Ca-DTPA

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Généralités

Le Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj) forme des chélates stables avec des ions métalliques en échangeant du calcium contre un métal de plus grande capacité de liaison. Les chélates radioactifs sont ensuite excrétés par filtration glomérulaire dans l’urine. Dans les études animales, le Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj) forme des chélates moins stables avec l’uranium et le neptunium in vivo, ce qui entraîne le dépôt de ces éléments dans les tissus, y compris l’os. Les traitements au Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj) ne devraient pas être efficaces pour l’uranium et le neptunium. L’iode radioactif n’est pas lié par le DTPA.

Pharmacodynamique

Dans une étude sur des rongeurs contaminés intérieurement par du plutonium, le taux d’élimination du plutonium a été mesuré après traitement par Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj) et Zn-DTPA administrés par voie intraveineuse en une seule dose de 10 à 1 000 µmol / kg (0,54 à 54 x dose maximale humaine, MHD). Lorsqu’il est traité dans l’heure suivant la contamination interne, le Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj) a entraîné un taux d’élimination du plutonium dans l’urine environ 10 fois plus élevé que le Zn-DTPA. La capacité de chélation du Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj) est la plus élevée immédiatement et jusqu’à environ 24 heures après la contamination interne, lorsque le radiocontaminant circule toujours et est facilement disponible pour la chélation. Après la première dose de Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj), un traitement d’entretien avec du Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj) ou du Zn-DTPA a entraîné des taux similaires d’élimination de la radioactivité. Cependant, à des doses comparables, le Ca-DTPA (inj trisodique au pentétate de calcium) présentait une toxicité plus élevée (p. ex., plus grande déplétion des métaux traces, taux de mortalité plus élevé, présence de vacuolisation des reins et du foie et lésions hémorragiques de l’intestin grêle).

Dans une autre étude, des rongeurs contaminés par du plutonium et de l’américium aérosol ont été traités avec du Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj) et du Zn-DTPA. Le programme de traitement comprenait l’inhalation de Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj) 2 µmol / kg (0,11 MHD) 30 minutes après la contamination suivie d’une inhalation de Zn-DTPA 2 µmol / kg environ 6 heures, 1, 2, 3 et 6 jours, puis deux fois par semaine jusqu’au jour 26 ou au jour 27. Le régime de traitement a réduit le dépôt pulmonaire de plutonium et d’américium à 1-2% de celui des animaux non traités. Les dépôts systémiques dans le foie et le squelette ont été réduits de moitié.

La littérature et les données du Registre américain chez l’homme indiquent que l’administration intraveineuse de Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj) forme des chélates avec des contaminants radioactifs présents dans la circulation, le liquide interstitiel et les tissus. Lorsque le Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj) est administré par inhalation dans les 24 heures suivant la contamination radioactive interne, il peut chélater les éléments transuraniens. L’expectoration devrait diminuer la quantité de contaminant radioactif disponible pour l’absorption systémique.

L’efficacité de la chélation diminue avec le temps après la contamination interne car les éléments transuraniens s’incorporent dans les tissus. Le traitement par chélation doit être administré dès que possible après l’apparition d’une contamination interne connue ou suspectée par des éléments transuraniens. (Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)

Pharmacocinétique

Des données sur la rétention plasmatique et l’excrétion urinaire ont été obtenues chez 2 sujets ayant reçu 750 kBq de 14C-DTPA. Comme le montre la figure 1, le DTPA radiomarqué a été rapidement distribué dans tout l’espace liquide extracellulaire et a été éliminé par filtration glomérulaire. La rétention plasmatique jusqu’à 7 heures après l’administration a été exprimée par la somme de trois composantes exponentielles avec des demi-vies moyennes de 1,4 min, 14,5 min et 94,4 min. Le niveau d’activité dans le plasma était inférieur à la limite de détection 24 heures après l’injection. Au cours de l’étude, aucune activité détectable n’a été expirée ou excrétée dans les fèces. À 24 heures, l’excrétion urinaire cumulée était supérieure à 99% de la dose injectée.

Figure 1: Pourcentage de la distribution 14C-DTPA

Absorption

Le Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj) est mal absorbé dans le tractus gastro-intestinal. Dans les études chez l’animal, après administration orale, l’absorption était d’environ 5%. Dans un registre américain de 18 patients ayant reçu une dose unique inhalée ou intraveineuse de 1 gramme, les données urinaires indiquent que le produit inhalé a été absorbé et a entraîné une élimination comparable du radiocontaminant. Une étude portant sur 2 sujets humains ayant reçu du Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj) avec du 14C-DTPA par inhalation a révélé une absorption d’environ 20% par les poumons. Les comparaisons de biodisponibilité humaine ou animale pour le Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj) ne sont pas disponibles après administration par inhalation et injection intraveineuse. (Voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Essais cliniques)

Distribution

Après administration intraveineuse, le Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj) est rapidement distribué dans tout l’espace liquide extracellulaire. Aucune quantité significative de Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj) ne pénètre dans les érythrocytes ou d’autres cellules. Aucune accumulation de Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj) dans des organes spécifiques n’a été observée. Il y a peu ou pas de liaison de l’agent chélateur par le parenchyme rénal.

Métabolisme

Le Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj) subit une quantité minimale de changements métaboliques dans le corps.

Effets métaboliques indésirables: Des études chez l’animal et l’homme ont montré que le Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj) lie les métaux endogènes du corps (c.-à-d., zinc (Zn), magnésium (Mg) et manganèse (Mn)). Dans une étude animale, des doses élevées de Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj) ont entraîné une perte de zinc et de manganèse principalement dans l’intestin grêle, le squelette, le pancréas et les testicules. Le dosage sur plusieurs jours a entraîné la mobilisation ou la liaison de métaux endogènes en échange de calcium et une altération conséquente des systèmes contrôlés ou activés par les métaux. Le taux et la quantité de déplétion des métaux endogènes augmentaient avec l’administration quotidienne fractionnée et avec la durée du traitement. L’épuisement de ces métaux endogènes peut interférer avec les processus cellulaires mitotiques nécessaires. Sur des périodes plus longues, l’épuisement du zinc dû au traitement par Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj) peut entraîner une inhibition transitoire d’une déshydrase d’acide métal-loenzyme–aminolévulinique (ALAD) dans le sang et une hématopoïèse supprimée.

Élimination

Le Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj) est éliminé du plasma dans les premières heures suivant l’administration par excrétion urinaire par filtration glomérulaire. L’excrétion tubulaire rénale n’a pas été documentée. Dans les échantillons de selles testés, seule une très faible quantité de radioactivité (< 3%) a été détectée.

Patients atteints d’insuffisance rénale et/ou d’insuffisance hépatique

Des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques adéquates et bien contrôlées chez des patients atteints d’insuffisance rénale et/ou d’insuffisance hépatique n’ont pas été identifiées dans la littérature. Le Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj) et ses chélates radioactifs sont excrétés par filtration glomérulaire. Une insuffisance rénale peut diminuer leur taux d’élimination et augmenter la demi-vie sérique du Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj).

Essais cliniques

Toutes les données cliniques proviennent du traitement de personnes contaminées accidentellement. Les données d’observation ont été conservées dans un registre américain des personnes ayant subi une contamination radioactive interne principalement due à une contamination professionnelle aiguë au plutonium, à l’américium et au curium.

Chez 286 individus, des essais biologiques étaient disponibles pour mesurer l’élimination de la radioactivité urinaire après un traitement par chélation. Parmi ces 286 personnes, 18 avaient obtenu des résultats d’essais biologiques de radioactivité urinaire avant et après le chélateur disponibles.

Dix-sept de ces personnes ont reçu 1 gramme de Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj) comme première dose. Parmi ceux-ci, 9 personnes ont reçu la première dose par nébulisation (Ca-DTPA 1: 1 (pentétate de calcium trisodique inj) et une solution saline) et 8 ont reçu du Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj) par voie intraveineuse. L’élimination des radiocontaminants a été mesurée en utilisant le rapport entre la radioactivité urinaire avant le traitement et la radioactivité urinaire maximale après le traitement (facteur d’amélioration de l’excrétion, EEF). Comme le montre le tableau 1, après une dose, la FEE moyenne était de 25,7. Les résultats descriptifs et la variabilité pour les voies intraveineuse, inhalée et combinée sont considérés comme similaires.

Tableau 1 : Facteur d’Amélioration de l’excrétion urinaire (EEF) des Éléments Transuraniens après une dose initiale de 1 g de Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj), N=17

Après un traitement initial par Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj), le traitement d’entretien a été poursuivi avec des doses de 1 gramme de Zn-DTPA sur une période de jours, de mois ou d’années, en fonction de l’étendue de la contamination interne et de la réponse individuelle au traitement. La plupart des patients ont reçu une dose unique de Ca-DTPA (pentétate de calcium trisodique inj). La durée de traitement la plus longue était d’environ 6,5 ans. Des augmentations similaires de l’élimination de la radioactivité urinaire après l’administration de chélateurs ont été corroborées par les données des 268 autres personnes inscrites au Registre des États-Unis et par la littérature.