Étiquette: Pommade ALTABAX-retapamuline

12.1 Mécanisme d’action

ALTABAX est un agent antibactérien.

12.2 Pharmacodynamique

Dans les analyses post-hoc des ECG à 12 fils sur-lus manuellement chez des sujets sains (N = 103), aucun effet significatif sur les intervalles QT/ QTc n’a été observé après application topique de pommade à la retapamuline sur une peau intacte et abrasée. En raison de la faible exposition systémique à la retapamuline en application topique, un allongement de l’intervalle QT chez les patients est peu probable.

12.3 Absorption pharmacocinétique

Dans une étude sur des sujets adultes en bonne santé, une pommade à la retapamuline, 1% a été appliquée une fois par jour sur une peau intacte (surface de 800 cm2) et sur une peau abrasée (surface de 200 cm2) sous occlusion pendant jusqu’à 7 jours. L’exposition systémique après l’application topique de la retapamuline sur une peau intacte et abrasée était faible. Trois pour cent des échantillons sanguins obtenus le jour 1 après application topique sur une peau intacte présentaient des concentrations mesurables de retapamuline (limite inférieure de quantification 0,5 ng / mL); les valeurs de Cmax du jour 1 n’ont donc pas pu être déterminées. Quatre-vingt-deux pour cent des échantillons sanguins obtenus au jour 7 après application topique sur une peau intacte et 97% et 100% des échantillons sanguins obtenus après application topique sur une peau abrasée aux jours 1 et 7, respectivement, présentaient des concentrations mesurables de retapamuline. La valeur médiane de la Cmax plasmatique après application sur 800 cm2 de peau intacte était de 3,5 ng/mL au jour 7 (plage de 1,2 à 7,8 ng/mL). La valeur médiane de la Cmax plasmatique après application sur 200 cm2 de peau abrasée était de 11,7 ng / mL le jour 1 (plage de 5,6 à 22,1 ng / mL) et de 9,0 ng / mL le jour 7 (plage de 6,7 à 12,8 ng/mL).

Des échantillons de plasma ont été prélevés sur 380 patients adultes et 136 patients pédiatriques (âgés de 2 à 17 ans) qui recevaient un traitement topique par ALTABAX deux fois par jour par voie topique. Onze pour cent présentaient des concentrations mesurables de retapamuline (limite inférieure de quantification 0,5 ng/mL), dont la concentration médiane était de 0,8 ng/mL. La concentration maximale de retapamuline mesurée chez l’adulte était de 10,7 ng / mL et chez les patients pédiatriques était de 18,5 ng / mL.

Distribution

La retapamuline est liée à environ 94% aux protéines plasmatiques humaines et la liaison aux protéines est indépendante de la concentration. Le volume apparent de distribution de la rétapamuline n’a pas été déterminé chez l’homme.

Métabolisme

Des études in vitro avec des hépatocytes humains ont montré que les principales voies du métabolisme étaient la mono-oxygénation et la di-oxygénation. Des études in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont démontré que la retapamuline est fortement métabolisée en de nombreux métabolites, dont les voies de métabolisme prédominantes étaient la mono-oxygénation et la N-déméthylation. L’enzyme principale responsable du métabolisme de la retapamuline dans les microsomes hépatiques humains était le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).

Élimination

L’élimination de la retapamuline chez l’homme n’a pas été étudiée en raison d’une faible exposition systémique après application topique.

12.4 Microbiologie

La retapamuline est un dérivé semi-synthétique du composé pleuromutiline, qui est isolé par fermentation à partir de Clitopilus passeckerianus (anciennement Pleurotus passeckerianus). L’activité in vitro de la retapamuline contre des isolats de Staphylococcus aureus ainsi que de Streptococcus pyogenes a été démontrée.

Mécanisme d’action antimicrobien

La retapamuline inhibe sélectivement la synthèse des protéines bactériennes en interagissant sur un site de la sous-unité 50S du ribosome bactérien par une interaction différente de celle des autres antibiotiques. Ce site de liaison implique la protéine ribosomique L3 et se trouve dans la région du site P ribosomique et du centre de la peptidyl transférase. En se liant à ce site, les pleuromutilines inhibent le transfert de peptidyle, bloquent les interactions du site P et empêchent la formation normale de sous-unités ribosomiques actives 50S. La retapamuline est bactériostatique contre Staphylococcus aureus et Streptococcus pyogenes à la concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro de la retapamuline pour ces organismes. À des concentrations de 1000 x la CMI in vitro, la retapamuline est bactéricide contre ces mêmes organismes. La retapamuline ne présente aucune résistance croisée spécifique au vitrotarget avec d’autres classes d’antibiotiques.

Mécanismes de diminution de la sensibilité à la Retapamuline

In vitro, 2 mécanismes qui entraînent une diminution de la sensibilité à la retapamuline ont été identifiés, en particulier des mutations de la protéine ribosomique L3 ou la présence d’un mécanisme d’efflux. La sensibilité réduite de S. aureus à la retapamuline (la CMI de la retapamuline la plus élevée était de 2 mcg / mL) se développe lentement in vitro via des mutations en plusieurs étapes dans L3 après un passage en série dans des concentrations sous-inhibitrices de la retapamuline. Aucune réduction apparente de la sensibilité à la rétapamuline associée au traitement n’a été observée au cours du programme clinique de phase 3. La signification clinique de ces résultats n’est pas connue.

Autres

D’après les tests de sensibilité à la microdilution du bouillon in vitro, aucune différence n’a été observée dans la sensibilité de S. aureus à la rétapamuline, que les isolats soient résistants à la méthicilline ou sensibles à la méthicilline. La sensibilité à la retapamuline n’a pas été corrélée avec les taux de réussite clinique chez les patients atteints de S.aureus résistant à la méthicilline. La raison en est inconnue, mais peut avoir été influencée par la présence de souches particulières de S. aureus possédant certains facteurs de virulence, tels que la leucocidine Panton-Valentine (PVL). En cas d’échec du traitement associé à S. aureus (indépendamment de la sensibilité à la méthicilline), la présence de souches possédant des facteurs de virulence supplémentaires (tels que la PVL) doit être prise en compte.

La retapamuline s’est avérée active contre les microorganismes suivants, à la fois in vitro et lors d’essais cliniques.

Bactéries aérobies et facultatives à Gram Positif

Staphylococcus aureus (isolats sensibles à la méthicilline seulement)

Streptococcus pyogenes

Tests de sensibilité

Le laboratoire de microbiologie clinique devrait fournir au médecin les résultats cumulatifs des résultats des tests de sensibilité in vitro pour les médicaments antimicrobiens utilisés dans les hôpitaux locaux et les zones de pratique sous forme de rapports périodiques décrivant le profil de sensibilité des agents pathogènes nosocomiaux et acquis par la communauté. Ces rapports devraient aider le médecin à choisir l’antimicrobien le plus efficace.

Techniques de test de susceptibilité

Des méthodes quantitatives peuvent être utilisées pour déterminer la concentration inhibitrice minimale (CMI) de la rétapamuline qui inhibera la croissance des bactéries testées. La CMI fournit une estimation de la sensibilité des bactéries à la retapamuline. La CMI doit être déterminée à l’aide d’une procédure normalisée.1,2 Les procédures normalisées sont basées sur une méthode de dilution (bouillon ou gélose) ou équivalent avec des concentrations d’inoculum normalisées et des concentrations normalisées de poudre de retapamuline.

Techniques de diffusion

Les méthodes quantitatives qui nécessitent la mesure des diamètres de zone fournissent également des estimations reproductibles de la sensibilité des bactéries aux composés antimicrobiens. Une telle procédure normalisée nécessite l’utilisation de concentrations d’inoculum normalisées.2,3 Cette procédure utilise des disques de papier imprégnés de 2 mcg de retapamuline pour tester la sensibilité des microorganismes à la retapamuline.

Critères d’interprétation du test de sensibilité

Les critères d’interprétation du test de sensibilité in vitro pour la rétapamuline n’ont pas été déterminés pour cet antimicrobien topique. Il convient de surveiller la relation entre les résultats des tests de sensibilité à la CIM et/ou à la diffusion de disques in vitro et l’efficacité clinique de la rétapamuline contre les bactéries testées.

Paramètres de contrôle de la qualité pour les tests de sensibilité

Tests de sensibilité in vitro des paramètres de contrôle de la qualité ont été développés pour la retapamuline afin que les laboratoires qui testent la sensibilité des isolats bactériens à la retapamuline puissent déterminer si le test de sensibilité fonctionne correctement. Les techniques de dilution et les méthodes de diffusion normalisées nécessitent l’utilisation de microorganismes de contrôle de laboratoire pour surveiller les aspects techniques des procédures de laboratoire. La poudre de retapamuline standard devrait fournir la CMI suivante et un disque de retapamuline de 2 mcg devrait produire les diamètres de zone suivants avec les souches de contrôle de qualité indiquées dans le tableau 3.

NA = Not applicable.

a Cette plage de contrôle de la qualité est applicable en utilisant un bouillon Mueller-Hinton ajusté aux cations avec 2 à 5% de sang de cheval lysé.

b Cette limite de contrôle de la qualité s’applique à l’aide de gélose Mueller-Hinton contenant 5 % de sang de mouton.