OMIM Entry – # 142900-HOLT-ORAM SYNDROM; HOS

TEKST

et nummertegn (#) brukes med denne oppføringen på grunn av bevis For At Holt-Oram syndrom (HOS) er forårsaket av heterozygot mutasjon I tbx5 genet (601620) på kromosom 12q24.

holt-oram syndrom er en autosomal dominant lidelse preget av abnormiteter i øvre lemmer og skulderbelte, forbundet med en medfødt hjerteskade. Den typiske kombinasjonen anses å være en triphalangeal tommel med en secundum atrial septal defekt (ASD), men det er et stort utvalg i alvorlighetsgraden av både hjerte-og skjelettlesjoner (sammendrag Av Hurst et al., 1991).

selv om abnormiteten i øvre ekstremiteter er mer omfattende i noen tilfeller, er de karakteristiske funnene I Holt-Oram-syndromet tommel anomali og atrial septal defekt. Tommelen kan være fraværende eller kan være en triphalangeal, nonopposable, finger-lignende siffer. Tommelen metakarpal har både en proksimal og en distal epiphyseal ossification center (Temtamy Og McKusick, 1978).

dette syndromet ble først tydelig beskrevet Av Holt Og Oram (1960), som observerte atrieseptumdefekt hos medlemmer av 4 generasjoner av en familie, assosiert med ‘ en medfødt anomali av tommelen som lå i samme plan som fingrene, deres terminal phalanges blir buet innover.’McKusick (1961) rapporterte mor og datter med atrial septal defekt og fraværende eller triphalangeal, fingerlike tommelen. I 1966 datteren fødte en mannlig spedbarn med øvre ekstremitet phocomelia og ventrikkelseptumdefekt (VSD). Involvering av armen var mer omfattende og hjerte engasjement mer variert i familiene beskrevet Av Lewis et al. (1965) Og Harris og Osborne (1966) enn I Familien Til Holt Og Oram (1960). Det er imidlertid ikke sikkert at disse representerte en egen mutasjon (McKusick, 1966). Familien rapportert Av Kuhn et al. (1963) Kan være Et Eksempel På Lewis type hjerte-hånd syndrom.

Lenz (1968) bemerket at involvering av armene I Holt-Oram syndromet kan være tilstrekkelig alvorlig til å simulere thalidomid embryopati.

Boehme og Shotar (1989) beskrev En Jordansk familie med normal intelligens der medlemmer av 3 generasjoner hadde komplekse misdannelser i armene kombinert med variabelt uttrykt medfødt hjertesykdom. På grunn av stamtavlemønsteret, som inkluderte 1 forekomst av hann-til-hann-overføring, foreslo de autosomal dominant arv, men konkluderte med at lidelsen var forskjellig FRA HOS.

Poznanski et al. (1970) påpekte at carpal abnormiteter, for eksempel ekstra carpal bein, er mer spesifikke For Holt-Oram syndrom enn er endringer i tommelen. Bakre og laterale protuberante mediale epikondyler av humerus ble sett hos flere pasienter. Venstre side ble mer alvorlig påvirket i 27 av 39 tilfeller (Smith et al., 1979). Hjerte engasjement kan være fraværende hos pasienter med lem defekter; 5 av 39 hadde normale kliniske og EKG funn til tross for typiske lem defekter (Smith et al ., 1979). Selv om en secundum atrial septal defekt er mest vanlig, en rekke andre hjertefeil oppstår, inkludert ventrikkelseptumdefekter og mitralklaffprolaps. Pasienter med bare lemdefekter kan bære avkom med komplett syndrom.

Glauser et al. (1989) beskrevet en familie der faren hadde atrieseptumdefekt og en hypoplastisk tommel, og en sønn hadde triphalangeal tommel og syndactyly av sifrene 1 og 2 på venstre med aplasi av høyre tommel, og hypoplastisk venstre hjerte syndrom med stor atrieseptumdefekt, koarktasjon av aorta, patent ductus arteriosus (PDA), alvorlig aortastenose, liten venstre ventrikkel, og pulmonal hypertensjon. En eldre søster av denne sønnen hadde atrieseptumdefekt, men ingen klinisk eller radiologisk tilsynelatende abnormiteter i øvre lemmer.

Moens et al. (1993) rapporterte en 4-generasjons familie MED HOS. I tillegg til de typiske endringene i tommelen og atrial septal defekt, var det postaksial / sentral polydactyly hos noen familiemedlemmer.

Basson et al. (1994) rapporterte 2 omfattende berørte slektninger med HOS som viser kobling til kromosom 12. Den første familien ble tidligere rapportert Av Gall et al. (1966). Av 49 risikofylte familiemedlemmer i 5 generasjoner ble 26 (11 menn og 15 kvinner) påvirket. Hvert berørt medlem var avkom av en berørt forelder, og bekrefter dermed den høye penetransen av sykdomsgenet. Alle berørte medlemmer hadde noen skjelettabnormaliteter, selv om mange av disse var subtile og bare oppdaget ved radiografi. Skjelettdeformiteter vanligvis manifestert som deformiteter av thenar og carpal bein, noen ganger i forbindelse med mildt hypoplastiske krageben og forkortede radier. Thenar abnormaliteter inkluderte distal forskyvning av thenar eminense i nærvær eller fravær av et triphalangeal siffer. Bare ett emne hadde en aplastisk tommel på den ene siden; den kontralaterale tommelen var triphalangeal. Ingen av pasientene hadde phocomelia eller alvorlig ectromelia. Alle berørte medlemmer hadde kardiovaskulær sykdom. Septal defekter var tilstede i 15 av de overlevende familiemedlemmer; 4 hadde atrial septal defekter, 9 hadde ventrikkelseptumdefekter, og 2 hadde begge. Atrial septal defekter var alle av ostium secundum type, bortsett fra en som involverte en ostium primum defekt. Fire hadde krevd kirurgisk korreksjon av hemodynamisk signifikante feil. Ett medlem av familien døde av komplikasjoner relatert til en komplett atrioventrikulær kanalfeil. Eisenmengers syndrom, som skyldes en ukorrigert ventrikulær septaldefekt, var tilstede i 1. Hjerteledningssykdom, inkludert bradykardi, atrioventrikulærblokk, atrieflimmer og sinusknutedysfunksjon, var tilstede hos 11 av de overlevende berørte familiemedlemmene, og 6 krevde permanente pacemakere. Den andre familien studert Av Basson et al. (1994) hadde 18 berørte medlemmer (10 menn og 8 kvinner) overlevende MED HOS. Alle hadde skjelettabnormaliteter, som vanligvis var mer alvorlige enn de som ble funnet i den første familien. Bilateral frank phocomelia eller alvorlig ectromelia preget av hypoplastisk humeri, radier og krageben, med thenar aplasi og carpal og digitale deformiteter, var tilstede i 7. På den annen side var medfødt kardiovaskulær sykdom mildere og mindre hyppig i den andre familien der 6 hadde hjertesykdom, alle bestående av atrial septal defekt av ostium secundum typen. Kirurgi for septal defekt hadde vært nødvendig i 3 av disse. Bare ett medlem av familien hadde lednings sykdom(ufullstendig høyre grenblokk), og ingen hadde patent ductus arteriosus eller superior vena cava anomali, som var tilstede i medlemmer av den første slekt. Siden 2-familiene viste samme koblingsforhold til markører på 12q, skyldes lidelsene sannsynligvis forskjellige mutasjoner i samme gen, noe som er viktig for utviklingen av både lemmer og hjerte-kar-systemet.

Newbury-Ecob et al. (1996) rapporterte en detaljert studie av en stor kohort av pasienter som inkluderte 44 familiære og 11 sporadiske tilfeller. Forening av hjerte-og radiale abnormiteter var et kriterium for inkludering av familiære tilfeller. Limdefekter ble funnet hos alle berørte personer. Tommelen var den mest berørte strukturen, men i 7 av 44 tilfeller var tommelen normale. I de fleste tilfeller var tommelfeilene (fravær i 19/44, hypoplasi i 17/44, triphalangeale tommel i 8/44) forbundet med hypoplastisk thenar eller begrenset supinasjon av underarmen. Radial hypoplasi (18/44) var hyppigere enn fravær av radius (10/44). Ulnar hypoplasi skjedde bare hos pasienter med radiale defekter. De fleste pasientene hadde smale, skrånende skuldre. Lemdefekter var alltid bilaterale og ofte asymmetriske, venstre side ble mer alvorlig påvirket. Hjerteinvolvering ble funnet i 95% av familiære tilfeller; secundum atrial septal defekt (15) og ventrikulær septal defekt (11) var de vanligste feilene. I 17 av de familiære tilfellene ble det bare FUNNET EKG-abnormiteter. Både hjerte-og ekstremitetsforstyrrelser var mer alvorlige i den sporadiske gruppen. Newbury-Ecob et al. (1996) fant en signifikant positiv korrelasjon (r = 0,49) mellom alvorlighetsgrad av lemmer og hjertefeil. Pasientene med atrial septal defekter hadde mer alvorlige lem abnormiteter. Korrelasjonen mellom sibs var større enn den mellom foreldre og avkom.

Sletten Og Pierpont (1996) beskrev en familie der probanden hadde hypoplastisk venstre tommel, hypoplastisk venstre ventrikel og endokardial putefeil. Hans mor, tante, onkel, bestefar og noen andre slektninger hadde mindre uttalt manifestasjoner AV HOS. Analyse av litteraturen viste at enkelte kardiovaskulære misdannelser (CVM) som ASD, VSD eller PDA ble rapportert i 125 av 189 tilfeller (66%) og 33 pasienter (17.5%) hadde mer komplekse hjertefeil (hypoplastisk venstre hjerte, total anomaløs pulmonal venøs retur, truncus arteriosus). Sletten Og Pierpont (1996) understreket at andelen alvorlig CVM hos pasienter med HOS er undervurdert og bør vurderes i rådgivningsfamilier med lidelsen.

Kantaputra et al. (2002) beskrev En Thailandsk familie der moren og 3 avkom ble rammet av et dominant arvet misdannelsessyndrom med kort statur, øvre lem anomali og mindre kraniofaciale anomalier som tyder PÅ HOS KVINNER.; molekylære studier avslørte imidlertid ingen mutasjoner i tbx5-genet. En av avkomene, en 23 år gammel mann, var kardiologisk asymptomatisk, selv om ekkokardiografi viste at han hadde en quadricuspid aortaklaff assosiert med mild aortaregurgitasjon.

Tseng et al. (2007) rapporterte Et Taiwansk mannlig spedbarn med genetisk bekreftet HOS og høyre lungegenese. Han presenterte ved fødselen med alvorlig respiratorisk nød, skrå skulder og fravær av bilaterale tommelen og radier. Hjerte ultralyd viste atrial og ventrikulær septal defekter, patent ductus arteriosus, og dextroposition av hjertet. Bryst CT scan viste fravær av høyre lunge og bronkialtreet. Han hadde også fravær av høyre lungearterie og vene. Tseng et al. (2007) bemerket at lungeanomalier er uvanlige HOS HOS, men kan utvide fenotypiske abnormiteter forbundet med uorden.

Brons et al. (1988) diskuterte prenatal diagnose AV HOS i 2 svangerskap. Mer alvorlige former for uorden ble utelukket tidlig i svangerskapet. I det første fosteret ble ventrikulær septal defekt, atrial septal defekt og en mindre skjelettdefekt funnet ved 22 uker. I et annet foster i samme sibship ble det ikke oppdaget strukturelle abnormiteter før den trettende uke da en liten atrial septal defekt ble oppdaget.

Rybak et al. (1971) beskrev mange tilfeller i 4 generasjoner av en polsk familie og konkluderte med at delvis sletting av den lange armen Til et b-gruppekromosom var relatert til abnormiteten. De foreslo at enkelt tilfelle Av Ockey et al. (1967) Hadde Holt-Oram-syndromet; en lignende sletting av den lange armen av et gruppe B-kromosom var tilstede. Rybak (1981) rapporterte at familien nektet å bli restudied med banding teknikker.

Turleau et al. (1984) beskrevet de novo sletting av q23-q24.2-regionen av kromosom 14 i en gutt med arm-og hjerteavvik som muligens stemmer overens Med Holt-Oram-syndromet. I tillegg hadde han mental retardasjon, synophrys, strabismus, tynn overleppe, bilaterale pretragiske hudmerker og kryptorchidisme. Ved hjelp av koblingsstudier, Ruiz et al. (1994) ekskluderte 14q23-q24-regionen som STEDET FOR HOS-genet i En Belgisk familie med flere berørte personer i 4 generasjoner.

Kristoffersson et al. (1987) fant normale høyoppløselige karyotyper hos 3 pasienter: en mor, datteren hennes og en ikke-relatert kvinne. Jan et al. (1990) beskrev et sporadisk tilfelle AV HOS assosiert med en de novo pericentrisk inversjon av kromosom 20. Avbruddspunktene i kromosom 20 var ved p13 og q13.2. De foreslo AT HOS-mutasjonen befinner seg på stedet for et av disse brytepunktene.

Basson et al. (1999) beskrev et barn med et kromosom 5; 12 translokasjon som forårsaket alvorlige skjelett-og sammensatte hjertemisdannelser. Det berørte barnet hadde venstre arm phocomelia, høyre radial hypoplasia og høyre tommel aplasi. Hjerteangiografi viste et felles atrium og en komplett atrioventrikulær kanaldefekt.

Terrett et al. (1994) studerte sammenhengen mellom mikrosatellitt DNA markører og HOS i 7 familier. I 5, sammenhengen MELLOM HOS OG markører på 12q ble funnet, mens 2 gjenværende familier, fenotypisk umulig å skille fra de andre, ikke viser denne sammenhengen. Analyse av familiedataene MED dataprogrammet HOMOG indikerte AT HOS er en heterogen lidelse. I de fem 12q-koblede familier, Terrett et al. (1994) innsnevret oppdraget til et 21 cM intervall i distalområdet.

i hver av 2 omfattende berørte slektninger, Basson et al. (1994) demonstrert kobling AV HOS til markører i 12q2-regionen; kombinert multipoint lod score = 16.8. Dømmer etter plasseringen av markørene som brukes, ER HOS sannsynligvis i q21. 3-q22-regionen.

Fryns et al. (1996) rapporterte en familie der kobling til 12q ble ekskludert, og viste dermed genetisk heterogenitet i Holt-Oram-syndromet.

Holt-Oram syndromet er arvet som en autosomal dominant egenskap (Hurst et al., 1991).

Braulke et al. (1991) rapporterte en sannsynlig forekomst av germinal mosaicism: en upåvirket mann far 4 avkom MED HOS av 3 forskjellige kvinner.

Li et al. (1997) Og Basson et al. (1997) viste mutasjoner I tbx5-genet som grunnlag For Holt-Oram syndrom (se f. eks. 601620.0001-601620.0005). Den dominerende fenotypen AV HOS ser ut til å skyldes HAPLOINSUFFISIENS AV TBX5. Glu69-til-ter-mutasjonen (601620.0002) identifisert Av Basson et al. (1997) i berørte medlemmer av en slekt ble spådd å kode et markert avkortet TBX5-protein som manglet de fleste t-boksrester.

Basson et al. (1999) viste AT TBX5 mutasjoner spådd å skape null alleler forårsaket betydelige abnormiteter i både lemmer og hjerte. Missense-mutasjoner av tbx5-genet produserte forskjellige fenotyper: gly80 til arg (601620.0004) forårsaket signifikante hjertemisdannelser, men bare mindre skjelettabnormaliteter, mens 2 mutasjoner av kodon 237, arg237 til gln (601620.0003) og arg237 til trp (601620.0005), forårsaket omfattende misdannelser i øvre ekstremiteter, men mindre signifikante hjertefeil. De bemerket at rester 80 er sterkt konservert I T-boks-sekvenser som interagerer med hovedsporet av mål-DNA, mens rester 237 ligger i t-boks-domenet som selektivt binder SEG til DEN mindre sporet AV DNA.

Yang et al. (2000) analysert 11 Kinesiske pasienter Med Holt-Oram syndrom ved HJELP AV sscp analyse AV TBX5. Forfatterne identifiserte 3 nye mutasjoner, inkludert en frameshift mutasjon forårsaket av en sletting av 1 basepair (601620.0006) og 2 missense mutasjoner (601620.0007 og 601620.0008). Pasientene med frameshift-mutasjonen hadde mer alvorlige anomalier i øvre lemmer, inkludert aplasi/hypoplasi i arm og tommel, mens de med missense-mutasjoner hadde mildere anomalier, som fraværende eller hypoplastiske tommel, uten armavvik.

I 2 urelaterte familier med HOS fant Gruenauer-Kloevekorn and Froster (2003) den samme avkortingsmutasjonen hos alle berørte medlemmer (601620.0009). Fenotypen var lik i begge familier og inkluderte ASD, hypoplastiske deltoide muskler og hypoplastiske eller fraværende tommelen som strekker seg til radialdefekter hos 1 pasient.

Borozdin et al. (2006) rapporterte en tsjekkisk mor og 2 døtre som ble diagnostisert Med Holt-Oram syndrom, hvor de identifiserte en 2,19 til 2,27 Mb sammenhengende sletting som omfatter tbx5 og TBX3 (601621) gener. Klinisk reundersøkelse bekreftet tilstedeværelsen av egenskaper av ulnar-brystsyndrom (UMS; 181450) som tidligere ikke var kjent. Borozdin et al. (2006) bemerket at den sammenhengende slettingen også inkluderte rbm19-genet (616444), men kommenterte at det ikke var sannsynlig å bidra til eller endre fenotypen siden alle anomaliene som er tilstede hos de berørte individene, kunne forklares av ENTEN TBX5 eller TBX3 haploinsufficiency.

i berørte medlemmer av en 5-generasjons familie segregerer en atypisk form FOR HOS, som hovedsakelig består av nonseptale hjertefeil og milde lemmeanomalier, Patel et al. (2012) identifisert en 48 kb duplisering som omfatter eksoner 2 til 9 AV tbx5-genet. Dupliseringen, som ble identifisert av array CGH og multiplex ligation-avhengig sondeforsterkning, segregert med uorden i familien.

McKusick (1961) foreslo alternative betegnelser atriodigital dysplasi og Holt-Oram syndrom; sistnevnte ‘ fanget på.’

en nekrolog Av Samuel Oram (1913-1991) ble gitt Av Davies (1992).