OMIM Entry-#142900-HOLT-ORAM SYNDROME;HOS

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Holt-Oram syndrome(hos)が12q24染色体上のTBX5遺伝子(601620)のヘテロ接合変異によって引き起こされるという証拠のため、このエントリでは番号記号(#)が使用されています。

ホルト-オラム症候群は、先天性心臓病変に関連する上肢および肩帯の異常を特徴とする常染色体優性疾患である。 典型的な組み合わせは、心房中隔欠損（ASD）を有する三指節親指であると考えられるが、心臓および骨格病変の両方の重症度には大きな範囲がある（Hurst et al., 1991).

上肢の異常はいくつかのケースではより広範であるが、ホルト-オラム症候群の特徴的な所見は親指異常および心房中隔欠損である。 親指は不在であってもよく、または三指節、反対不可能な、指のような数字であってもよいです。 親指中手骨は、近位骨端骨化センターと遠位骨端骨化センターの両方を有する（Temtamy and McKusick,1978）。

この症候群は、Holt and Oram(1960)によって最初に明確に記述され、4世代の家族のメンバーに心房中隔欠損が観察され、”指と同じ平面に横たわる親指の先天性異常、終指骨が内側に湾曲している”と関連していた。’McKusick(1961)は、心房中隔欠損および不在または三指節、指のような親指を有する母と娘を報告した。 1966年に娘は上肢phocomeliaと心室中隔欠損（VSD）を持つ男性の乳児を出産しました。 腕の関与はより広範であり、心臓血管の関与はＬｅｗｉｓらによって記載された家族においてより多様であった。 (1965)とHarris And Osborne(1966)Holt And Oram(1960)の家族よりも。 しかし、これらが別々の突然変異を表していることは確かではない（McKusick、1966）。 Kuhnらによって報告された家族。 (1963)は、ルイス型心臓-手症候群の一例であり得る。

Lenz(1968)は、Holt-Oram症候群における腕の関与は、サリドマイド胚症をシミュレートするのに十分に深刻であり得ることを指摘した。

Boehme and Shotar(1989)は、3世代のメンバーが腕の複雑な奇形を有し、先天性心疾患が可変的に発現しているヨルダンの正常な知性の家族を記述した。 男性から男性への伝達の1例を含む血統パターンのために、彼らは常染色体優性遺伝を示唆したが、この障害はHOSとは異なると結論づけた。

Poznanski et al. (1970)は、手根異常、例えば、余分な手根骨は、親指の変化よりもホルト-オラム症候群に特異的であることを指摘した。 いくつかの患者では上腕骨の隆起性内側上顆が見られた。 左側は、39例のうち27例でより深刻な影響を受けた（Smith et al., 1979). 心臓の関与は、四肢欠損を有する患者には存在しない可能性があり；３ ９人中５人が、典型的な四肢欠損にもかかわらず、正常な臨床所見およびＥＫＧ所見を有, 1979). Secundumの心房のseptal欠陥が最も共通であるが、いろいろ他の心臓欠陥は心室のseptal欠陥および僧帽弁の脱出を含んで、起こります。 四肢の欠損のみを有する患者は、完全な症候群を有する子孫を負担することができる。

Glauser et al. (1989)では、父親が心房中隔欠損症と低形成性親指を有し、息子が右親指の形成不全を伴う三指節親指と1桁と2桁のsyndactylyを有し、大きな心房中隔欠損、大動脈のcoarctation、動脈管開存(PDA)、重度の大動脈狭窄症、小さな左心室、肺高血圧症を伴う低形成性左心臓症候群を有する家族が記載されている。 この息子の姉は心房中隔欠損を有していたが，上肢の臨床的または放射線学的に明らかな異常はなかった。

(1993)では、HOSを持つ4世代の家族が報告されている。 親指と心房中隔欠損の典型的な変化に加えて、いくつかの家族でpostaxial/central polydactylyがありました。

(1994)は、2染色体12へのリンケージを示すHOSを有する広範囲に影響を受けた親族を報告した。 最初の家族は以前にGallらによって報告されました。 (1966). 49世代のリスクのある家族のうち、5世代で26人（男性11人、女性15人）が影響を受けました。 影響を受けた各メンバーは、影響を受けた親の子孫であり、それによって疾患遺伝子の高い浸透度を確認した。 これらの多くは微妙であり、x線撮影によってのみ検出されたが、すべての影響を受けたメンバーは、いくつかの骨格異常を 骨格変形は、一般的に、時には軽度の低形成鎖骨および短縮半径に関連して、手根骨および手根骨の変形として現れる。 Thenar異常はtriphalangealディジットの有無にかかわらずthenar隆起の遠位変位を含んでいた。 一方の側に再生不良な親指を持っていたのは一人の被験者だけであり、対側の親指は三指節であった。 被験者のいずれもphocomeliaまたは重度のectromeliaを持っていませんでした。 すべての影響を受けたメンバーは心血管疾患を持っていた。 中隔欠損は生き残った家族の15に存在していた;4は心房中隔欠損を持っていた、9は心室中隔欠損を持っていた、と2は両方を持っていた。 心房中隔欠損は，小孔primum欠損を伴うものを除いて，すべての小孔secundum型であった。 血液力学的に有意な欠陥の外科的矯正を必要としていた。 家族の一人は、完全な房室管欠損に関連する合併症で死亡した。 アイゼンメンガー症候群は、修正されていない心室中隔欠損に起因する、1に存在していた。 徐脈、房室ブロック、心房細動、および洞結節機能不全を含む心臓伝導疾患は、生き残った影響を受けた家族の11に存在し、6は永久ペースメーカーを必要とした。 Bassonらによって研究された第二の家族。 (1994)HOSで生き残った18人の影響を受けたメンバー（10人の男性と8人の女性）がいました。 すべては、典型的には、最初の家族で見つかったものよりも深刻だった骨格異常を持っていました。 両側のフランクphocomeliaまたは重度のectromeliaは、上腕骨、半径、および鎖骨を特徴とし、その後の形成不全および手根およびデジタル変形を伴い、7に存在していた。 一方、先天性心血管疾患は、6が心疾患を有していた第二の家族では軽度で頻度が低かったが、すべてがsecundum型の心房中隔欠損からなる。 中隔欠損の手術は、これらの3で必要とされていた。 伝導性疾患（不完全な右束枝ブロック）を有し，動脈管開存または上大静脈異常を有していなかった。 2つの家族は12q上のマーカーと同じ連鎖関係を示したので、障害はおそらく手足と心血管系の両方の発達にとって重要である同じ遺伝子の異なる変異によるものである。

ニューベリー-Ecob et al. (1996)は、44の家族性および11の散発的な症例を含む患者の大規模なコホートの詳細な研究を報告した。 心臓および橈骨異常の関連は家族性症例を含めるための基準であった。 四肢欠損はすべての罹患者に認められた。 親指は最も一般的に影響を受けた構造であったが、7の44例では親指は正常であった。 ほとんどの場合、親指の欠陥（19/44の不在、17/44の形成不全、8/44のtriphalangeal親指）は前腕のhypoplastic thenarまたは限られたsupinationと関連付けられました。 放射状の形成不全（18/44）は、半径（10/44）の不在よりも頻繁であった。 尺骨形成不全は、放射状欠損を有する患者にのみ発生した。 ほとんどの患者は狭い、傾斜した肩を持っていた。 四肢欠損は常に両側性であり，しばしば非対称であり，左側はより深刻な影響を受けていた。 心臓の関与は、家族性の症例の95％で発見された;secundum心房中隔欠損（15）と心室中隔欠損（11）が最も一般的な欠陥であった。 家族性症例の17では、ECG異常のみが発見された。 散発群では心臓および四肢の異常がより重篤であった。 Newbury-Ecob et al. (1996)は、四肢の重症度と心臓の欠陥との間に有意な正の相関（r=0.49）を見出した。 心房中隔欠損を有する患者はより重度の四肢異常を有していた。 Ｓｉｂｓ間の相関は親と子孫間の相関よりも大きかった。

Sletten and Pierpont(1996)は、発端者が低形成性左親指、低形成性左心室および心内膜クッション欠損を有する家族を記載した。 彼の母親、叔母、叔父、祖父、および他の親戚は、HOSのあまり顕著な症状を持っていました。 文献の分析は、ASD、VSD、またはPDAなどの単一心臓血管奇形（CVM）が189例（66％）の125および33人の患者（17）で報告されたことを示した。5％）は、より複雑な心臓欠陥（低形成左心臓、総異常肺静脈還流、truncus arteriosus）を有していた。 Sletten and Pierpont(1996)は、HOS患者における重度のCVMの割合が過小評価されており、障害のある家族にカウンセリングする際に考慮すべきであることを強調した。

カンタプトラ他 (2002)は、母親と3人の子孫が、低身長、上肢異常、およびHOSを示唆する軽度の頭蓋顔面異常を伴う支配的に継承された奇形症候群に罹患したタイの家族を説; しかし、分子研究は、TBX5遺伝子の任意の変異を明らかにしませんでした。 心エコー検査は、彼が軽度の大動脈逆流に関連付けられている大動脈四尖弁を持っていたことを明らかにしたが、子孫の一つ、23歳の男性は、心臓学的に無

(2007)は、遺伝的に確認されたHosおよび右肺無形成を有する台湾の男性乳児を報告した。 出生時に重度の呼吸困難，肩の傾斜，両側の親指と半径の欠如を示した。 心臓超音波検査では，心房および心室中隔欠損，動脈管開存，心臓の右旋位を認めた。 胸部ＣＴでは右肺と気管支樹の欠如を認めた。 右肺動脈と静脈も欠損していた。 Tseng et al. (2007)は、肺異常はHOSでは珍しいが、障害に関連する表現型異常を拡大する可能性があることに留意した。

Brons et al. (1988)は、2つの妊娠におけるHOSの出生前診断について議論した。 より重篤な形態の障害は、妊娠初期に除外された。 最初の胎児では、心室中隔欠損、心房中隔欠損、およびマイナーな骨格欠損が22週間で発見された。 同じ兄弟姉妹の第二の胎児では、小さな心房中隔欠損が検出された第三十週まで構造異常は発見されなかった。

Rybak et al. (1971)はポーランドの家族の4世代の多くの症例を記述し、B群染色体の長腕の部分的な欠失が異常に関連していると結論づけた。 彼らは、Ockeyらの単一のケースが示唆された。 （１ ９ ６ ７）は、Ｈｏｌｔ−Ｏｒａｍ症候群を有していた；Ｂ群染色体の長腕の同様の欠失が存在していた。 Rybak（1981）は、家族がバンディング技術で再検討することを拒否したと報告した。

(1984)は、q23-q24のde novo欠失を記載した。腕と心臓の異常を持つ少年の染色体14の2領域は、おそらくホルト-オラム症候群と一致しています。 さらに，精神遅滞，synophrys，斜視，薄い上唇，両側前トラギアン皮膚タグ，停留精巣を有していた。 結合研究を用いて、Ｒｕｉｚ ｅ ｔ ａ ｌ． (1994)は、14q23-q24領域を、4世代に数人の罹患者を有するベルギーの家族におけるHOS遺伝子の部位として除外した。

(1987)は、母親、娘、および無関係な女性の3人の患者において、正常な高解像度核型を発見した。 Yangら。 (1990)は、染色体20のde novo pericentric反転に関連するHOSの散発的な症例を記載した。 20番染色体のブレークポイントはp13とq13.2であった。 彼らは、HOS変異がこれらのブレークポイントのいずれかの部位に位置することを示唆した。

(1999)は、重度の骨格および複合心臓奇形を引き起こした染色体5;12転座を有する子供を記載した。 患児は左腕phocomelia、右橈骨形成不全、および右親指形成不全を有していた。 心臓血管造影では総心房と完全な房室管欠損を認めた。

Terrett et al. (1994)は、7つのファミリーにおけるマイクロサテライトDNAマーカーとHOSとの間のリンケージを研究した。 5では、HOSと12q上のマーカーとの間のリンケージが発見されたが、残りの2つのファミリーは、表現型的に他のものと区別がつかず、このリンケージを示さなかった。 コンピュータプログラムＨＯＭＯＧを用いた家族データの分析は，ＨＯＳが異種障害であることを示した。 5つの12q連結ファミリーでは、Terrett et al. (1994)は、遠位領域で21cM間隔に割り当てを狭めた。

2つの広範囲に影響を受けた親族のそれぞれにおいて、Basson et al. (1994)は、12q2領域におけるマーカーへのHOSの連結を実証した;複合多点lodスコア=16.8。 使用されたマーカーの位置から判断すると、HOSはおそらくq21.3-q22領域にあります。

Fryns et al. (1996)は、12qへの連結が除外された家族を報告し、したがって、ホルト-オラム症候群における遺伝的異質性を実証した。

ホルト-オラム症候群は、常染色体優性形質として遺伝される(Hurst et al., 1991).

(1991)は胚性モザイクの可能性のある例を報告した：影響を受けていない男性は、4人の異なる女性によってHOSと3人の子孫を父親とした。

Li et al. ら（１ ９ ９ ７）およびＢａｓｓｏｎら（１ ９ ９ ８）。 (1997)は、Holt-Oram症候群の基礎としてTBX5遺伝子の変異を示した(例えば、601620.0001-601620.0005を参照のこと)。 HOSの支配的な表現型は、TBX5のハプロイン不足に起因するように見えます。 Ｂａｓｓｏｎらによって同定されたｇｌｕ６ ９−ｔｅｒ変異（６ ０ １ ６ ２ ０． (1997)一親族の影響を受けたメンバーでは、ほとんどのTボックス残基を欠いていた著しく切り捨てTBX5タンパク質をコードすると予測されました。

(1999)は、ヌル対立遺伝子を作成すると予測されるTBX5変異が四肢と心臓の両方に実質的な異常を引き起こしたことを示した。 対照的に、TBX5遺伝子のミスセンス変異は、明確な表現型を生産：gly80arg（601620.0004）に重要な心臓奇形が、唯一のマイナーな骨格異常を引き起こしたが、コドン237、arg237gln（601620.0003）とarg237trp（601620）の2つの変異に対して。0005）は、広範な上肢奇形を引き起こしたが、あまり有意ではない心臓異常を引き起こした。 彼らは、残基８ ０が標的ＤＮＡの主溝と相互作用するＴ−ｂｏｘ配列内で高度に保存されているのに対し、残基２ ３ ７がＤＮＡの副溝に選択的に結合するＴ−ｂｏｘドメイン内に

(2000)は、TBX5のSSCP分析を用いて、ホルト-オラム症候群を有する11人の中国人患者を分析した。 著者らは、1塩基対の欠失（601620.0006）によって引き起こされるフレームシフト変異を含む3つの新規変異を同定し、2つのミスセンス変異（601620.０ ０ ０ ７および６ ０ １ ６ ２ ０． フレームシフト変異を有する患者は腕と親指の形成不全／形成不全を含むより重度の上肢異常を有し，ミスセンス変異を有する患者は腕の異常を伴わない親指の不在または形成不全のような軽度の異常を有した。

HOSを持つ2つの無関係な家族では、Gruenauer-KloevekornとFroster(2003)は、すべての影響を受けたメンバーで同じ切り捨て変異を発見しました(601620.0009)。 表現型は、両方の家族で類似していたし、ASD、低形成性三角筋、および1人の患者の放射状の欠陥に拡張する低形成または不在の親指が含まれていました。

ボロズディン他 (2006)は、ホルト-オラム症候群と診断されたチェコの母親と2人の娘を報告し、彼らはTBX5とTBX3(601621)遺伝子を包含する2.19から2.27Mbの連続欠失を同定した。 臨床的再検査では、以前は認識されていなかった尺骨-乳腺症候群（Γ;181450）の特徴の存在が確認された。 Borozdin et al. (2006)は、連続欠失にもRBM19遺伝子(616444)が含まれていることを指摘したが、影響を受けた個体に存在するすべての異常がTBX5またはTBX3ハプロイン不全のいず

主に非敗血症性心臓欠陥および軽度の四肢異常からなる非定型型のHOSを分離する5世代ファミリーの罹患メンバーにおいて、Patel et al. (2012)は、TBX5遺伝子のエクソン2から9を包含する48kbの重複を同定した。 アレイＣＧＨと多重ライゲーション依存性プローブ増幅によって同定された重複は，家族の障害と分離した。

McKusick(1961)は、房状異形成およびホルト-オラム症候群の代替名称を提案した。’

サミュエル-オラム（1913年-1991年）の死亡記事がデイヴィス（1992年）によって提供された。