Ca-DTPA

klinikai farmakológia

Általános

a Ca-DTPA (pentetát kalcium-trinátrium inj) stabil kelátokat képez fémionokkal, a kalcium nagyobb kötőképességű fémre cserélésével. A radioaktív kelátok ezután glomeruláris szűréssel választódnak ki a vizelettel. Állatkísérletekben a Ca-DTPA (pentetát kalcium-trinátrium inj) in vivo kevésbé stabil kelátokat képez az uránnal és a neptúniummal, ami ezen elemek lerakódását eredményezi a szövetekben, beleértve a csontot is. A Ca-DTPA (pentetate calcium trinátrium inj) kezelés várhatóan nem lesz hatékony az urán és a neptunium esetében. A radioaktív jódot nem köti a DTPA.

farmakodinámia

egy plutóniummal belsőleg szennyezett rágcsálókon végzett vizsgálatban a plutónium eliminációjának sebességét Ca-DTPA (pentetát kalcium-trinátrium inj) és Zn-DTPA-kezelés után mérték intravénásan, egyszeri, 10-1000 mmol/kg (0,54-54 x maximális humán dózis, MHD). Ha a belső szennyeződést követő egy órán belül kezelték, a Ca-DTPA (pentetát kalcium-trinátrium inj) körülbelül 10-szer nagyobb arányban ürítette ki a plutóniumot a vizeletben, mint a Zn-DTPA. A Ca-DTPA (pentetát-kalcium-trinátrium inj) kelátképző képessége a belső szennyeződés után azonnal és körülbelül 24 órán belül a legnagyobb, amikor a radiokontamináns még kering, és könnyen elérhető a kelátképzéshez. A Ca-DTPA (pentetát kalcium-trinátrium inj) első adagja után a fenntartó kezelés Ca-DTPA-val (pentetát kalcium-trinátrium inj) vagy Zn-DTPA-val hasonló mértékű radioaktivitás-eliminációt eredményezett. Hasonló dózisok mellett azonban a Ca-DTPA (pentetát kalcium-trinátrium inj) nagyobb toxicitást mutatott (pl. a nyomfémek nagyobb mértékű kimerülése, magasabb mortalitás, vese és máj vakuolizációja és vékonybél vérzéses léziók).

egy másik vizsgálatban az aeroszolos plutóniummal és americiummal szennyezett rágcsálókat Ca-DTPA-val (pentetát kalcium-trinátrium inj) és Zn-DTPA-val kezelték. A kezelési ütemterv magában foglalta a Ca-DTPA (pentetát kalcium-trinátrium inj) belégzését 2 .. mol/kg (0.11 MHD) 30 perccel a szennyeződés után, majd a Zn-DTPA belégzését 2 .. mol/kg körülbelül 6 óra, 1, 2, 3, 6 nap, majd hetente kétszer a 26.vagy a 27. napig. A kezelési rendszer a plutónium és az amerícium tüdőben történő lerakódását a kezeletlen állatok 1-2% – ára csökkentette. A máj és a csontváz szisztémás lerakódása a felére csökkent.

a szakirodalom és az Egyesült Államok Humán nyilvántartási adatai azt mutatják, hogy a Ca-DTPA (pentetát kalcium-trinátrium inj) intravénás alkalmazása kelátokat képez a keringésben, az intersticiális folyadékban és a szövetekben található radioaktív szennyeződésekkel. Ha a Ca-DTPA-t (pentetát-kalcium-trinátrium inj) a belső radioaktív szennyeződéstől számított 24 órán belül belégzéssel adják be, kelátot képezhet transzurán elemek. A köpés várhatóan csökkenti a szisztémás felszívódáshoz rendelkezésre álló radioaktív szennyező anyag mennyiségét.

a kelátképzés hatékonysága a belső szennyeződés után idővel csökken, mivel a transzurán elemek beépülnek a szövetekbe. A kelátképző kezelést a transzuránium elemekkel való ismert vagy feltételezett belső szennyeződés bekövetkezése után a lehető leghamarabb el kell végezni. (Lásd adagolás és alkalmazás)

Farmakokinetikai

Plazma retenciós és vizelettel ürítési adatokat 2 olyan betegen kaptak, akik 750 kBq 14C-DTPA-t kaptak. Amint az 1. ábrán látható, a radioaktívan jelölt DTPA gyorsan eloszlik az extracelluláris folyadéktérben, és glomeruláris filtrációval ürül. A plazmaretenciót legfeljebb 7 órával az adagolás után három exponenciális komponens összegével fejezték ki, átlagos felezési ideje 1,4 perc, 14,5 perc és 94,4 perc volt. A plazmában az aktivitás szintje az injekció beadása után 24 órával a kimutatási határ alatt volt. A vizsgálat során nem volt kimutatható aktivitás kilégzett vagy kiválasztódott a székletben. 24 óra elteltével a kumulatív vizelettel történő kiválasztás az injektált dózis több mint 99% – a volt.

1. ábra: A 14C-DTPA Eloszlás százaléka

abszorpció

Ca-DTPA (pentetát kalcium-trinátrium inj) rosszul szívódik fel a GI traktusban. Állatkísérletekben orális alkalmazás után a felszívódás körülbelül 5% volt. Egy 18, egyszeri 1 grammos inhalációs vagy intravénás dózist kapó beteg Amerikai nyilvántartásában a vizeletadatok azt mutatják, hogy az inhalációs készítmény felszívódott, és a radiokontamináns hasonló mértékű eliminációját eredményezte. Egy vizsgálatban 2 humán alany kapott Ca-DTPA-t (pentetát kalcium-trinátrium inj) 14C-DTPA-val inhalálva körülbelül 20% – os felszívódást mutatott a tüdőből. A Ca-DTPA (pentetát kalcium-trinátrium inj) humán vagy állati biohasznosulásának összehasonlítása nem áll rendelkezésre inhalációs vagy intravénás injekció beadását követően. (Lásd klinikai farmakológia, klinikai vizsgálatok)

Eloszlás

intravénás alkalmazást követően a Ca-DTPA (pentetát kalcium-trinátrium inj) gyorsan eloszlik az extracelluláris folyadéktérben. Jelentős mennyiségű Ca-DTPA (pentetát kalcium-trinátrium inj) nem jut be az eritrocitákba vagy más sejtekbe. Nem figyelték meg a Ca-DTPA (pentetát kalcium-trinátrium inj) felhalmozódását bizonyos szervekben. A kelátképző szer a vese parenchyma által alig vagy egyáltalán nem kötődik.

metabolizmus

a Ca-DTPA (pentetát kalcium-trinátrium inj) minimális mennyiségű metabolikus változáson megy keresztül a szervezetben.

káros metabolikus hatások: állatokon és embereken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a Ca-DTPA (pentetát kalcium-trinátrium inj) megköti a szervezet endogén fémeit (pl., cink (Zn), magnézium (Mg) és mangán (Mn)). Egy állatkísérletben a Ca-DTPA (pentetát kalcium-trinátrium inj) nagy dózisa cink és mangán elvesztéséhez vezetett, főleg a vékonybélből, a csontvázból, a hasnyálmirigyből és a herékből. A több napos adagolás az endogén Fémek mobilizálódását vagy kötődését eredményezte kalciumért cserébe, és ennek következtében a fémvezérelt vagy aktivált rendszerek károsodását eredményezte. Az endogén fémdepléció sebessége és mértéke a napi adagok felosztásával és a kezelés hosszával nőtt. Ezen endogén Fémek kimerülése zavarhatja a szükséges mitotikus sejtfolyamatokat. Hosszabb időn keresztül a Ca-DTPA (pentetate calcium trinátrium inj) kezelés következtében fellépő cink-depléció a vérben a fém–loenzyme-aminolevulinic acid dehidráz (ALAD) átmeneti gátlását és a vérképzés elnyomását eredményezheti.

elimináció

a Ca-DTPA (pentetát kalcium-trinátrium inj) a beadást követő első néhány órában glomeruláris filtrációval, vizelettel ürül ki a plazmából. A renalis tubularis kiválasztódást nem dokumentálták. A vizsgált székletmintákban csak nagyon kis mennyiségű radioaktivitást (< 3%) észleltek.

vesekárosodásban és/vagy károsodott májfunkciójú betegek

vesekárosodásban és/vagy májkárosodásban szenvedő betegekkel végzett megfelelő és jól kontrollált farmakokinetikai és farmakodinámiás vizsgálatokat a szakirodalom nem azonosított. Mind a Ca-DTPA (pentetát kalcium-trinátrium inj), mind a radioaktív kelátjai glomeruláris szűréssel választódnak ki. A károsodott vesefunkció csökkentheti az elimináció sebességét és növelheti a Ca-DTPA (pentetát kalcium-trinátrium inj) szérum felezési idejét .

klinikai vizsgálatok

minden klinikai adat véletlenül fertőzött személyek kezeléséből származik. Megfigyelési adatokat tartottak fenn az Egyesült Államok nyilvántartásában olyan személyekről, akiknek belső radioaktív szennyeződése elsősorban a plutónium, az americium és a kűrium akut foglalkozási szennyeződése miatt volt.

286 egyénnél biológiai tesztek álltak rendelkezésre a vizelettel történő radioaktivitás elimináció mérésére kelátképző terápia után. Ebből a 286 egyedből 18 – nak volt megfelelő pre-és poszt-kelátképző vizelet radioaktivitási biológiai vizsgálati eredménye.

tizenhét ilyen személy 1 gramm Ca-DTPA-t (pentetát kalcium-trinátrium inj) kapott első adagként. Ezek közül 9 személy kapta az első adagot porlasztással (1:1 Ca-DTPA (pentetát kalcium-trinátrium inj) és sóoldat) és 8 kapott CA-DTPA-t (pentetát kalcium-trinátrium inj) intravénásan. A radioaktív szennyező anyagok eliminációját a kezelés előtti vizelet radioaktivitásának a kezelés utáni maximális vizelet radioaktivitáshoz viszonyított arányával (excretion enhancement factor, EEF) mértük. Amint azt az 1. táblázat mutatja, egy adag után az átlagos EEF 25,7 volt. Az intravénás, inhalációs és kombinált alkalmazás leíró eredményei és variabilitása hasonlónak tekinthető.

1. táblázat : A transzurán elemek vizeletkiválasztási fokozó tényezője (EEF) 1 g Ca-DTPA (pentetát kalcium-trinátrium inj) kezdeti dózisa után , N=17

a kezdeti Ca-DTPA (pentetate calcium trinátrium inj) kezelést követően a fenntartó kezelést 1 gramm Zn-DTPA adaggal folytatták napok , hónapok vagy évek alatt, a belső szennyeződés mértékétől és a terápiára adott egyéni választól függően. A legtöbb beteg egyetlen adag Ca-DTPA-t (pentetát kalcium-trinátrium inj) kapott . A leghosszabb kezelési időtartam körülbelül 6,5 év volt. A vizelettel történő radioaktivitás elimináció hasonló növekedését kelátképző kezelés után az Egyesült Államok nyilvántartásában szereplő fennmaradó 268 személy adatai és a szakirodalom is alátámasztotta.