että rannepoikkeavuudet, esimerkiksi ylimääräiset ranneluut, ovat spesifisempiä Holt-Oramin oireyhtymälle kuin peukalon muutokset. Useilla potilailla havaittiin posteriorisesti ja lateraalisesti olkaluun ulkonevia mediaalisia epikondyleitä. Vasen puoli kärsi vakavammin 27: ssä 39 tapauksesta (Smith et al., 1979). Sydänoireita ei ehkä esiinny potilailla, joilla on raajavaurioita; 5: llä 39: stä oli normaalit kliiniset löydökset ja EKG-löydökset tyypillisistä raajavaurioista huolimatta (Smith et al., 1979). Vaikka secundum eteisen väliseinän vika on yleisin, monenlaisia muita sydämen vikoja esiintyy, kuten kammion väliseinän vikoja ja mitraaliläpän esiinluiskahduksia. Potilaat, joilla on vain raajavirheitä, voivat tuottaa jälkeläisiä, joilla on täydellinen oireyhtymä.

Glauser ym. (1989) kuvattu perhe, jossa isä oli eteisen väliseinän vika ja hypoplastinen peukalo, ja poika oli kolmivaiheinen peukalo ja syndaktyly numerot 1 ja 2 vasemmalla aplasia oikean peukalon, ja hypoplastinen vasemman sydämen oireyhtymä, jossa suuri eteisen väliseinän vika, koarktaatio aortan, patentti valtimotiehyen (PDA), vaikea aortan ahtauma, pieni vasen kammio, ja keuhkoverenpainetauti. Tämän pojan isosiskolla oli eteisen väliseinän vika, mutta yläraajoissa ei ollut kliinisesti tai radiologisesti havaittavia poikkeavuuksia.

Moens et al. (1993)kertoi 4-sukupolvisesta perheestä, jolla on HOS. Tyypillisten peukalomuutosten ja eteisen väliseinän vian lisäksi joillakin perheenjäsenillä oli postaksiaalista/Keski-polydaktyliaa.

Basson ym. (1994) raportoi 2 laajasti sairastunutta sukua, joilla oli HOS-yhteys kromosomiin 12. Ensimmäisestä perheestä kertoi aiemmin Gall et al. (1966). 49: stä riskiperheestä 5 sukupolvessa sairastui 26 (11 miestä ja 15 naista). Jokainen sairastunut jäsen oli sairastuneen vanhemman jälkeläinen, mikä vahvisti taudin geenin korkean penetranssin. Kaikilla sairastuneilla potilailla oli joitakin luustopoikkeavuuksia, vaikka monet näistä olivat hienovaraisia ja havaittiin vain röntgenkuvissa. Luuston epämuodostumat ilmenevät yleensä kyynär-ja ranneluiden epämuodostumina, joskus lievästi hypoplastisten solisluiden ja lyhentyneiden säteiden yhteydessä. Thenar poikkeavuuksia mukana distaalinen Siirtymä thenar eminence läsnä tai ilman triphalangeal numero. Vain yhdellä koehenkilöllä oli aplastinen peukalo toisella puolella; vastakkainen peukalo oli kolmikulmainen. Kenelläkään tutkittavista ei ollut fokomeliaa tai vaikeaa ectromeliaa. Kaikilla sairastuneilla oli sydän-ja verisuonitauti. Väliseinävikoja oli 15 eloonjääneellä perheenjäsenellä; 4: llä oli eteisen väliseinän vikoja, 9: llä kammion väliseinän vikoja ja 2: lla molempia. Eteisen väliseinän viat olivat kaikki ostium secundum-tyyppiä, paitsi yksi, johon liittyi ostium primum-vika. Neljä oli vaatinut hemodynaamisesti merkittävien vikojen kirurgista korjausta. Yksi perheenjäsen kuoli komplikaatioihin, jotka liittyivät täydelliseen eteis-kammiokanavavikaan. Eisenmengerin oireyhtymä, joka johtui korjaamattomasta kammion väliseinän viasta, oli 1. Sydämen johtumishäiriöitä, kuten bradykardiaa, eteis-kammiokatkosta, eteisvärinää ja sinussolmukkeiden toimintahäiriöitä, oli 11: llä sairastuneista perheenjäsenistä ja 6: lla tarvittiin pysyviä tahdistimia. Toinen perhe tutkittu Basson et al. (1994) oli 18 sairastunutta jäsentä (10 miestä ja 8 naista) elossa HOS. Kaikilla oli luuston poikkeavuuksia, jotka olivat tyypillisesti vakavampia kuin ensimmäisessä perheessä. Molemminpuolista frank fokoomeliaa tai vaikeaa ectromeliaa, jolle oli ominaista hypoplastinen olkaluu, sädesieni ja solisluut, joihin liittyi tervaaplasiaa sekä rannekanava-ja digitaalisia epämuodostumia, esiintyi 7. Toisaalta synnynnäiset sydän-ja verisuonitaudit olivat lievempiä ja harvinaisempia toisessa perheessä, jossa 6: lla oli sydänsairaus, joka kaikki koostui ostium secundum-tyypin eteisväliseinän viasta. Väliseinän korjausleikkausta oli vaadittu kolmessa näistä. Vain yksi perheenjäsen oli johtuminen sairaus (epätäydellinen oikea nippu haara lohko), eikä yhdelläkään ollut patentti ductus arteriosus tai superior vena cava anomalia, jotka olivat läsnä jäsenillä ensimmäisen sukulaisen. Koska 2-suvuilla oli sama yhteys merkkiaineisiin 12Q: ssa, häiriöt johtuvat todennäköisesti eri mutaatioista samassa geenissä, joka on tärkeä sekä raajojen että sydän-ja verisuonijärjestelmän kehitykselle.

Newbury-Ecob ym. (1996) raportoi yksityiskohtaisesta tutkimuksesta, joka koski suurta potilasryhmää, johon kuului 44 familiaalista ja 11 satunnaista tapausta. Sydän-ja radiaalipoikkeavuuksien yhteys oli peruste familiaalitapausten mukaan ottamiselle. Kaikilla sairastuneilla todettiin raajavirheitä. Peukalo vaikutti yleisimmin rakenteeseen, vaikka 7 tapauksessa 44: stä peukalot olivat normaalit. Useimmissa tapauksissa peukalovirheet (19/44: n puuttuminen, 17/44: n hypoplasia, 8/44: n kolmipeukaloinen peukalo) liittyivät hypoplastiseen kyynärvarren supinaatioon tai kyynärvarren suppeaan supinaatioon. Radiaalinen hypoplasia (18/44) oli yleisempää kuin sädepitoisuuden puuttuminen (10/44). Kyynärluun hypoplasiaa esiintyi vain potilailla, joilla oli sädevikoja. Useimmilla potilailla oli kapeat, viistot hartiat. Raajavirheet olivat aina molemminpuolisia ja usein epäsymmetrisiä, vasempaan kylkeen tuli enemmän vaurioita. Sydänoireita todettiin 95%: ssa familiaalitapauksista; yleisimpiä vikoja olivat secundum eteisen väliseinän vika (15) ja kammion väliseinän vika (11). Familiaalitapauksista 17: ssä havaittiin vain EKG-poikkeavuuksia. Sekä sydämen että raajojen poikkeavuudet olivat vakavampia sporadisessa ryhmässä. Newbury-Ecob ym. (1996) löysi merkittävän positiivisen korrelaation (R = 0, 49) raajan vakavuuden ja sydänvikojen välillä. Potilailla, joilla oli eteisen väliseinän vikoja, oli vakavampia raajapoikkeavuuksia. SIB: iden välinen korrelaatio oli suurempi kuin vanhempien ja jälkeläisten välinen korrelaatio.

Sletten ja Pierpont (1996) kuvasivat perheen, jossa probandilla oli hypoplastinen vasen peukalo, hypoplastinen vasen kammio ja endokardiaalityynyvika. Hänen äidillään, tädillään, sedällään, isoisällään ja eräillä muilla sukulaisillaan oli hos: n lievempiä ilmenemismuotoja. Kirjallisuusanalyysi osoitti, että yksittäisiä kardiovaskulaarisia epämuodostumia, kuten ASD, VSD tai PDA, raportoitiin 125 potilaalla 189: stä (66%) ja 33 potilaalla (17.5%) oli monimutkaisempia sydänvikoja (hypoplastinen vasen sydän, täydellinen anomaalinen keuhkolaskimopaluu, truncus arteriosus). Sletten and Pierpont (1996) korosti, että vaikean CVM: n osuus HOS-potilailla on aliarvioitu ja sitä tulisi harkita terapiassa perheitä, joilla on häiriö.

Kantaputra ym. (2002) kuvattu Thaimaalainen perhe, jossa äiti ja 3 jälkeläiset olivat vaikuttaneet dominantly peritty epämuodostuma oireyhtymä lyhytkasvuisuus, yläraajojen anomalia, ja pienet craniofacial poikkeavuudet viittaavat HOS; molekyylitutkimuksissa tbx5-geenissä ei kuitenkaan havaittu mutaatioita. Toinen jälkeläisistä, 23-vuotias mies, oli kardiologisesti oireeton, vaikka kaikukuvauksessa paljastui, että hänellä oli neliliuskainen aorttaläppä, joka liittyi lievään aortan regurgitaatioon.

Tseng ym. (2007) kertoi taiwanilaisesta poikalapsesta, jolla on geneettisesti vahvistettu HOS ja oikea keuhko-ageneesi. Hänellä oli syntyessään vaikea hengitysvaikeus, viisto olkapää ja molemminpuolisten peukaloiden ja säteiden puuttuminen. Sydämen ultraäänitutkimuksessa havaittiin eteisen ja kammion väliseinän vikoja, valtimotiehyt ja sydämen dekstropositio. Rintakehän TT-kuvissa ei näkynyt oikeaa keuhkoa eikä keuhkoputkia. Häneltä puuttuivat myös oikea keuhkovaltimolaskimo ja-laskimolaskimo. Tseng ym. (2007) totesi, että keuhkojen poikkeavuudet ovat harvinaisia HOS, mutta voi laajentaa fenotyyppisiä poikkeavuuksia liittyvät häiriö.

Brons ym. (1988) käsitteli 2 raskauden raskaudenaikaista hos-diagnoosia. Vaikeammat häiriön muodot suljettiin pois raskauden alkuvaiheessa. Ensimmäisellä sikiöllä todettiin 22 viikon kohdalla kammion väliseinän vika, eteisen väliseinän vika ja pieni luuston vika. Toisessa saman sisaruksen sikiössä ei havaittu rakenteellisia poikkeavuuksia ennen kolmattakymmenettä viikkoa, jolloin havaittiin pieni eteisen väliseinän vika.

Rybak ym. (1971) kuvattu monia tapauksia 4 sukupolvessa puolalainen perhe ja totesi, että osittainen poistaminen pitkän käsivarren B-ryhmän kromosomi liittyi poikkeavuus. He ehdottivat, että yksittäinen tapaus Ockey et al. (1967) sairasti Holt-Oramin syndroomaa; B-ryhmän kromosomin pitkässä käsivarressa oli samanlainen poistuma. Rybak (1981) kertoi, että perhe ei suostunut uudelleenohjaukseen.

Turleau ym. (1984) kuvattu de novo poisto q23-q24.2 kromosomin 14 alue pojalla, jolla on käsivarsi – ja sydänhäiriöitä, jotka saattavat liittyä Holt-Oramin oireyhtymään. Lisäksi hänellä oli kehitysvammaisuus, synofrys, karsastus, ohut ylähuuli, bilateraaliset pretragian ihomerkit ja kryptorkidismi. Käyttämällä linkage studies, Ruiz et al. (1994) poissuljettu 14q23-q24 alue hos-geenin sijaintipaikkana belgialaisessa perheessä, jossa on useita sairastuneita neljässä sukupolvessa.

Kristoffersson ym. (1987) löysi normaaleja korkean resoluution karyotyyppejä 3 potilaalta: äidiltä, hänen tyttäreltään ja liittymättömältä naiselta. Yang ym. (1990) kuvaili satunnaista hos-tapausta, joka liittyy kromosomin 20 perisentriseen kääntymiseen de novo: ssa. Kromosomissa 20 raja-arvot olivat kohdissa p13 ja q13.2. He ehdottivat, että HOS-mutaatio sijaitsee yhden näistä murtumispisteistä kohdalla.

Basson ym. (1999) kuvasi lapsen, jolla oli kromosomi 5;12 translokaatio, joka aiheutti vakavia luuston ja sydämen epämuodostumia. Sairastuneella lapsella oli vasemman käden fokoomelia, oikean säteishypoplasia ja oikean peukalon aplasia. Sydämen angiografiassa todettiin yleinen eteinen ja täydellinen eteis-kammiokanavavika.

Terrett et al. (1994) tutki mikrosatelliittien DNA-markkereiden ja HOS: n välistä yhteyttä 7 perheessä. Vuonna 5 havaittiin yhteys HOS: n ja merkkiaineiden välillä 12Q: ssa, kun taas 2 jäljellä olevaa perhettä, fenotyyppisesti erottamattomia muista, eivät osoittaneet tätä yhteyttä. Perheen tietojen analysointi tietokoneohjelmalla HOMOG osoitti, että HOS on heterogeeninen häiriö. Viidessä 12Q-kytköksisessä perheessä Terrett et al. (1994) rajasi tehtävän distaalialueella 21 cM: n mittaiseksi.

kussakin 2 laajasti sairastunutta sukua, Basson et al. (1994) osoitti HOS: n yhteyden markkereihin 12q2-alueella; yhdistetty monipiste lod-pistemäärä = 16,8. Käytettyjen merkkien sijainnista päätellen HOS on luultavasti alueella q21. 3-q22.

Fryns ym. (1996) raportoi perheestä, jossa yhteys 12Q: een suljettiin pois, mikä osoittaa Holt-Oramin oireyhtymän geneettisen heterogeenisyyden.

Holt-Oramin oireyhtymä periytyy autosomaalisesti dominoivana piirteenä (Hurst et al., 1991).

Braulke ym. (1991) kertoi todennäköisen tapauksen germinaalisesta mosaiikista: muuan vahingoittumaton mies sai 4 jälkeläistä ja 3 eri naista Hoi.

Li et al. (1997)ja Basson et al. (1997) osoitti tbx5-geenin mutaatiot Holt-Oramin oireyhtymän perustaksi (KS.esim. 601620.0001-601620.0005). Hos: n hallitseva fenotyyppi näyttää johtuvan tbx5: n haploinsuuruudesta. Bassonin et al.tunnistama glu69-to-ter-mutaatio (601620.0002). (1997) sairastuneilla yhden sukulaislajin jäsenillä ennustettiin koodaavan selvästi typistettyä tbx5-proteiinia, josta puuttui suurin osa T-box-jäämistä.

Basson ym. (1999) osoitti, että tbx5-mutaatiot, joiden ennustettiin synnyttävän nollan alleelin, aiheuttivat merkittäviä poikkeavuuksia sekä raajassa että sydämessä. Sen sijaan tbx5-geenin missense-mutaatiot tuottivat erillisiä fenotyyppejä: gly80-arg (601620.0004) aiheutti merkittäviä sydämen epämuodostumia, mutta vain vähäisiä luuston poikkeavuuksia, kun taas kodonin 237, arg237-gln (601620.0003) ja arg237-trp (601620) mutaatioita.0005), aiheutti laajoja yläraajojen epämuodostumia, mutta vähemmän merkittäviä sydänhäiriöitä. He totesivat, että jäännös 80 säilyy hyvin T-box-sekvensseissä, jotka ovat vuorovaikutuksessa kohde-DNA: n pääuran kanssa, kun taas jäännös 237 sijaitsee T-box-domeenissa, joka sitoutuu selektiivisesti DNA: n pieneen uraan.

Yang ym. (2000) analysoitiin 11 Kiinalaispotilasta, joilla oli Holt-Oramin oireyhtymä käyttäen TBX5: n SSCP-analyysia. Kirjoittajat tunnistivat 3 uutta mutaatiota, mukaan lukien kehyksensiirtomutaatio, jonka aiheutti 1 basepairin (601620.0006) ja 2 missense-mutaation (601620) poisto.0007 ja 601620.0008). Potilailla, joilla oli frameshift-mutaatio, oli vakavampia yläraajapoikkeamia, mukaan lukien aplasia / käden ja peukaloiden hypoplasia, kun taas niillä, joilla oli missense-mutaatio, oli lievempiä poikkeavuuksia, kuten puuttuvia tai hypoplastisia peukaloita, ilman käsivarren poikkeavuuksia.

2 sukukunnassa, joilla oli HOS, Gruenauer-Kloevekorn ja Froster (2003), havaittiin sama typistysmutaatio kaikilla sairastuneilla jäsenillä (601620.0009). Fenotyyppi oli samanlainen molemmissa perheissä ja siihen kuuluivat ASD, hypoplastiset hartialihakset ja hypoplastiset tai puuttuvat peukalot, jotka ulottuivat säteisvikoihin yhdellä potilaalla.

Borozdin ym. (2006) raportoi tšekkiläinen äiti ja 2 tytärtä, joilla diagnosoitiin Holt-Oramin oireyhtymä, jossa he tunnistivat 2.19-2.27-Mb: n vierekkäisen deleetion, joka käsittää tbx5-ja tbx3 (601621) – geenit. Kliininen uudelleenkoe vahvisti aiemmin tunnistamattomien ulnar-nisäkäsoireyhtymän (UMS; 181450) piirteitä. Borozdin ym. (2006) totesi, että rinnakkainen deleetio sisälsi myös RBM19-geenin (616444), mutta huomautti, että se ei todennäköisesti vaikuta fenotyyppiin tai muuta sitä, koska kaikki sairastuneissa yksilöissä esiintyvät poikkeavuudet voidaan selittää joko tbx5-tai TBX3-haploinsufficiency-ilmiöllä.

sairastuneilla 5-sukupolvisen perheen jäsenillä, jotka eristävät epätyypillisen HOS-muodon, joka koostuu pääasiassa ei -eptaalisista sydänvioista ja lievistä raajojen poikkeavuuksista, Patel et al. (2012) yksilöi 48 kb: n kaksoiskappaleen, joka käsittää tbx5-geenin eksonit 2-9. Monistus, joka tunnistettiin array CGH ja multiplex ligation-riippuvainen koetin vahvistus, eriytyi häiriö perheen.

McKusick (1961) ehdotti vaihtoehtoisia nimityksiä atriodigitaalinen dysplasia ja Holt-Oramin syndrooma; viimeksi mainittu ” caught on.’

Davies toimitti Samuel Oramin (1913-1991) muistokirjoituksen (1992).