Entrée OMIM – #142900 – SYNDROME DE HOLT-ORAM; HOS

TEXTE

Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée en raison de la preuve que le syndrome de Holt-Oram (HOS) est causé par une mutation hétérozygote du gène TBX5 (601620) sur le chromosome 12q24.

Le syndrome de Holt-Oram est un trouble autosomique dominant caractérisé par des anomalies des membres supérieurs et de la ceinture scapulaire, associées à une lésion cardiaque congénitale. La combinaison typique est considérée comme un pouce triphalangien avec un défaut septal auriculaire secundum (TSA), mais la gravité des lésions cardiaques et squelettiques varie considérablement (résumé de Hurst et al., 1991).

Bien que l’anomalie des membres supérieurs soit plus étendue dans certains cas, les résultats caractéristiques du syndrome de Holt-Oram sont une anomalie du pouce et une anomalie septale auriculaire. Le pouce peut être absent ou peut être un chiffre triphalangien, non opposable, ressemblant à un doigt. Le métacarpien du pouce a un centre d’ossification épiphysaire proximal et distal (Temtamy et McKusick, 1978).

Ce syndrome a d’abord été clairement décrit par Holt et Oram (1960), qui ont observé une anomalie septale auriculaire chez des membres de 4 générations d’une famille, associée à une anomalie congénitale des pouces qui se trouvaient dans le même plan que les doigts, leurs phalanges terminales étant incurvées vers l’intérieur. McKusick (1961) a signalé que la mère et la fille présentaient une anomalie septale auriculaire et un pouce en forme de doigt absent ou triphalangien. En 1966, la fille a donné naissance à un nourrisson de sexe masculin présentant une phocomélie des membres supérieurs et une anomalie septale ventriculaire (VSD). L’implication du bras était plus étendue et l’implication cardiovasculaire plus variée dans les familles décrites par Lewis et al. (1965) et Harris et Osborne (1966) que dans la famille de Holt et Oram (1960). Cependant, il n’est pas certain que ceux-ci représentaient une mutation distincte (McKusick, 1966). La famille rapportée par Kuhn et al. (1963) peut être un exemple du syndrome cœur-main de type Lewis.

Lenz (1968) a noté que l’implication des bras dans le syndrome de Holt-Oram peut être suffisamment sévère pour simuler une embryopathie thalidomide.

Boehme et Shotar (1989) ont décrit une famille jordanienne d’intelligence normale dans laquelle les membres de 3 générations présentaient des malformations complexes des bras associées à une cardiopathie congénitale à expression variable. En raison du modèle de pedigree, qui comprenait 1 instance de transmission mâle à mâle, ils ont suggéré l’héritage autosomique dominant, mais ont conclu que le trouble était distinct de HOS.

Poznanski et coll. (1970) ont souligné que les anomalies carpiennes, par exemple les os carpiens supplémentaires, sont plus spécifiques au syndrome de Holt-Oram que les modifications du pouce. Postérieurement et latéralement, des épicondyles médiaux protubérants de l’humérus ont été observés chez plusieurs patients. Le côté gauche a été plus gravement touché dans 27 des 39 cas (Smith et al., 1979). L’atteinte cardiaque peut être absente chez les patients présentant des anomalies des membres; 5 des 39 présentaient des résultats cliniques et ECG normaux malgré des anomalies typiques des membres (Smith et al., 1979). Bien qu’un défaut septal auriculaire secundum soit le plus fréquent, une grande variété d’autres défauts cardiaques se produisent, y compris des défauts septaux ventriculaires et un prolapsus valvulaire mitral. Les patients présentant uniquement des défauts des membres peuvent avoir une progéniture avec le syndrome complet.

Glauser et al. (1989) ont décrit une famille dans laquelle le père avait un défaut septal auriculaire et un pouce hypoplasique, et un fils avait un pouce triphalangien et une syndactylie des chiffres 1 et 2 à gauche avec une aplasie du pouce droit et un syndrome du cœur gauche hypoplasique avec un grand défaut septal auriculaire, une coarctation de l’aorte, un canal artériel patent (PDA), une sténose aortique sévère, un petit ventricule gauche et une hypertension pulmonaire. Une sœur aînée de ce fils avait une anomalie septale auriculaire, mais aucune anomalie cliniquement ou radiologiquement apparente des membres supérieurs.

Moens et al. (1993) ont signalé une famille de 4 générations avec HOS. En plus des changements typiques du pouce et du défaut septal auriculaire, il y avait une polydactylie postaxiale / centrale chez certains membres de la famille.

Basson et al. (1994) ont signalé 2 lignées fortement affectées, le HOS montrant un lien avec le chromosome 12. La première famille a déjà été rapportée par Gall et al. (1966). Sur 49 membres de la famille à risque en 5 générations, 26 (11 hommes et 15 femmes) ont été touchés. Chaque membre affecté était la progéniture d’un parent affecté, confirmant ainsi la pénétrance élevée du gène de la maladie. Tous les membres affectés présentaient des anomalies squelettiques, bien que beaucoup d’entre elles soient subtiles et détectées uniquement par radiographie. Les déformations squelettiques se manifestent généralement par des déformations des os thénaires et carpiens, parfois en association avec des clavicules légèrement hypoplasiques et des rayons raccourcis. Les anomalies thénaires comprenaient un déplacement distal de l’éminence thénaire en présence ou en l’absence d’un chiffre triphalangien. Un seul sujet avait un pouce aplasique d’un côté; le pouce controlatéral était triphalangien. Aucun des sujets n’avait de phocomélie ou d’ectromélie sévère. Tous les membres touchés souffraient d’une maladie cardiovasculaire. Des anomalies septales étaient présentes chez 15 des membres de la famille survivants; 4 présentaient des anomalies septales auriculaires, 9 présentaient des anomalies septales ventriculaires et 2 présentaient les deux. Les défauts septaux auriculaires étaient tous de type ostium secundum, à l’exception d’un qui impliquait un défaut ostium primum. Quatre avaient nécessité une correction chirurgicale des défauts hémodynamiquement significatifs. Un membre de la famille est décédé de complications liées à une anomalie complète du canal auriculo-ventriculaire. Le syndrome d’Eisenmenger, résultant d’un défaut septal ventriculaire non corrigé, était présent chez 1. Une maladie de conduction cardiaque, y compris une bradycardie, un bloc auriculo-ventriculaire, une fibrillation auriculaire et un dysfonctionnement du nœud sinusal, était présente chez 11 des membres de la famille touchés survivants et 6 nécessitaient des stimulateurs cardiaques permanents. La deuxième famille étudiée par Basson et al. (1994) comptaient 18 membres touchés (10 hommes et 8 femmes) qui survivaient avec des HOS. Tous présentaient des anomalies squelettiques, qui étaient généralement plus graves que celles trouvées dans la première famille. Une phocomélie franche bilatérale ou une ectromélie sévère caractérisée par des humérus, des rayons et des clavicules hypoplasiques, avec une aplasie thénarienne et des déformations carpiennes et numériques, était présente chez 7. En revanche, les maladies cardiovasculaires congénitales étaient plus légères et moins fréquentes dans la deuxième famille dans laquelle 6 avaient une maladie cardiaque, toutes constituées d’une anomalie septale auriculaire de type ostium secundum. Une intervention chirurgicale pour le défaut septal avait été nécessaire dans 3 d’entre eux. Un seul membre de la famille avait une maladie de conduction (bloc de branche droit incomplet), et aucun n’avait de canal artériel patent ou d’anomalie de la veine cave supérieure, qui étaient présents chez les membres de la première famille. Étant donné que les 2 familles ont montré la même relation de liaison avec des marqueurs sur 12q, les troubles sont probablement dus à des mutations différentes dans le même gène, ce qui est important pour le développement des membres et du système cardiovasculaire.

Newbury- Ecob et coll. (1996) ont rapporté une étude détaillée d’une vaste cohorte de patients comprenant 44 cas familiaux et 11 cas sporadiques. L’association d’anomalies cardiaques et radiales était un critère d’inclusion des cas familiaux. Des défauts des membres ont été trouvés chez toutes les personnes touchées. Le pouce était la structure la plus fréquemment touchée, bien que dans 7 des 44 cas, les pouces étaient normaux. Dans la plupart des cas, les défauts du pouce (absence en 19/44, hypoplasie en 17/44, pouces triphalangiens en 8/44) étaient associés à une supination hypoplasique thénaire ou limitée de l’avant-bras. L’hypoplasie radiale (18/44) était plus fréquente que l’absence de radius (10/44). L’hypoplasie ulnaire n’est survenue que chez les patients présentant des défauts radiaux. La plupart des patients avaient des épaules étroites et inclinées. Les défauts des membres étaient toujours bilatéraux et souvent asymétriques, le côté gauche étant plus gravement touché. Une atteinte cardiaque a été constatée dans 95% des cas familiaux; une anomalie septale auriculaire secundum (15) et une anomalie septale ventriculaire (11) étaient les anomalies les plus courantes. Dans 17 des cas familiaux, seules des anomalies ECG ont été trouvées. Les anomalies cardiaques et des membres étaient plus graves dans le groupe sporadique. Newbury- Ecob et coll. (1996) ont trouvé une corrélation positive significative (r = 0,49) entre la gravité du membre et les anomalies cardiaques. Les patients présentant des anomalies septales auriculaires présentaient des anomalies des membres plus graves. La corrélation entre les frères et sœurs était plus grande que celle entre le parent et la progéniture.

Sletten et Pierpont (1996) ont décrit une famille dans laquelle le proband présentait un pouce gauche hypoplasique, un ventricule gauche hypoplasique et un défaut du coussin endocardique. Sa mère, sa tante, son oncle, son grand-père et d’autres parents avaient des manifestations moins prononcées de HOS. L’analyse de la littérature a montré que des malformations cardiovasculaires uniques (MCV) telles que TSA, VSD ou PDA ont été rapportées dans 125 des 189 cas (66%) et 33 patients (17.5%) présentaient des anomalies cardiaques plus complexes (cœur gauche hypoplasique, retour veineux pulmonaire anormal total, tronc artériel). Sletten et Pierpont (1996) ont souligné que la proportion de MCV sévères chez les patients atteints de SHO a été sous-estimée et devrait être prise en compte dans le conseil aux familles atteintes du trouble.

Kantaputra et al. (2002) ont décrit une famille thaïlandaise dans laquelle la mère et 3 enfants étaient atteints d’un syndrome de malformation héréditaire prédominant avec une petite taille, une anomalie des membres supérieurs et des anomalies craniofaciales mineures suggérant une HOS; cependant, les études moléculaires n’ont révélé aucune mutation du gène TBX5. L’un des enfants, un homme de 23 ans, était cardiologiquement asymptomatique, bien que l’échocardiographie ait révélé qu’il avait une valve aortique quadricuspide associée à une régurgitation aortique légère.

Tseng et al. (2007) ont signalé un nourrisson de sexe masculin taïwanais avec une HOS génétiquement confirmée et une agénésie du poumon droit. Il se présentait à la naissance avec une détresse respiratoire sévère, une épaule inclinée et une absence de pouces et de rayons bilatéraux. L’échographie cardiaque a montré des anomalies septales auriculaires et ventriculaires, un canal artériel patent et une dextroposition du cœur. La tomodensitométrie thoracique a montré l’absence du poumon droit et de l’arbre bronchique. Il avait également une absence de l’artère pulmonaire et de la veine droite. Tseng et coll. (2007) ont noté que les anomalies pulmonaires sont rares dans les OSH, mais peuvent élargir les anomalies phénotypiques associées au trouble.

Brons et al. (1988) ont discuté du diagnostic prénatal de HOS dans 2 grossesses. Les formes plus sévères du trouble ont été exclues au début de la gestation. Chez le premier fœtus, un défaut septal ventriculaire, un défaut septal auriculaire et un défaut squelettique mineur ont été trouvés à 22 semaines. Chez un deuxième fœtus de la même fratrie, aucune anomalie structurelle n’a été découverte jusqu’à la trentième semaine, lorsqu’un petit défaut septal auriculaire a été détecté.

Rybak et al. (1971) ont décrit de nombreux cas sur 4 générations d’une famille polonaise et ont conclu que la délétion partielle du bras long d’un chromosome du groupe B était liée à l’anomalie. Ils ont suggéré que le cas unique d’Ockey et coll. (1967) étaient atteints du syndrome de Holt-Oram; une délétion similaire du bras long d’un chromosome du groupe B était présente. Rybak (1981) a rapporté que la famille refusait de se soumettre à des techniques de baguage.

Turleau et al. (1984) ont décrit la suppression de novo des q23-q24.2 région du chromosome 14 chez un garçon présentant des anomalies du bras et du cœur pouvant correspondre au syndrome de Holt-Oram. En outre, il présentait un retard mental, une synophryse, un strabisme, une lèvre supérieure mince, des étiquettes cutanées prétragiennes bilatérales et une cryptorchidie. À l’aide d’études de couplage, Ruiz et al. (1994) ont exclu la région 14q23-q24 comme site du gène HOS dans une famille belge avec plusieurs personnes touchées en 4 générations.

Kristoffersson et coll. (1987) ont trouvé des caryotypes normaux à haute résolution chez 3 patients : une mère, sa fille et une femme non apparentée. Yang et coll. (1990) ont décrit un cas sporadique de HOS associé à une inversion péricentrique de novo du chromosome 20. Les points d’arrêt dans le chromosome 20 étaient à p13 et q13.2. Ils ont suggéré que la mutation HOS est située à l’emplacement de l’un de ces points d’arrêt.

Basson et al. (1999) ont décrit un enfant avec un chromosome 5;12 translocation qui a causé de graves malformations cardiaques squelettiques et composites. L’enfant atteint présentait une phocomélie du bras gauche, une hypoplasie radiale droite et une aplasie du pouce droit. L’angiographie cardiaque a mis en évidence une oreillette commune et une anomalie complète du canal auriculo-ventriculaire.

Terrett et al. (1994) ont étudié la liaison entre les marqueurs d’ADN microsatellites et les HOS dans 7 familles. Dans 5, la liaison entre HOS et marqueurs sur 12q a été trouvée, alors que les 2 familles restantes, phénotypiquement indiscernables des autres, n’ont pas montré cette liaison. L’analyse des données de la famille avec le programme informatique HOMOG a indiqué que HOS est un trouble hétérogène. Dans les cinq familles liées au 12q, Terrett et al. (1994) ont réduit l’affectation à un intervalle de 21 cm dans la région distale.

Dans chacun des 2 genres fortement affectés, Basson et al. (1994) ont démontré le lien entre les HOS et les marqueurs dans la région 12q2; score lod multipoint combiné = 16,8. À en juger par l’emplacement des marqueurs utilisés, HOS se trouve probablement dans la région q21.3-q22.

Fryns et al. (1996) ont signalé une famille dans laquelle le lien avec 12q était exclu, démontrant ainsi une hétérogénéité génétique dans le syndrome de Holt-Oram.

Le syndrome de Holt-Oram est hérité en tant que trait autosomique dominant (Hurst et al., 1991).

Braulke et al. (1991) ont signalé un cas probable de mosaïcisme germinal: un homme non affecté a engendré 4 descendants avec HOS par 3 femmes différentes.

Li et al. (1997) et Basson et coll. (1997) ont mis en évidence des mutations du gène TBX5 à la base du syndrome de Holt-Oram (voir, par exemple, 601620.0001- 601620.0005). Le phénotype dominant de HOS semble résulter de l’haploinsuffisance de TBX5. La mutation glu69-to-ter (601620.0002) identifiée par Basson et al. (1997) chez les membres affectés d’une même famille, on a prédit qu’ils coderaient pour une protéine TBX5 nettement tronquée, dépourvue de la plupart des résidus T-box.

Basson et al. (1999) ont montré que les mutations TBX5 prédites pour créer des allèles nuls causaient des anomalies substantielles dans les membres et le cœur. En revanche, des mutations erronées du gène TBX5 ont produit des phénotypes distincts: gly80 en arg (601620.0004) ont provoqué des malformations cardiaques importantes mais seulement des anomalies squelettiques mineures, alors que 2 mutations du codon 237, arg237 en gln (601620.0003) et arg237 en trp (601620).0005), ont provoqué des malformations étendues des membres supérieurs mais des anomalies cardiaques moins significatives. Ils ont noté que le résidu 80 est fortement conservé au sein de séquences T-box qui interagissent avec le sillon principal de l’ADN cible, alors que le résidu 237 est situé dans le domaine T-box qui se lie sélectivement au sillon mineur de l’ADN.

Yang et al. (2000) ont analysé 11 patients chinois atteints du syndrome de Holt-Oram à l’aide d’une analyse SSCP de TBX5. Les auteurs ont identifié 3 nouvelles mutations, y compris une mutation à décalage de cadre causée par une délétion de 1 paire de base (601620.0006) et 2 mutations faux sens (601620.0007 et 601620.0008). Les patients avec la mutation frameshift présentaient des anomalies plus graves des membres supérieurs, y compris une aplasie / hypoplasie du bras et des pouces, tandis que ceux avec des mutations faux sens présentaient des anomalies plus légères, telles que des pouces absents ou hypoplasiques, sans anomalies du bras.

Dans 2 familles non apparentées avec HOS, Gruenauer-Kloevekorn et Froster (2003) ont trouvé la même mutation de troncature chez tous les membres affectés (601620.0009). Le phénotype était similaire dans les deux familles et comprenait un TSA, des muscles deltoïdes hypoplasiques et des pouces hypoplasiques ou absents s’étendant jusqu’à des défauts radiaux chez 1 patient.

Borozdin et al. (2006) ont rapporté une mère tchèque et 2 filles qui ont reçu un diagnostic de syndrome de Holt-Oram, chez qui ils ont identifié une délétion contiguë de 2,19 à 2,27 Mb englobant les gènes TBX5 et TBX3 (601621). Un réexamen clinique a confirmé la présence de caractéristiques du syndrome ulnaire-mammaire (UMS; 181450) qui n’étaient auparavant pas reconnues. Borozdin et coll. (2006) ont noté que la délétion contiguë incluait également le gène RBM19 (616444), mais ont fait remarquer qu’il était peu probable qu’elle contribue ou modifie le phénotype puisque toutes les anomalies présentes chez les individus affectés pouvaient être expliquées par une haploinsuffisance TBX5 ou TBX3.

Chez les membres affectés d’une famille de 5 générations ségrégeant une forme atypique de SMH, constituée principalement de malformations cardiaques non-rectales et d’anomalies bénignes des membres, Patel et al. (2012) ont identifié une duplication de 48 kb englobant les exons 2 à 9 du gène TBX5. La duplication, qui a été identifiée par l’amplification de la sonde dépendante de la ligature du réseau et du multiplex, s’est séparée du trouble dans la famille.

McKusick (1961) a suggéré les désignations alternatives de dysplasie atriodigitale et de syndrome de Holt-Oram; ce dernier s’est imposé.’

Une nécrologie de Samuel Oram (1913-1991) a été fournie par Davies (1992).