OMIM bejegyzés – # 142900-HOLT-ORAM szindróma; HOS

szöveg

ezzel a bejegyzéssel számjelet (#) használnak annak bizonyítéka miatt, hogy a Holt-Oram szindrómát (HOS) a tbx5 gén (601620) heterozigóta mutációja okozza a 12q24 kromoszómán.

a Holt-Oram szindróma egy autoszomális domináns rendellenesség, amelyet a felső végtagok és a vállöv rendellenességei jellemeznek, veleszületett szívkárosodással társítva. A tipikus kombinációt triphalangealis hüvelykujjnak tekintik, secundum pitvari septum defektussal (ASD), de mind a szív, mind a csontváz elváltozásainak súlyossága nagy tartományban van (Hurst összefoglalása et al., 1991).

bár a felső végtagok rendellenessége bizonyos esetekben kiterjedtebb, a Holt-Oram szindróma jellegzetes eredményei a hüvelykujj anomália és a pitvari septum defektus. A hüvelykujj hiányozhat, vagy lehet triphalangealis, ellenállhatatlan, ujjszerű számjegy. A hüvelykujj metakarpálisának mind proximális, mind disztális epiphysealis csontosodási központja van (Temtamy and McKusick, 1978).

ezt a szindrómát először Holt és Oram (1960) írta le egyértelműen, akik egy család 4 generációjának tagjainál figyelték meg a pitvari septum defektust, amely a hüvelykujjak veleszületett anomáliájával társult, amelyek ugyanabban a síkban fekszenek, mint az ujjak, végső falangjaik befelé görbültek. McKusick (1961) arról számolt be, hogy anya és lánya pitvari septum defektussal rendelkezik, hiányzik vagy triphalangealis, ujjszerű hüvelykujj. 1966-ban a lány egy felső végtagi phocomeliával és ventricularis septum defektussal (VSD) született. A kar részvétele kiterjedtebb volt, a kardiovaszkuláris részvétel pedig változatosabb volt a Lewis által leírt családokban et al. (1965) és Harris and Osborne (1966), mint Holt és Oram családjában (1960). Nem biztos azonban, hogy ezek külön mutációt képviseltek (McKusick, 1966). A család által jelentett Kuhn et al. (1963) példa lehet A Lewis típusú szív-kéz szindrómára.

Lenz (1968) megjegyezte, hogy a karok részvétele a Holt-Oram szindrómában elég súlyos lehet a talidomid embriopathia szimulálásához.

Boehme and Shotar (1989) egy jordániai normális intelligencia családot írt le, amelyben a 3 generáció tagjai a karok komplex rendellenességei voltak, kombinálva a változóan kifejezett veleszületett szívbetegséggel. A törzskönyv mintája miatt, amely magában foglalta 1 a férfi-férfi átvitel esete, autoszomális domináns öröklődést javasoltak, de arra a következtetésre jutottak, hogy a rendellenesség különbözik a HOS-tól.

Poznanski et al. (1970) rámutatott, hogy a carpalis rendellenességek, például az extra carpalis csontok specifikusabbak a Holt-Oram szindrómára, mint a hüvelykujj változásai. Posterior és lateralis, kidudorodó mediális epicondyles a felkarcsont volt látható több betegnél. A bal oldalt súlyosabban érintette 27 Az 39 esetekből (Smith et al., 1979). A kardiális érintettség hiányozhat végtaghibákban szenvedő betegeknél; 5-ből 39-nek normális klinikai és EKG-eredményei voltak a tipikus végtaghibák ellenére (Smith et al., 1979). Bár a secundum pitvari septum defektus a leggyakoribb, számos egyéb szívhiba fordul elő, beleértve a kamrai septum defektusokat és a mitrális szelep prolapsát. Azok a betegek, akiknek csak végtaghibái vannak, utódokat viselhetnek a teljes szindrómával.

Glauser et al. (1989) leírt egy család, amelyben az apa volt pitvari septum defektus és a hypoplastic hüvelykujj, és a fia volt triphalangealis hüvelykujj és syndactyly számjegy 1 és 2 a bal aplasia a jobb hüvelykujját, és hypoplastic bal szív szindróma nagy pitvari septum defektus, coarctatio az aorta, szabadalmi ductus arteriosus (PDA), súlyos aorta stenosis, kis bal kamra, és a pulmonalis hypertonia. Ennek a fiúnak egy idősebb nővére pitvari septum defektus volt, de a felső végtagok klinikailag vagy radiológiailag nyilvánvaló rendellenességei nem voltak.

Moens et al. (1993) egy 4 generációs családról számolt be HOS-szal. Amellett, hogy a tipikus változások a hüvelykujj és pitvari septum defektus, volt postaxiális / központi polydactyly néhány családtag.

Basson et al. (1994) 2 széles körben érintett nemzetségről számolt be, amelyekben a HOS a 12.kromoszómához kapcsolódik. Az első családról korábban Gall et al. (1966). A 49 veszélyeztetett családtag 5 generációból 26 (11 férfi és 15 nő) érintett. Minden érintett tag egy érintett szülő utódja volt, ezáltal megerősítve a betegség génjének magas penetranciáját. Valamennyi érintett tagnak volt néhány csontrendszeri rendellenessége, bár ezek közül sok finom volt, és csak radiográfiával fedezték fel. A csontrendszeri deformitások általában a thenar és a carpal csontok deformitásaként nyilvánulnak meg, esetenként enyhén hipoplasztikus kulcscsontokkal és rövidített sugarakkal összefüggésben. Az akkori rendellenességek közé tartozott az akkori eminencia disztális elmozdulása triphalangealis számjegy jelenlétében vagy hiányában. Csak egy alanynak volt aplasztikus hüvelykujja az egyik oldalon; az ellenoldali hüvelykujj triphalangealis volt. Egyik alanynak sem volt phocomelia vagy súlyos ectromelia. Minden érintett tagnak kardiovaszkuláris betegsége volt. A túlélő családtagok közül 15-ben szeptális defektusok voltak jelen; 4-nek pitvari septum defektusai voltak, 9-nek kamrai septum defektusai voltak, 2-nek pedig mindkettő. A pitvari septum defektusok mind ostium secundum típusúak voltak, kivéve az ostium primum defektust. Négyen hemodinamikailag jelentős hibák műtéti korrekcióját igényelték. A család egyik tagja a teljes atrioventrikuláris csatorna hibájával kapcsolatos szövődményekben halt meg. Eisenmenger-szindróma, korrigálatlan kamrai septum defektus eredményeként, jelen volt 1. A szívvezetési betegség, beleértve a bradycardiát, az atrioventricularis blokkot, a pitvarfibrillációt és a sinus node diszfunkciót, 11 túlélő érintett családtagnál volt jelen, és 6 állandó pacemakert igényelt. A második család Basson et al. (1994) 18 érintett tagja volt (10 férfi és 8 nő), akik túlélték a HOS-t. Mindegyiküknek csontrendszeri rendellenességei voltak, amelyek jellemzően súlyosabbak voltak, mint az első családban. Bilaterális frank phocomelia vagy súlyos ectromelia, amelyet hipoplasztikus humeri, sugarak és clavicles jellemez, thenar aplasia és carpal és digitális deformitásokkal, jelen volt a 7-ben. Másrészt a veleszületett cardiovascularis betegség enyhébb és kevésbé gyakori volt a második családban, amelyben 6-nak volt szívbetegsége, mindegyik az ostium secundum típusú pitvari septum defektusból állt. Ezek közül 3-ban műtétre volt szükség a szeptális defektus miatt. A család egyetlen tagjának volt vezetési betegsége (hiányos jobb köteg elágazási blokk), és egyiknek sem volt szabadalmi ductus arteriosus vagy superior vena cava anomália, amelyek jelen voltak az első nemzetség tagjaiban. Mivel a 2 család ugyanazt a kapcsolódási kapcsolatot mutatta a 12Q markerekkel, a rendellenességek valószínűleg ugyanazon gén különböző mutációinak tudhatók be, ami fontos mind a végtagok, mind a szív-érrendszer fejlődéséhez.

Newbury-Ecob et al. (1996) a betegek nagy csoportjának részletes vizsgálatáról számolt be, amely 44 családi és 11 szórványos esetet tartalmazott. A cardialis és radialis rendellenességek összefüggése volt a családi esetek bevonásának kritériuma. Végtaghibákat találtak minden érintett személynél. A hüvelykujj volt a leggyakrabban érintett szerkezet, bár 7 44 esetben a hüvelykujj normális volt. A legtöbb esetben a hüvelykujjhibák (hiány 19/44-ben, hypoplasia 17/44-ben, triphalangealis hüvelykujj 8/44-ben) az alkar hipoplasztikus thenar vagy korlátozott szupinációjával társultak. A radiális hypoplasia (18/44) gyakoribb volt, mint a sugár hiánya (10/44). Az Ulnar hypoplasia csak radiális defektusban szenvedő betegeknél fordult elő. A legtöbb betegnek keskeny, lejtős válla volt. A végtaghibák mindig kétoldalúak voltak, gyakran aszimmetrikusak, a bal oldalt súlyosabban érintették. A familiáris esetek 95% – ában kardiális érintettséget találtak; a secundum pitvari septum defektus (15) és a kamrai septum defektus (11) volt a leggyakoribb defektus. A családi esetek közül 17-ben csak EKG-rendellenességeket találtak. Mind a kardiális, mind a végtagi rendellenességek súlyosabbak voltak a szórványos csoportban. Newbury-Ecob et al. (1996) szignifikáns pozitív korrelációt talált (r = 0,49) a végtag súlyossága és a szívhibák között. A pitvari septum defektusban szenvedő betegeknél súlyosabb végtagi rendellenességek voltak. A sib-k közötti korreláció nagyobb volt, mint a szülő és az utód között.

Sletten és Pierpont (1996) egy olyan családot írtak le, amelyben a probandnak hypoplasiás bal hüvelykujja, hypoplasiás bal kamrája és endokardiális párnahiánya volt. Anyja, nagynénje, nagybátyja, nagyapja és más rokonok kevésbé hangsúlyos megnyilvánulásai voltak a HOS-nak. A szakirodalom elemzése azt mutatta, hogy egyetlen cardiovascularis malformatiókat (CVM), például ASD-t, VSD-t vagy PDA-t jelentettek 125-ben a 189 esetből (66%) és 33 betegnél (17).5%) volt bonyolultabb szívhibák (hypoplastic bal szív, teljes anomális pulmonalis vénás visszatérés, truncus arteriosus). Sletten és Pierpont (1996) hangsúlyozta, hogy a súlyos CVM arányát a HOS-ban szenvedő betegeknél alábecsülték, és figyelembe kell venni a rendellenességben szenvedő családok tanácsadásakor.

Kantaputra et al. (2002) leírt egy Thai család, amelyben az anya és a 3 utód érintette a dominánsan öröklött rendellenesség szindróma alacsony termetű, felső végtag anomália, és kisebb craniofacialis anomáliák utaló HOS; a molekuláris vizsgálatok azonban nem mutattak mutációt a TBX5 génben. Az egyik utód, egy 23 éves férfi kardiológiailag tünetmentes volt, bár az echokardiográfia kimutatta, hogy quadricuspid aorta szelepe enyhe aorta regurgitációval jár.

Tseng et al. (2007) egy tajvani férfi csecsemőről számolt be genetikailag megerősített HOS-szal és jobb tüdő agenesissel. Születésekor súlyos légzési nehézségekkel, lejtős vállakkal és bilaterális hüvelykujjak és sugarak hiányával jelentkezett. A szív ultrahangja pitvari és kamrai septum defektust, ductus arteriosust és a szív dextropozícióját mutatta. A mellkas CT-vizsgálat a jobb tüdő és a hörgőfa hiányát mutatta. Hiányzott a jobb tüdőartéria és a véna is. Tseng et al. (2007) megjegyezte, hogy a pulmonalis rendellenességek ritkák a HOS-ban, de kibővíthetik a rendellenességhez kapcsolódó fenotípusos rendellenességeket.

Brons et al. (1988) A hos prenatális diagnózisát tárgyalta 2 terhességben. A rendellenesség súlyosabb formáit a terhesség korai szakaszában kizárták. Az első magzatban a 22. héten kamrai septum defektust, pitvari septum defektust és kisebb csontrendszeri defektust találtak. Egy második magzatban ugyanabban a sibship-ben nem fedeztek fel szerkezeti rendellenességeket a harmincadik hétig, amikor egy kis pitvari septum defektust észleltek.

Rybak et al. (1971) számos esetet írt le egy lengyel család 4 generációjában, és arra a következtetésre jutott, hogy a B-csoport kromoszóma hosszú karjának részleges deléciója összefügg a rendellenességgel. Azt javasolták, hogy az egyetlen eset Ockey et al. (1967) Holt-Oram szindróma volt; a B csoport kromoszóma hosszú karjának hasonló deléciója volt jelen. Rybak (1981) arról számolt be, hogy a család nem volt hajlandó újratervezni sávozási technikákkal.

Turleau et al. (1984) leírta a q23-q24 de novo törlését.A 14-es kromoszóma 2 régiója egy fiúnál, akinek kar-és szívrendellenességei valószínűleg Holt-Oram szindrómára utalnak. Emellett mentális retardáció, synophrys, strabismus, vékony felső ajak, kétoldalú pretagian bőrcímkék, kriptorchidizmus volt. Összekapcsolási tanulmányok használata, Ruiz et al. (1994) kizárta a 14Q23-q24 régiót, mint a HOS gén helyét egy belga családban, ahol 4 generáció alatt több érintett személy volt.

Kristoffersson et al. (1987) normális, nagy felbontású kariotípusokat talált 3 betegnél: egy anya, lánya és egy független nő. Yang et al. (1990) A hos szórványos esetét írta le, amely a 20.kromoszóma de novo pericentrikus inverziójához kapcsolódik. A 20-as kromoszóma töréspontjai a p13 és a q13. 2 volt. Azt javasolták, hogy a HOS mutáció ezen töréspontok egyikének helyén található.

Basson et al. (1999) egy 5-ös kromoszómával rendelkező gyermeket írt le;12 transzlokáció, amely súlyos csontváz-és összetett szívfejlődési rendellenességeket okozott. Az érintett gyermek bal karja phocomelia, jobb radiális hypoplasia és jobb hüvelykujj aplasia volt. A szív angiográfia közös pitvarot és teljes atrioventrikuláris csatorna defektust mutatott.

Terrett et al. (1994) a mikroszatellit DNS markerek és a HOS közötti kapcsolatot vizsgálta 7 családban. Ban ben 5, kapcsolatot találtak a HOS és a markerek között a 12q-n, míg a 2 fennmaradó család, fenotípusosan megkülönböztethetetlen a többitől, nem mutatta ezt a kapcsolatot. A családi adatok elemzése a homog számítógépes programmal azt mutatta, hogy a HOS heterogén rendellenesség. Az öt 12q-hoz kapcsolódó családban, Terrett et al. (1994) a hozzárendelést 21 cM-es intervallumra szűkítette a disztális régióban.

mind a 2 nagymértékben érintett nemzetségben Basson et al. (1994) bemutatta a HOS kapcsolatát a markerekkel a 12q2 régióban; kombinált többpontos lod pontszám = 16,8. A használt markerek elhelyezkedése alapján a HOS valószínűleg a q21.3-q22 régióban található.

Fryns et al. (1996) egy olyan családról számolt be, amelyben kizárták a 12Q-val való kapcsolatot, ezáltal demonstrálva a Holt-Oram szindróma genetikai heterogenitását.

a Holt-Oram szindróma autoszomális domináns tulajdonságként öröklődik (Hurst et al., 1991).

Braulke et al. (1991) a germinális mozaikosság valószínű esetéről számolt be: egy érintetlen férfi 4 utódot szült HOS-szal 3 különböző nő által.

Li et al. (1997) és Basson et al. (1997) a Tbx5 gén mutációit mutatta be a Holt-Oram szindróma alapjaként (lásd például 601620.0001-601620.0005). Úgy tűnik, hogy a HOS domináns fenotípusa a TBX5 haploin-elégtelenségéből származik. A glu69-to-ter mutáció (601620.0002), amelyet Basson et al. (1997) az egyik rokon érintett tagjaiban azt jósolták, hogy egy jelentősen csonka tbx5 fehérjét kódolnak, amelyből hiányzott a legtöbb T-box maradék.

Basson et al. (1999) kimutatta, hogy a tbx5 mutációk, amelyek várhatóan null allélokat hoznak létre, jelentős rendellenességeket okoztak mind a végtagokban, mind a szívben. Ezzel szemben a TBX5 gén missense mutációi különböző fenotípusokat hoztak létre: gly80-tól arg-ig (601620.0004) jelentős kardiális malformációkat okozott, de csak kisebb csontrendszeri rendellenességeket okozott, míg 2 kodon 237, arg237-től gln-ig (601620.0003) és arg237-től trp-ig (601620).0005), kiterjedt felső végtagi rendellenességeket, de kevésbé jelentős szívbetegségeket okozott. Megjegyezték, hogy a 80 maradék erősen konzervált a T-box szekvenciákban, amelyek kölcsönhatásba lépnek a cél DNS fő barázdájával, míg a 237 maradék a T-box doménben helyezkedik el, amely szelektíven kötődik a DNS kisebb barázdájához.

Yang et al. (2000) 11 Holt-Oram szindrómás Kínai beteget elemzett a TBX5 SSCP elemzésével. A szerzők 3 új mutációt azonosítottak, köztük egy frameshift mutációt, amelyet 1 basepair (601620.0006) és 2 missense mutáció (601620) deléciója okozott.0007 és 601620.0008). A frameshift mutációval rendelkező betegeknél súlyosabb felső végtagi rendellenességek voltak, beleértve a kar és a hüvelykujj aplasia/hypoplasia-ját, míg a missense mutációkkal rendelkezőknél enyhébb anomáliák voltak, például hiányzó vagy hipoplasztikus hüvelykujjak, kar rendellenességek nélkül.

2 hos-val nem rokon családban Gruenauer-Kloevekorn és Froster (2003) ugyanazt a csonkolási mutációt találta az összes érintett tagban (601620.0009). A fenotípus mindkét családban hasonló volt, és magában foglalta az ASD-t, a hipoplasztikus deltoid izmokat, valamint a hipoplasztikus vagy hiányzó hüvelykujjakat, amelyek radiális defektusokig terjedtek 1 betegnél.

Borozdin et al. (2006) beszámolt egy cseh anyáról és 2 lányáról, akiknél Holt-Oram szindrómát diagnosztizáltak, akikben 2,19-2,27 Mb összefüggő deléciót azonosítottak, amely magában foglalja a TBX5 és a TBX3 (601621) géneket. A klinikai újbóli vizsgálat megerősítette az ulnar-emlő szindróma (UMS; 181450) korábban fel nem ismert jellemzőit. Borozdin et al. (2006) megjegyezte, hogy a szomszédos deléció magában foglalta az RBM19 gént (616444) is, de megjegyezte, hogy valószínűleg nem járul hozzá a fenotípushoz vagy módosítja azt, mivel az érintett egyénekben jelenlévő összes rendellenesség a TBX5 vagy a TBX3 haploinsufficiency-val magyarázható.

egy 5 generációs család érintett tagjainál, akik a HOS atipikus formáját szegregálják, amely túlnyomórészt nem szeptális szívhibákból és enyhe végtag anomáliákból áll, Patel et al. (2012) azonosított egy 48 kb-os duplikációt, amely magában foglalja a tbx5 gén 2-9 exonját. A duplikáció, amelyet a tömb CGH és a multiplex ligáció-függő szonda amplifikációval azonosítottak, elkülönítve a család rendellenességével.

McKusick (1961) alternatív megnevezéseket javasolt atriodigitális dysplasia és Holt-Oram szindróma; az utóbbi elkapta.’

Samuel Oram (1913-1991) nekrológját Davies (1992) szolgáltatta.