ca-DTPA

farmacologie clinică

General

Ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) formează chelați stabili cu ioni metalici prin schimbul de calciu cu un metal cu o capacitate mai mare de legare. Chelații radioactivi sunt apoi excretați prin filtrare glomerulară în urină. În studiile la animale, ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) formează chelați mai puțin stabili cu uraniu și neptuniu in vivo, rezultând depunerea acestor elemente în țesuturi, inclusiv în os. Tratamentele Ca – DTPA (pentetat calcium trisodium inj) nu sunt de așteptat să fie eficiente pentru uraniu și neptuniu. Iodul radioactiv nu este legat de DTPA.

farmacodinamică

într-un studiu efectuat la rozătoare contaminate intern cu plutoniu, rata de eliminare a plutoniului a fost măsurată după tratamentul cu ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) și Zn-DTPA administrat intravenos în doză unică de 10 până la 1000 de centimoli/kg (0,54-54 x doza maximă la om, MHD). Când a fost tratat în decurs de o oră de la contaminarea internă, ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) a dus la o rată de eliminare a plutoniului în urină de aproximativ 10 ori mai mare comparativ cu Zn-DTPA. Capacitatea de chelare a ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) este cea mai mare imediat și până la aproximativ 24 de ore după contaminarea internă, când radiocontaminantul este încă în circulație și ușor disponibil pentru chelare. După prima doză de ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) , tratamentul de întreținere fie cu Ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj), fie Cu Zn-DTPA a dus la rate similare de eliminare a radioactivității. Cu toate acestea, la doze comparabile, ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) a avut o toxicitate mai mare (de exemplu, o epuizare mai mare a urmelor de metale, o rată mai mare de mortalitate, prezența vacuolizării renale și hepatice și a leziunilor hemoragice ale intestinului subțire).

într-un alt studiu, rozătoarele contaminate cu plutoniu aerosolizat și americiu au fost tratate cu ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) și Zn-DTPA. Schema de tratament a implicat inhalarea de ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) 2 xifmol/kg (0,11 MHD) la 30 de minute după contaminare, urmată de inhalarea de Zn-DTPA 2 xifmol/kg la aproximativ 6 ore, 1, 2, 3 și 6 zile, apoi de două ori pe săptămână până în ziua 26 sau Ziua 27. Regimul de tratament a redus depozitul pulmonar de plutoniu și americiu la 1-2% Din cel al animalelor netratate. Depunerea sistemică în ficat și schelet a fost redusă la jumătate.

literatura de specialitate și datele din Registrul SUA la om indică faptul că administrarea intravenoasă de ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) formează chelați cu contaminanți radioactivi găsiți în circulație, lichid interstițial și țesuturi. Când ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) este administrat prin inhalare în decurs de 24 de ore de la contaminarea radioactivă internă, poate Chela elemente transuranice. Se așteaptă ca expectorația să scadă cantitatea de contaminant radioactiv disponibil pentru absorbția sistemică.

eficacitatea chelării scade cu timpul după contaminarea internă, deoarece elementele transuranice devin încorporate în țesuturi. Tratamentul de chelare trebuie administrat cât mai curând posibil după apariția contaminării interne cunoscute sau suspectate cu elemente transuranice. (Vezi dozare și administrare)

farmacocinetică

datele privind retenția plasmatică și excreția urinară au fost obținute la 2 subiecți cărora li s-a administrat 750 kBq de 14C-DTPA. După cum se arată în Figura 1, DTPA marcat radioactiv a fost distribuit rapid în spațiul fluidului extracelular și a fost eliminat prin filtrare glomerulară. Retenția plasmatică până la 7 ore după administrare a fost exprimată prin suma a trei componente exponențiale, cu timp de înjumătățire mediu de 1,4 min, 14,5 min și 94,4 min. Nivelul de activitate în plasmă a fost sub limita de detecție la 24 de ore după injectare. În timpul studiului, nici o activitate detectabilă nu a fost expirată sau excretată în fecale. Până la 24 de ore, excreția urinară cumulativă a fost mai mare de 99% din doza injectată.

Figura 1: Procent din distribuția 14C-DTPA

absorbție

Ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) este slab absorbit în tractul gastro-intestinal. În studiile la animale, după administrarea orală, absorbția a fost de aproximativ 5%. Într-un registru american de 18 pacienți cărora li s-a administrat o singură doză inhalatorie sau intravenoasă de 1 gram, datele din urină indică faptul că produsul inhalat a fost absorbit și a dus la o eliminare comparabilă a radiocontaminantului. Un studiu efectuat pe 2 subiecți umani care au primit ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) cu 14C-DTPA prin inhalare a evidențiat o absorbție de aproximativ 20% din plămâni. Comparațiile biodisponibilității umane sau animale pentru ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) nu sunt disponibile după administrarea prin inhalare și injecție intravenoasă. (Vezi farmacologia clinică, studii clinice)

distribuție

după administrarea intravenoasă, Ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) se distribuie rapid în spațiul fluidului extracelular. Nici o cantitate semnificativă de ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) pătrunde în eritrocite sau alte celule. Nu a fost observată acumularea de ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) în organe specifice. Există o legare mică sau deloc a agentului chelator de către parenchimul renal.

Metabolism

Ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) suferă o cantitate minimă de modificări metabolice în organism.

efecte metabolice Adverse: studiile la animale și oameni au arătat că ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) leagă metalele endogene ale corpului (adică., zinc (Zn), magneziu (Mg) și mangan (Mn)). Într-un studiu pe animale, dozele mari de ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) au dus la pierderea zincului și a manganului în principal din intestinul subțire, schelet, pancreas și testicule. Dozarea pe parcursul mai multor zile a dus la mobilizarea sau legarea metalelor endogene în schimbul calciului și o afectare consecventă a sistemelor controlate sau activate de metal. Rata și cantitatea de epuizare endogenă a metalelor au crescut odată cu administrarea zilnică divizată și cu durata tratamentului. Depleția acestor metale endogene poate interfera cu procesele celulare mitotice necesare. Pe perioade mai lungi de timp, epuizarea zincului datorită terapiei cu ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) poate duce la inhibarea tranzitorie a unui metal-loenzima–aminolevulinic acid dehidraza (ALAD) în sânge și a suprimat hematopoieza.

eliminare

Ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) este eliminat din plasmă în primele ore după administrare prin excreție urinară prin filtrare glomerulară. Excreția tubulară renală nu a fost documentată. În probele de scaun testate, a fost detectată doar o cantitate foarte mică de radioactivitate ( < 3%).

pacienți cu insuficiență renală și/sau insuficiență hepatică compromisă

studii farmacocinetice și farmacodinamice adecvate și bine controlate la pacienți cu insuficiență renală și/sau insuficiență hepatică nu au fost identificate în literatura de specialitate. Atât ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj), cât și chelații radioactivi ai acestuia sunt excretați prin filtrare glomerulară. Afectarea funcției renale poate scădea rata de eliminare și poate crește timpul de înjumătățire plasmatică al CA-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) .

studii clinice

toate datele clinice provin din tratamentul persoanelor care au fost contaminate accidental. Datele observaționale au fost menținute într-un registru american al persoanelor cu contaminare radioactivă internă în primul rând din contaminarea profesională acută cu plutoniu, americiu, și curiu.

la 286 de persoane, au fost disponibile bioteste pentru a măsura eliminarea radioactivității urinare după terapia de chelare. Dintre acești 286 de indivizi, 18 au comparat rezultatele biotestelor de radioactivitate a urinei pre și post – chelator disponibile.

șaptesprezece dintre acești indivizi au primit 1 gram de Ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) ca primă doză. Dintre acestea, 9 persoane au primit prima doză prin nebulizare (1: 1 Ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) și soluție salină) și 8 au primit ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) intravenos. Eliminarea radioactivității a fost măsurată utilizând raportul dintre radioactivitatea urinei înainte de tratament și radioactivitatea maximă a urinei după tratament (factorul de îmbunătățire a excreției, EEF). După cum se arată în tabelul 1, după o doză, EEF medie a fost de 25,7. Rezultatele descriptive și variabilitatea pentru căile intravenoase, inhalate și combinate sunt considerate a fi similare.

Tabelul 1 : Factorul de îmbunătățire a excreției urinare (EEF) a elementelor transuranice după o doză inițială de 1g Ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) , N=17

după tratamentul inițial cu ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) , tratamentul de întreținere a fost continuat cu doze de 1 gram Zn-DTPA pe o perioadă de zile, luni sau ani, în funcție de gradul de contaminare internă și de răspunsul individual la terapie. Majoritatea pacienților au primit o singură doză de ca-DTPA (pentetat calcium trisodium inj) . Cea mai lungă durată a tratamentului a fost de aproximativ 6,5 ani. Creșteri similare ale eliminării radioactivității urinare după administrarea de chelatori au fost susținute de datele de la restul de 268 de persoane din Registrul SUA și din literatura de specialitate.