要約
目的。 本研究の目的は、静脈内治療に応答していなかった特発性突然感音難聴（ＩＳＳＨＬ）患者における鼓膜内ステロイド療法（ＩＳＴ）の有効性を調査し、全体的な聴力回復を評価し、異なる変数と結果を比較することである。 材料および方法。 私たちの研究は、静脈内ステロイドによる治療の55日の終わりに、4頻度平均（PTA）が30dBよりも悪いのpuretoneを持っていた難治性ISSHL患者で構成されていました。 患者は直接鼓室内注射によってメチルプレドニゾロンの0.5mLを受けた。 この手順は、7日間の期間内に20回まで実施した。 統計解析を行った。 結果。 全体的に29人の患者（52.7％）がPTAの改善を示し、24人（43.8％）は聴力に変化がなく、2人（3.5％）が悪化した。 聴力回復と症状発症までの時間，聴力損失の重症度および聴力損失の頻度との間に有意な統計的相関があった。 結論。 ＩＳＴは，標準治療に難治性の突発性感音難聴症例において有効で安全な治療法である。 以前のIST、90dB未満の聴力損失および低周波の関与は、聴力回復に積極的に影響を与えるようである。
1. はじめに
特発性突然感音難聴（ISSHL）の最初の報告から約60年後、耳科医はまだこの障害の病因、理学療法および治療管理に対する答えを探しています。 ISSHLの病因の最も一般的な理論には、ウイルス感染、微小循環障害を伴う血管閉塞、免疫学的疾患、およびイントララビリンチン膜切断が含まれる。 ISSHLは通常、3つの連続した周波数を含む30dB以上の難聴の急性片側性難聴として提示され、一般的に3日以内に突然発症する。 これは、人口5-20人あたり100.000例で発生します。 これは、メニエール症候群（15あたり100000）とほぼ同じ発生率であり、音響神経腫（1あたり100000）よりも二十倍一般的である。 ISSHLの真の発生率は、早期に聴力を回復する多くの人が医学的治療を受ける可能性が低いため、おそらく過小評価されています。
ISSHLに対する多くの治療法が試験されており、効果がないことが判明しています。 これらには、高圧酸素、血液粘度を低下させる薬剤（浸透圧利尿薬、ペントキシフィリン、プロカイン、およびヘパリン）、血管拡張薬（ヒスタミン、パパベリン、ベラパミル、およびカーボゲン）、フリーラジカル清掃ビタミン、ギンコビロバ、およびマグネシウムが含まれる。 現時点では、対照臨床試験で有効であることが示されているISSHLの唯一の治療法は、高用量のプレドニゾンテーパーを用いた全身性コルチコステロイド療法である。 報告された成功率はおよそ50から80%であるが、自発の回復率はおよそ30から60%である。 高い報告された自発的回復率にもかかわらず、多くの耳鼻科医の実際の経験は、全身静脈内療法に失敗した患者では聴力回復が悪いことを示唆してい
無作為化臨床試験では、鼓膜内ステロイド療法（IST）の安全性と有効性は研究されていないが、istが脳内コルチコステロイドを増加させ、毒性副作用の発生率を減少させることによって治療の成功を改善することを示唆する多くのエビデンスがある。 最適な薬物、投与量、治療スケジュール、治療期間、および普遍的に受け入れられている標準プロトコルはまだ知られていない。
本研究の目的は、ステロイド静脈内療法の失敗後のISSHLの治療におけるISTの安全性と有効性を調査することであり、聴覚回復と治療開始までの時間、難聴の重症度と頻度の範囲、患者の年齢、対側耳の状態との間の相関に特に注意を払っている。
2. 材料と方法
2005年から2008年にかけて、ISSHLと診断された158人の患者に対して非ランダム化前向き臨床試験が実施された。 この研究は地元の機関審査委員会によって承認され、各患者はインフォームドコンセントを提供した。 患者はDolo（ヴェネツィア）の総合病院とVicenzaのSan Bortolo病院のOtosurgeryとAudiologyユニットに入院しました。 身体検査，純音-音声応答聴力測定，鼓室測定，梅毒血清学，自己免疫抗体検査，聴覚脳幹応答（ＡＢＲ），側頭骨高分解能ｃｔを行った。 脳磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は，ａｂｒおよび高分解能Ｃ ｔにより後頭病変が疑われる場合にのみ行われた。
すべての患者に4-8mgの静脈内ベタメタゾンを10日間静脈内投与した。
聴覚機能は、純音聴力検査によって決定されました; 平均聴力レベルは、アメリカ耳鼻咽喉科学会の聴力と平衡に関する委員会のガイドラインに従って、0.5、1、2、および3kHz（4トーン平均）（PTA）での聴力しきい値の平均として表された-頭頸部手術。 聴覚測定は、聴覚改善のためのシーゲルの基準に従って、治療の前、中、および3ヶ月後に行われた。 「完全な回復」は、30dB以上の聴力と最終的な聴力が25dBより優れている、「部分的な回復」は15dB以上の聴力と最終的な聴力が25〜45dBの間である、「わずかな改善」は15dB以上の聴力と最終的な聴力が45dBより劣っている、「改善なし」は15dB未満の聴力と最終的な聴力が75dBより劣っていると定義されていました。
静脈内ステロイド療法後、患者が50％未満の回復を示した場合、彼らはサルベージ治療としてISTに登録されました。
2.1. 包含基準
ISSHLの患者は、以下の場合に登録され、ISTで治療されました:(i)少なくとも30dBの突然の一方的な難聴が3つの連続した周波数にわたって72時間未満または数日にわたって徐々に発生したが、30日以内に発症した;(ii)難聴発症から10日以内にステロイド治療(4-8mgの静脈内ベタメタゾン10日間)を開始した;(iii)ステロイド治療中にプレロス聴力の50%未満を回復し、ステロイド治療中に提示された。発症から1ヶ月以内のIstの場合;(iv)陰性MRIスキャンによって示されるようにretrocochlear病理を持っていませんでした;(v)年齢18歳以上でした。
2.2. 除外基準
ISSHL患者は、30日以上の発症を伴う難聴歴、最近の化学療法または放射線療法を伴う腫瘍病歴、自己免疫疾患、先天性蝸牛奇形、メニエール病、鼓室測定異常を伴う急性または亜急性中耳炎、神経学的障害、耳毒性薬の最近の使用、重度の肝臓または腎機能障害、妊娠、最近の外傷を提示した場合に除外された。
2.3. 鼓室内注射の手術手順
鼓室内ステロイド注射の手術手順は、顕微鏡下および仰臥位の患者と一緒に行われた。 外科医は無傷の鼓膜と中耳の状態を確認した後、局所麻酔は、リドカイン10％ポンプスプレー（キシロカイン）を浸した綿球で投与され、鼓膜に20分間適用された。 患者が健康な側面に頭部を45°傾けた間、25ゲージの背骨の針は膜および0.4-0のposteroinferior部分に導入されました。5mLのメチルプレドニゾロン（40mg/mL）をこの部位に滴下した。 患者は、同じ位置に残って、30分間嚥下または移動を避けるように指示された。 ISTは、1日目、3日目、5日目に最大7回の総注射を行った。
2.4. 統計解析
統計解析は、連続変数に対するStudentのσ検定とカテゴリ変数に対するFisherの検定を使用して行われました。 より小さいの𝑃値。05は統計的に有意であると考えられた。
3. 結果
包含および除外基準が適用された後、55人の患者が研究に利用可能であった。＜1498＞＜7606＞男性は24人（43.6％）、女性は31人（56.4％）であった。 すべての患者の入学時の平均年齢は49.7歳であり、18歳から83歳の範囲であった。 男性の平均年齢は53.2歳、女性の平均年齢は46.1歳であった。
3.1. 全体的な聴力回復
全体的に、29人の患者（52.7％）がPTAの改善を示し、24人（43.8％）が聴力に変化を示さず、2人（3.5％）が悪化した（図1）。 シーゲルの基準によると、13人の患者は平均利得が36.2％（範囲12.4％から86.9％）の”完全な回復”を示し、10人の患者は平均改善が18.9％（範囲7.8％から69.2％）の”部分的な回復”を示し、6人の患者は平均利得が16.2％（範囲6.1％から49.8％）の”わずかな回復”を示した（図2）。
全体的な聴力回復。
シーゲルの基準による聴力回復。
3.2. 症状の発症までの時間に関連する回復
症状の発症からISTまでの平均日数は33日であり、5日から96日の範囲であった。 「完全な回復」でＩＳＴに応答した群（λ＝７）では、中央値は１ ２日であり、「部分的または軽度の回復」でＩＳＴに応答した群（λ＝２ ２）では、中央値は２ ３日であり、応答しなかった群（λ＝２ ６）では、平均は３ ４日であった。 統計的分析は、聴覚の回復と症状の発症までの時間との間に有意な相関があることを示しています; 全身療法の失敗が検出された直後にISTを開始した患者は、明らかな利点を有していた（γ=。007フィッシャー検定）。
3.3. 難聴の重症度に関連する回復
合計16人（29.1％）が90dBを超え、改善率7.2％、合計29人（52.7％）が90dB以下、50dB以上、改善率21.2％、合計10人（18.2％）が50dB未満、30dB以上、改善率47.6％（図3）。 90dBを超える重度の損失を有する患者は、90dB未満の損失（35.6％）と比較して回復が不良（7.2％）であった（γ=0.06Fisherの検定）。
最初の聴力損失の重大度と関連していた回復率。
3.4. 患者の年齢に関連する回復
患者の年齢に関連する聴力回復を研究した。 患者の五十から七パーセントは60歳未満であり、26％の全体的な回復率を持っていました。 患者の四十から三パーセントは60歳以上であり、32％の全体的な回復を持っていました。 統計的分析は、年齢とIST後の改善との間に有意な相関を示さない（γ=。08フィッシャーズ検定）。
3.5. 対照耳の状態に関連した回復
患者の合計76.5％が対側耳に正常な聴力を有していた。 この群の回収率は31.5％であった。 患者の23.5%だけ反対の耳で異常なヒアリングがありました。 この群の回収率は22.5％であった。 統計的分析は、対側耳の回復と状況との間に有意な相関を示さない（λ=1.2フィッシャー検定）。
3.6. 難聴の頻度に関連する回復
周波数ごとの聴力回復を分析しました(0.25, 0.5, 1, 2, 4, そして8つのkHz）のヒアリングの境界。 合計37人の患者（67.2％）は、30dB以上の聴力向上を0.25および0.5kHzの周波数で示した。 同じ結果は、1kHzの周波数で27人の患者（49.1％）、2kHzの周波数で23人の患者（41.8％）、4kHzの周波数で14人の患者（25。4％）、および8kHzの周波数で9人の患者（16.3％）（図4）。 統計分析は、回復と聴覚閾値（λ=の低周波（0.25と0.5kHz））との間に有意な相関を示しています。06フィッシャー検定）。
聴力損失の頻度と関連している回復率。
4. ディスカッション
ISSHLは非常に恐ろしく無力なイベントであり、患者の生活の質と社会的相互作用を深刻に損ないます。 自発的な回復率が高いことを考慮すると、治療的介入が実際に聴覚を改善するかどうかを判断することは困難である。 ISSHLの未治療の患者の自然史は回復率が31%から65%に扱われた患者のヒアリングの回復は35%から89%まで及ぶが、変わることを示す。 このような結果は、可変治療プロトコル、使用されるステロイドの種類、治療の長さ、患者データ、聴力損失の重症度、症状の発症から治療までの期間、統計分析の方法など、さまざまな要因に関連している可能性があります。 現時点で、ステロイドの組織的管理はISSHLのための最も一般に受け入れられた処置であると考慮されます。
2002年Gloddek et al. ｉｓｓｈｌ病因と免疫学的に媒介される血管炎の関係を示した。 この機構における内皮細胞の役割が推測され，これらの細胞はサイトカインを分泌することによって血管炎を促進すると考えられている。 さらに，ＩＳＳＨＬは内核因子-ｋ ｂの異常活性化の結果と考えられる。 これは、サイトカインの合成および内耳の恒常性バランスの変化を刺激することにより、正常な細胞生理学および病原性ストレス（感染性、機械的、または浸透性）に対する細胞応答を仲介する上で重要な役割を果たす分子転写因子である。 このシステムの一時的な活性化は自発的な回復に関連しているかもしれないが、長期間の刺激は蝸牛細胞の不可逆的な損傷（ほとんどの場合、コルチ
ステロイドが聴覚を改善する正確なメカニズムは不明であり、内耳にはグルココルチコイド受容体とミネラルコルチコイド受容体の両方が見 ISSHLの治療におけるステロイドの主な役割は、（i）腫瘍壊死因子（TNF-αおよびNF-κ b）およびサイトカイン（インターロイキン1および6）などの炎症性メディエーターの有害な影響からの蝸牛の保護、感染および鞭毛症において上昇する。（ii）蝸牛血流を増加させることにより蝸牛虚血を回避すること、（iii）騒音誘発性難聴を回避することである。 ; （iv）内耳におけるタンパク質合成を調節する。 そこに管のstriaはendocochlear潜在性を維持するためにNa/Kの分泌を調整します;それはISSHLの傷害の最も頻繁な場所です。 従って全身のステロイド療法は管のstria機能を改善し、isshlから回復のための形態そして潜在性を維持するかもしれません。
ISSHLの治療におけるISTの最初の報告は、1996年のSilversteinによるものであり、1999年のParnesによるものである。 2001年以降、他にもいくつかの報告書が出版されている。 ステロイドの鼓膜内注入は、全身経路と比較して、はるかに高い外リンパ濃度をもたらすことが実証されている。 さらに，円窓適用後，ｓｃａｌａｃｙｔｙｍｐａｎｉ外リンパにおけるステロイドの実質的な基底-頂端濃度勾配が見出されている。
通常、鼓膜内ステロイドは、初期治療として、全身ステロイドと同時に与えられる補助治療として、および標準治療の失敗後のサルベージ治療として、三つの主要なプロトコルで使用される。
聴覚改善の異なる基準と治療プロトコルの広範な変動は、結果の解釈を妨げる。 しかし、無作為化試験と非ランダム化試験の両方によると、ISTは、第一選択療法として、少なくとも全身ステロイドと同じくらい効果的な難治性ISSHLの貴重な解決策であると思われる。 我々の研究によると、文献では、いくつかの研究は、ISTが低周波の聴力損失においてより効果的であるように見えることを報告している。 鼓膜内ステロイドは丸窓を通って外リンパに広がるので，実際には低周波（蝸牛の頂点）よりも高周波（蝸牛の基底ターン）で聴力改善が起こることが期待される。 基底および頂端有毛細胞の差動的脆弱性はこの臨床結果を説明するようである。 蝸牛の基底回転は、頂端回転よりも外傷およびフリーラジカルに対してより脆弱である; 日常の臨床診療では，か牛ベースを含む高頻度域で騒音，耳毒性薬，または外傷による難聴が容易に発生する。 さらに，か牛基底部の外側および内側有毛細胞は，重度または全か牛虚血後の頂端ターンにおけるものよりも迅速に超微細構造異常を発症する。
局所療法と全身療法の組み合わせに関する報告は議論の余地があるが、文献の最後のレビューでは、ISTが全身療法に耐えられない患者や静脈内治療
5. 結論
istの単一モダリティの安全性と有効性を証明することの難しさは、複数の治療プロトコール、回復率の可変、および自発的回復率の高いため、ISSHに関するすべての研究に存在する。 さらに、90dB未満の聴力損失、低周波の関与、および以前のISTは、聴力回復に積極的に影響するようであるが、成功は疾患の自然史に起因する可能性があ
ISSHLの治療におけるこのオプションの真の有効性を文書化し、内耳医療配信の新興分野におけるこの治療モダリティの最も適切な使用と正しいタイ