Wpis OMIM – # 142900-zespół HOLT-Orama; HOS

tekst

znak liczbowy (#) jest używany z tym wpisem z powodu dowodów, że zespół Holt-Oram (HOS) jest spowodowany heterozygotyczną mutacją w genie TBX5 (601620) na chromosomie 12q24.

zespół Holta-Orama jest chorobą autosomalną dominującą charakteryzującą się zaburzeniami kończyn górnych i obręczy barkowej, związanymi z wrodzoną zmianą serca. Typowa kombinacja jest uważana za triphalangeal kciuka z secundum przegrody międzyprzedsionkowej (ASD), ale istnieje duży zakres w ciężkości zarówno serca i szkieletu zmian (podsumowanie przez Hurst et al., 1991).

chociaż nieprawidłowości kończyn górnych są bardziej rozległe w niektórych przypadkach, charakterystycznymi objawami w zespole Holt-Oram są anomalia kciuka i ubytek przegrody międzyprzedsionkowej. Kciuk może być nieobecny lub może być trójpalczastym, niepodobnym, palcowym palcem. Śródręcze kciuka ma zarówno proksymalne, jak i dystalne centrum kostnienia nasadowego (Temtamy and McKusick, 1978).

zespół ten został po raz pierwszy wyraźnie opisany przez Holta i Orama (1960), którzy zaobserwowali ubytek przegrody międzyprzedsionkowej u członków 4 pokoleń rodziny, związany z wrodzoną anomalią kciuków, które leżały w tej samej płaszczyźnie co palce, a ich końcowe paliczki były zakrzywione do wewnątrz.”McKusick (1961) opisał matkę i córkę z wadą przegrody międzypaliczkowej i nieobecną lub trójpaliczkową, przypominającą palec kciuka. W 1966 roku urodziła chłopca z fokomelią kończyn górnych i wadą przegrody międzykomorowej (VSD). Zaangażowanie ramienia było bardziej rozległe, a zaangażowanie układu sercowo-naczyniowego bardziej zróżnicowane w rodzinach opisanych przez Lewisa i wsp. (1965) i Harris and Osborne (1966) niż w rodzinie Holta i Orama (1960). Nie jest jednak pewne, czy reprezentowały one odrębną mutację (McKusick, 1966). Rodzina opisana przez Kuhn et al. (1963) może być przykładem typu Lewisa zespołu serca i ręki.

Lenz (1968) zauważył, że zaangażowanie ramion w zespół Holta-Orama może być wystarczająco poważne, aby symulować embriopatię talidomidową.

Boehme i Shotar (1989) opisali jordańską rodzinę o normalnej inteligencji, w której członkowie 3 pokolenia mieli złożone wady rozwojowe ramion połączone ze zmiennie wyrażoną wrodzoną chorobą serca. Ze względu na wzór rodowodowy, który obejmował 1 przypadek transmisji między mężczyznami, zasugerowali dziedziczenie autosomalne dominujące, ale doszli do wniosku, że zaburzenie jest różne od HOS.

Poznański i in. (1970) wskazał, że zaburzenia nadgarstka, np. dodatkowe kości nadgarstka, są bardziej specyficzne dla zespołu Holta-Orama niż zmiany w kciuku. Tylnie i boczne, wypukłe nadkłykcie przyśrodkowe kości ramiennej obserwowano u kilku pacjentów. Lewa strona była bardziej dotknięta w 27 z 39 przypadków (Smith et al., 1979). U pacjentów z wadami kończyn u 5 z 39 pacjentów stwierdzono prawidłowe wyniki badań klinicznych i EKG pomimo typowych wad kończyn (Smith i wsp., 1979). Chociaż secundum przegrody międzykomorowej jest najczęściej, występuje wiele innych wad serca, w tym ubytków przegrody międzykomorowej i wypadania zastawki mitralnej. Pacjenci z tylko wadami kończyn mogą mieć potomstwo z zespołem całkowitym.

Glauser i in. (1989) opisał rodzinę, w której ojciec miał ubytek przegrody międzypaliczkowej i hipoplastyczny kciuk, a syn miał trójpaliczkowy kciuk i syndaktylia cyfr 1 i 2 po lewej stronie z aplazją prawego kciuka i hipoplastyczny zespół lewego serca z dużą wadą przegrody międzypaliczkowej, koarktacja aorty, patentowy przewód tętniczy (PDA), ciężkie zwężenie aorty, mała lewa komora i nadciśnienie płucne. Starsza siostra tego syna miała ubytek przegrody międzykomorowej, ale nie stwierdzono klinicznie lub radiologicznie widocznych nieprawidłowości kończyn górnych.

(1993) odnotowano 4-pokoleniową rodzinę z HOS. Oprócz typowych zmian w ubytku przegrody międzyprzedsionkowej i kciuka, u niektórych członków rodziny stwierdzono polidaktylię postaxial/centralną.

(1994) donosił 2 intensywnie dotkniętych kindreds z HOS wykazujących związek z chromosomem 12. Pierwsza rodzina została wcześniej zgłoszona przez Gall et al. (1966). Z 49 zagrożonych członków rodziny w 5 pokoleniach, 26 (11 mężczyzn i 15 kobiet) zostało dotkniętych chorobą. Każdy dotknięty członek był potomstwem dotkniętego rodzica, potwierdzając tym samym wysoką penetrację genu choroby. Wszyscy dotknięci członkowie mieli pewne nieprawidłowości szkieletowe, chociaż wiele z nich było subtelnych i wykrywanych tylko przez radiografię. Deformacje szkieletowe zwykle objawiają się deformacjami kości nadgarstka i nadgarstka, czasami w połączeniu z lekko hipoplastycznymi obojczykami i skróconymi promieniami. Nieprawidłowości Thenar obejmowały dystalne przemieszczenie Eminencji thenar w obecności lub braku triphalangeal digit. Tylko jeden Tester miał aplastyczny kciuk po jednej stronie; kontralateralny kciuk był trójfalowy. Żaden z badanych nie miał fokomelii ani ciężkiej ektromelii. Wszyscy dotknięci chorobą mieli chorobę sercowo-naczyniową. Ubytki przegrody były obecne w 15 z żyjących członków rodziny; 4 miał ubytki przegrody przedsionkowej, 9 miał ubytki przegrody międzykomorowej, a 2 miał oba. Wady przegrody przedsionkowej były wszystkie typu ostium secundum, z wyjątkiem jednego, który obejmował wady Ostium primum. Cztery wymagały chirurgicznej korekcji wad hemodynamicznie istotnych. Jeden z członków rodziny zmarł z powodu powikłań związanych z całkowitą wadą kanału przedsionkowo-komorowego. Zespół Eisenmengera, wynikający z niewyrównanej wady przegrody międzykomorowej, występował w 1. Choroba przewodzenia serca, w tym bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków i dysfunkcja węzła zatokowego, była obecna u 11 ocalałych członków rodziny dotkniętych chorobą, a 6 wymagało stałych rozruszników serca. Druga rodzina badana przez Bassona i wsp. (1994) miało 18 dotkniętych członków (10 mężczyzn i 8 kobiet) żyjących z HOS. U wszystkich stwierdzono nieprawidłowości układu kostnego, które były zwykle poważniejsze niż u pierwszej rodziny. Obustronna fokomelia frank lub ciężka ektromelia charakteryzująca się niedorozwojem kości ramiennej, promieni i obojczyków, z aplazją oraz deformacjami nadgarstka i palców, występowała u 7. Z drugiej strony, wrodzona choroba sercowo-naczyniowa była łagodniejsza i rzadsza w drugiej rodzinie, w której 6 chorowało na serce, wszystkie składały się z wady przegrody przedsionkowej typu ostium secundum. W trzech z nich konieczna była operacja ubytku przegrody przegrodowej. Tylko jeden z członków rodziny miał chorobę przewodzenia (niekompletny blok gałęzi prawego pęczka), a żaden z nich nie miał patentowego przewodu tętniczego ani anomalii żyły głównej górnej, które były obecne u członków pierwszego rodzaju. Ponieważ 2 rodziny wykazały ten sam związek z markerami na 12Q, zaburzenia są prawdopodobnie spowodowane różnymi mutacjami w tym samym Genie, co jest ważne dla rozwoju zarówno kończyn, jak i układu sercowo-naczyniowego.

Newbury-Ecob et al. (1996) poinformował o szczegółowym badaniu dużej kohorty pacjentów, które obejmowały 44 przypadki rodzinne i 11 sporadycznych. Związek zaburzeń serca i radialnych był kryterium włączenia przypadków rodzinnych. Wady kończyn stwierdzono u wszystkich osób dotkniętych chorobą. Kciuk był najczęściej dotkniętą strukturą, chociaż w 7 z 44 przypadków kciuki były normalne. W większości przypadków wady kciuka (brak w 19/44, hipoplazja w 17/44, trójpalczaste kciuki w 8/44) były związane z hipoplazją lub ograniczoną supinacją przedramienia. Hipoplazja promieniowa (18/44) była częstsza niż brak promienia (10/44). Hipoplazja kości łokciowej występowała tylko u pacjentów z wadami promieniowymi. Większość pacjentów miała wąskie, pochylone ramiona. Wady kończyn były zawsze obustronne i często asymetryczne, lewa strona była bardziej dotknięta. W 95% przypadków rodzinnych stwierdzono zaangażowanie serca; najczęściej występującymi wadami były: ubytek przegrody międzykomorowej (15) i ubytek przegrody międzykomorowej (11). W 17 rodzinnych przypadkach stwierdzono jedynie nieprawidłowości w zapisie EKG. Zarówno zaburzenia serca, jak i kończyn były cięższe w grupie sporadycznej. Newbury-Ecob et al. (1996) stwierdzono znaczącą dodatnią korelację (r = 0,49) między ciężkością kończyny a wadami serca. Pacjenci z wadami przegrody przedsionkowej mieli poważniejsze nieprawidłowości kończyn. Korelacja między rodzeństwem była większa niż między rodzicem a potomstwem.

Sletten i Pierpont (1996) opisali rodzinę, w której proband miał niedorozwój lewego kciuka, niedorozwój lewej komory i ubytek poduszki wsierdzia. Jego matka, ciotka, wujek, dziadek i niektórzy inni krewni mieli mniej wyraźne przejawy HOS. Analiza literatury wykazała, że pojedyncze wady rozwojowe układu sercowo-naczyniowego (CVM), takie jak ASD, VSD lub PDA, odnotowano u 125 ze 189 przypadków (66%) i U 33 pacjentów (17.5%) miało bardziej złożone wady serca (niedorozwój lewego serca, całkowity anomalny powrót żylny płucny, truncus arteriosus). Sletten i Pierpont (1996) podkreślili, że odsetek ciężkich CVM u pacjentów z HOS został zaniżony i powinien być rozważany w poradnictwie rodzin z zaburzeniem.

(2002) opisał tajską rodzinę, w której matka i 3 potomstwo zostały dotknięte dominująco dziedzicznym zespołem malformacji z niskim wzrostem, anomalią kończyny górnej i niewielkimi anomaliami czaszkowo-twarzowymi sugerującymi HOS; jednak badania molekularne nie wykazały żadnych mutacji w genie TBX5. Jeden z potomków, 23-letni mężczyzna, był kardiologicznie bezobjawowy, chociaż echokardiografia wykazała, że miał czworokątną zastawkę aorty związaną z łagodnym niedomykaniem aorty.

(2007) odnotowano tajwańskie niemowlę płci męskiej z genetycznie potwierdzonym HOS i agenezą prawego płuca. Po urodzeniu prezentował ciężką niewydolność oddechową,pochylone ramię i brak obustronnych kciuków i promieni. USG serca wykazało wady przegrody międzykomorowej i komorowej, patentowy przewód tętniczy i dekstrozję serca. Tomografia klatki piersiowej wykazała brak prawego płuca i oskrzeli. Miał również brak prawej tętnicy płucnej i żyły. Tseng i in. (2007) zauważył, że anomalie płucne są rzadkie w HOS, ale mogą rozszerzać nieprawidłowości fenotypowe związane z zaburzeniem.

(1988) omówił prenatalną diagnozę HOS w 2 ciąż. Cięższe formy zaburzenia zostały wykluczone we wczesnym okresie ciąży. U pierwszego płodu po 22 tygodniach stwierdzono ubytek przegrody międzykomorowej, ubytek przegrody międzykomorowej i niewielką ubytek szkieletu. U drugiego płodu w tym samym sibshipie nie wykryto żadnych nieprawidłowości strukturalnych aż do trzydziestego tygodnia, kiedy wykryto małą ubytek przegrody przedsionkowej.

Rybak i in. (1971) opisał wiele przypadków w 4 pokoleniach polskiej rodziny i doszedł do wniosku, że częściowa delecja długiego ramienia chromosomu grupy B jest związana z nieprawidłowością. Zasugerowali, że pojedynczy przypadek Ockey et al. (1967) miał zespół Holta-Orama; podobna delecja długiego ramienia chromosomu grupy B była obecna. Rybak (1981) poinformował, że rodzina odmówiła ponownego przebadania technikami bandingu.

(1984) opisał de novo delecję q23-q24.2 region chromosomu 14 u chłopca z ramieniem i zaburzeniami czynności serca, prawdopodobnie zgodnymi z zespołem Holta-Orama. Ponadto miał upośledzenie umysłowe, synofryz, zeza, cienką górną wargę, obustronne Tagi skóry pretragowskiej i wnętrostwo. Za pomocą badań łączenia, Ruiz et al. (1994) wykluczył region 14Q23-q24 jako miejsce genu HOS w rodzinie belgijskiej z kilkoma dotkniętymi osobami w 4 pokoleniach.

(1987) znaleziono normalne kariotypy o wysokiej rozdzielczości U 3 pacjentów: matki, córki i niespokrewnionej kobiety. Yang et al. (1990) opisał sporadyczny przypadek HOS związany z De novo perycentryczną inwersją chromosomu 20. Wartości graniczne na chromosomie 20 wynosiły p13 i q13. 2. Zasugerowali, że mutacja HOS znajduje się w miejscu jednego z tych punktów przerwania.

(1999) opisał dziecko z translokacją chromosomu 5;12, która spowodowała poważne wady rozwojowe układu kostnego i złożonego serca. Chore dziecko miało fokomelię lewego ramienia, hipoplazję prawego ramienia i aplazję prawego kciuka. Angiografia serca wykazała wspólny przedsionek i całkowitą wadę kanału przedsionkowo-komorowego.

(1994) badali związek pomiędzy markerami mikrosatelitowego DNA i HOS w 7 rodzinach. W 5 stwierdzono powiązanie między HOS i markerami na 12Q, podczas gdy 2 Pozostałe rodziny, fenotypowo nieodróżnialne od pozostałych, nie wykazały tego powiązania. Analiza danych rodzinnych za pomocą programu komputerowego HOMOG wykazała, że HOS jest zaburzeniem heterogenicznym. W pięciu rodzinach powiązanych 12q, Terrett et al. (1994)

w każdym z 2 w znacznym stopniu dotkniętych kindreds, Basson i wsp. (1994) demonstrated linkage of HOS to markers in the 12q2 region; combined multipoint Lod score = 16.8. Sądząc po lokalizacji użytych znaczników, HOS prawdopodobnie znajduje się w regionie q21.3-q22.

Fryns i in. (1996) opisał rodzinę, w której wykluczono powiązanie z 12q, wykazując tym samym heterogeniczność genetyczną w zespole Holta-Orama.

zespół Holta-Orama jest dziedziczony jako cecha autosomalna dominująca (Hurst et al., 1991).

Braulke i in. (1991) zgłosił prawdopodobny przypadek germinalnego mozaicyzmu: nienaruszony mężczyzna spłodził 4 potomstwo z dziwkami przez 3 różne kobiety.

Li i in. (1997) oraz Basson et al. (1997) wykazał mutacje w genie TBX5 jako podstawę zespołu Holta-Orama(patrz np. 601620.0001-601620.0005). Dominujący fenotyp HOS wydaje się wynikać z haploinsufficiency TBX5. Mutacja glu69-to-ter (601620.0002) zidentyfikowana przez Bassona i wsp. (1997) w dotkniętych członków one kindred przewidywano kodować znacznie obcięte białko TBX5, które nie miało większości pozostałości T-box.

(1999) pokazał, że mutacje tbx5 przewidywały tworzenie alleli zerowych powodowały znaczne nieprawidłowości zarówno w kończynach, jak i w sercu. Natomiast mutacje missense genu TBX5 wytwarzały różne fenotypy: gly80 do arg (601620.0004) powodowały znaczące wady rozwojowe serca, ale tylko niewielkie nieprawidłowości szkieletowe, podczas gdy 2 mutacje kodonu 237, arg237 do gln (601620.0003) i arg237 do trp (601620.0005), powodował rozległe wady rozwojowe kończyny górnej, ale mniej znaczące zaburzenia czynności serca. Zauważono, że pozostałość 80 jest silnie zachowana w sekwencjach T-box, które oddziałują z głównym rowkiem docelowego DNA, podczas gdy pozostałość 237 znajduje się w domenie T-box, która selektywnie wiąże się z mniejszym rowkiem DNA.

(2000) przeanalizował 11 chińskich pacjentów z zespołem Holta-Orama za pomocą analizy SSCP tbx5. Autorzy zidentyfikowali 3 nowe mutacje, w tym mutację frameshift spowodowaną delecją 1 basepair (601620.0006) i 2 mutacje missense (601620.0007 i 601620.0008). U pacjentów z mutacją zmiany kształtu ramy występowały poważniejsze anomalie kończyny górnej, w tym aplazja/hipoplazja ramienia i kciuka, natomiast u pacjentów z mutacjami missense występowały łagodniejsze anomalie, takie jak brak lub niedorozwój kciuka, bez nieprawidłowości ramienia.

w 2 niepowiązanych rodzinach z HOS, Gruenauer-Kloevekorn i Froster (2003) stwierdzili tę samą mutację obcięcia u wszystkich dotkniętych członków (601620.0009). Fenotyp był podobny w obu rodzinach i obejmował ASD, hipoplastyczne mięśnie naramienne i hipoplastyczne lub nieobecne kciuki rozciągające się do wad promieniowych u 1 pacjenta.

Borozdin i in. (2006) zgłosiła czeską matkę i dwie córki, u których zdiagnozowano zespół Holta-Orama, u których zidentyfikowano delecję o długości od 2,19 do 2,27 Mb obejmującą geny tbx5 i TBX3 (601621). Reeksaminacja kliniczna potwierdziła obecność cech zespołu łokciowo-sutkowego (UMS; 181450), które wcześniej nie zostały rozpoznane. Borozdin et al. (616444) zauważył, że ciągła delecja obejmuje również gen RBM19, ale skomentował, że jest mało prawdopodobne, aby przyczynił się do lub zmodyfikował fenotyp, ponieważ wszystkie anomalie obecne u dotkniętych osób mogą być wyjaśnione przez haploinsufficiency TBX5 lub tbx3.

w dotkniętych członków 5-pokoleniowej rodziny segregującej atypową formę HOS, składającą się głównie z nieseptalnych wad serca i łagodnych anomalii kończyn, Patel i wsp. (2012) zidentyfikował duplikację 48 kb obejmującą eksony 2 do 9 genu TBX5. Duplikacja, która została zidentyfikowana przez array CGH i Multiplex ligation-dependent probe amplification, segregowała się z zaburzeniem w rodzinie.

McKusick (1961) zasugerował alternatywne nazwy dysplazji atriodigitalnej i zespołu Holta-Orama; ten ostatni ” złapał się.’

nekrolog Samuela Orama (1913-1991) dostarczył Davies (1992).