Intrare OMIM – # 142900-sindromul HOLT-ORAM; HOS

TEXT

un semn numeric (#) este utilizat cu această intrare din cauza dovezilor că sindromul Holt-Oram (HOS) este cauzat de mutația heterozigotă a genei TBX5 (601620) pe cromozomul 12q24.

sindromul Holt-Oram este o tulburare dominantă autosomală caracterizată prin anomalii ale membrelor superioare și ale brațului umărului, asociate cu o leziune cardiacă congenitală. Combinația tipică este considerată a fi un deget triphalangeal cu un defect septal atrial secundum (ASD), dar există o gamă largă de severitate atât a inimii, cât și a leziunilor scheletice (rezumat de Hurst și colab., 1991).

deși anormalitatea extremităților superioare este mai extinsă în unele cazuri, constatările caracteristice ale sindromului Holt-Oram sunt anomalia degetului mare și defectul septal atrial. Degetul mare poate fi absent sau poate fi o cifră triphalangiană, nonopposable, deget-ca. Metacarpianul degetului mare are atât un centru de osificare epifiză proximală, cât și distală (Temtamy și McKusick, 1978).

acest sindrom a fost descris pentru prima dată în mod clar de Holt și Oram (1960), care au observat defect septal atrial la membrii a 4 generații ale unei familii, asociat cu o anomalie congenitală a degetelor care se află în același plan cu degetele, falangele lor terminale fiind curbate spre interior. McKusick (1961) a raportat mama și fiica cu defect septal atrial și absent sau triphalangeal, degetul mare. În 1966 fiica a dat naștere unui copil de sex masculin cu focomelia extremității superioare și defect septal ventricular (VSD). Implicarea brațului a fost mai extinsă, iar implicarea cardiovasculară mai variată în familiile descrise de Lewis și colab. (1965) și Harris și Osborne (1966) decât în familia Holt și Oram (1960). Cu toate acestea, nu este sigur că acestea au reprezentat o mutație separată (McKusick, 1966). Familia raportată de Kuhn și colab. (1963) poate fi un exemplu al tipului Lewis de sindrom heart-hand.

Lenz (1968) a remarcat că implicarea brațelor în sindromul Holt-Oram poate fi suficient de severă pentru a simula embriopatia talidomidei.

Boehme și Shotar (1989) au descris o familie iordaniană de inteligență normală în care membrii a 3 generații aveau malformații complexe ale brațelor combinate cu boli cardiace congenitale exprimate variabil. Din cauza modelului pedigree, care a inclus 1 instanță de transmitere de la bărbat la Bărbat, au sugerat moștenirea dominantă autosomală, dar au concluzionat că tulburarea era distinctă de HOS.

Poznanski și colab. (1970) a subliniat că anomaliile carpiene, de exemplu, oasele carpiene suplimentare, sunt mai specifice pentru sindromul Holt-Oram decât modificările degetului mare. Posterior și lateral, epicondilii mediali protuberanți ai humerusului au fost observați la mai mulți pacienți. Partea stângă a fost mai grav afectată în 27 din 39 de cazuri (Smith și colab., 1979). Implicarea cardiacă poate fi absentă la pacienții cu defecte ale membrelor; 5 din 39 au avut rezultate clinice și EKG normale, în ciuda defectelor tipice ale membrelor (Smith și colab., 1979). Deși un defect septal atrial secundar este cel mai frecvent, apar o mare varietate de alte defecte cardiace, inclusiv defecte septale ventriculare și prolapsul valvei mitrale. Pacienții cu numai defecte ale membrelor pot purta descendenți cu sindromul complet.

Glauser și colab. (1989) a descris o familie în care tatăl avea defect septal atrial și un deget hipoplazic, iar un fiu avea degetul mare triphalangeal și sindactilia cifrelor 1 și 2 din stânga cu aplazia degetului mare drept și sindromul inimii stângi hipoplazice cu defect septal atrial mare, coarctarea aortei, ductus arteriosus (PDA), stenoză aortică severă, ventricul stâng mic și hipertensiune pulmonară. O soră mai mare a acestui fiu a avut defect septal atrial, dar nu a avut anomalii aparente clinic sau radiologic ale membrelor superioare.

Moens și colab. (1993) a raportat o familie de 4 generații cu HOS. În plus față de modificările tipice ale degetului mare și defectului septal atrial, a existat polidactilie postaxială/centrală la unii membri ai familiei.

Basson și colab. (1994) a raportat 2 tipuri afectate pe scară largă, cu HOS care prezintă legătura cu cromozomul 12. Prima familie a fost raportată anterior de Gall și colab. (1966). Din 49 de membri ai familiei cu risc din 5 generații, 26 (11 bărbați și 15 femei) au fost afectați. Fiecare membru afectat a fost descendentul unui părinte afectat, confirmând astfel penetrarea ridicată a genei bolii. Toți membrii afectați au prezentat unele anomalii scheletice, deși multe dintre acestea au fost subtile și detectate doar prin radiografie. Deformările scheletice se manifestă în general ca deformări ale oaselor thenar și carpian, ocazional în asociere cu clavicule ușor hipoplazice și raze scurtate. Anomaliile thenare au inclus deplasarea distală a eminenței thenare în prezența sau absența unei cifre triphalangiene. Un singur subiect avea un deget aplastic pe o parte; degetul mare contralateral era triphalangeal. Niciunul dintre subiecți nu a avut focomelie sau ectromelie severă. Toți membrii afectați au avut boli cardiovasculare. Defectele septale au fost prezente la 15 dintre membrii familiei supraviețuitoare; 4 au avut defecte septale atriale, 9 au avut defecte septale ventriculare și 2 au avut ambele. Defectele septale atriale au fost toate de tip ostium secundum, cu excepția unuia care a implicat un defect ostium primum. Patru au necesitat corectarea chirurgicală a defectelor semnificative hemodinamic. Un membru al familiei a murit din cauza complicațiilor legate de un defect complet al canalului atrioventricular. Sindromul Eisenmenger, rezultat dintr-un defect septal ventricular necorectat, a fost prezent în 1. Boala de conducere cardiacă, incluzând bradicardie, bloc atrioventricular, fibrilație atrială și disfuncție a nodului sinusal, a fost prezentă la 11 dintre membrii familiei afectați supraviețuitori, iar 6 au necesitat stimulatoare cardiace permanente. A doua familie studiată de Basson și colab. (1994) a avut 18 membri afectați (10 bărbați și 8 femei) care au supraviețuit cu HOS. Toți aveau anomalii scheletice, care erau de obicei mai severe decât cele găsite în prima familie. Focomelia Frank bilaterală sau ectromelia severă caracterizată prin humeri hipoplazici, raze și clavicule, cu aplazie thenară și deformări carpiene și digitale, a fost prezentă în 7. Pe de altă parte, boala cardiovasculară congenitală a fost mai ușoară și mai puțin frecventă în a doua familie în care 6 au avut boli cardiace, toate constând în defect septal atrial de tip ostium secundum. Intervenția chirurgicală pentru defectul septal a fost necesară în 3 dintre acestea. Doar un membru al familiei a avut boală de conducere (bloc de ramură incomplet al pachetului drept) și niciunul nu a avut canal arterial brevetat sau anomalie vena cava superioară, care erau prezente la membrii Primei rude. Deoarece cele 2 familii au prezentat aceeași relație de legătură cu markerii de pe 12Q, tulburările se datorează probabil mutațiilor diferite ale aceleiași gene, ceea ce este important pentru dezvoltarea atât a membrelor, cât și a sistemului cardiovascular.

Newbury-Ecob și colab. (1996) a raportat un studiu detaliat al unei cohorte mari de pacienți care a inclus 44 de cazuri familiale și 11 cazuri sporadice. Asocierea anomaliilor cardiace și radiale a fost un criteriu pentru includerea cazurilor familiale. Defectele membrelor au fost găsite la toate persoanele afectate. Degetul mare a fost structura cea mai frecvent afectată, deși în 7 din 44 de cazuri, degetele mari au fost normale. În cele mai multe cazuri, defectele degetului mare (absența în 19/44, hipoplazia în 17/44, degetele triphalangiene în 8/44) au fost asociate cu supinația hipoplazică sau limitată a antebrațului. Hipoplazia radială (18/44) a fost mai frecventă decât absența razei (10/44). Hipoplazia ulnară a apărut numai la pacienții cu defecte radiale. Majoritatea pacienților aveau umeri îngustați și înclinați. Defectele membrelor au fost întotdeauna bilaterale și adesea asimetrice, partea stângă fiind mai grav afectată. Afectarea cardiacă a fost găsită în 95% din cazurile familiale; defectul septal atrial secundar (15) și defectul septal ventricular (11) au fost cele mai frecvente defecte. În 17 dintre cazurile familiale, au fost găsite doar anomalii ECG. Atât anomaliile cardiace, cât și cele ale membrelor au fost mai severe în grupul sporadic. Newbury-Ecob și colab. (1996) a găsit o corelație pozitivă semnificativă (r = 0,49) între severitatea membrelor și defectele cardiace. Pacienții cu defecte septale atriale au prezentat anomalii mai severe ale membrelor. Corelația dintre sibs a fost mai mare decât cea dintre părinte și descendenți.

Sletten și Pierpont (1996) au descris o familie în care probandul avea degetul mare stâng hipoplastic, ventriculul stâng hipoplastic și defectul pernei endocardice. Mama, mătușa, unchiul, bunicul și alte rude au avut manifestări mai puțin pronunțate ale HOS. Analiza literaturii de specialitate a arătat că malformațiile cardiovasculare unice (MCV), cum ar fi ASD, VSD sau PDA, au fost raportate la 125 din 189 de cazuri (66%) și la 33 de pacienți (17.5%) au avut defecte cardiace mai complexe (inima stângă hipoplazică, revenirea venoasă pulmonară anormală totală, truncus arteriosus). Sletten și Pierpont (1996) au subliniat că proporția MCV severă la pacienții cu HOS a fost subestimată și ar trebui luată în considerare în consilierea familiilor cu tulburare.

Kantaputra și colab. (2002) a descris o familie thailandeză în care mama și 3 descendenți au fost afectați de un sindrom de malformație moștenit dominant, cu statură scurtă, anomalie a membrelor superioare și anomalii craniofaciale minore sugestive pentru HOS; cu toate acestea, studiile moleculare nu au evidențiat mutații în gena TBX5. Unul dintre descendenți, un bărbat în vârstă de 23 de ani, era asimptomatic din punct de vedere cardiologic, deși ecocardiografia a dezvăluit că avea o valvă aortică cvadricuspidă asociată cu regurgitare aortică ușoară.

Tseng și colab. (2007) a raportat un copil de sex masculin taiwanez cu HOS confirmat genetic și ageneză pulmonară dreaptă. El s-a prezentat la naștere cu suferință respiratorie severă, umăr înclinat și absența degetelor și razelor bilaterale. Ecografia cardiacă a arătat defecte septale atriale și ventriculare, canalul arterial patentat și dextropoziția inimii. Tomografia toracică a arătat absența plămânului drept și a arborelui bronșic. El a avut, de asemenea, absența arterei pulmonare drepte și a venei. Tseng și colab. (2007) a remarcat că anomaliile pulmonare sunt mai puțin frecvente în HOS, dar pot extinde anomaliile fenotipice asociate cu tulburarea.

Brons și colab. (1988) a discutat diagnosticul prenatal al HOS în 2 SARCINI. Formele mai severe ale tulburării au fost excluse la începutul gestației. La primul făt, defect septal ventricular, defect septal atrial și un defect scheletic minor au fost găsite la 22 de săptămâni. La un al doilea făt din aceeași sibship, nu au fost descoperite anomalii structurale până în a treizecea săptămână, când a fost detectat un mic defect septal atrial.

Rybak și colab. (1971) a descris multe cazuri în 4 generații ale unei familii poloneze și a concluzionat că ștergerea parțială a brațului lung al unui cromozom din grupul B a fost legată de anomalie. Ei au sugerat că singurul caz al lui Ockey și colab. (1967) a avut sindromul Holt-Oram; a fost prezentă o ștergere similară a brațului lung al unui cromozom de grup B. Rybak (1981) a raportat că familia a refuzat să fie restabilită cu tehnici de bandă.

Turleau și colab. (1984) a descris ștergerea de novo a q23-q24.2 Regiunea cromozomului 14 la un băiat cu braț și anomalii cardiace posibil în concordanță cu sindromul Holt-Oram. În plus, el a avut retard mintal, sinofris, strabism, buza superioară subțire, etichete bilaterale pretragiene ale pielii și criptorhidism. Folosind studii de legătură, Ruiz și colab. (1994) a exclus Regiunea 14q23-q24 ca sit al genei HOS într-o familie belgiană cu mai multe persoane afectate în 4 generații.

Kristoffersson și colab. (1987) au găsit cariotipuri normale de înaltă rezoluție la 3 pacienți: o mamă, fiica ei și o femeie fără legătură. Yang și colab. (1990) a descris un caz sporadic de HOS asociat cu o inversiune pericentrică de novo a cromozomului 20. Punctele de întrerupere în cromozomul 20 au fost la p13 și q13.2. Ei au sugerat că mutația HOS este localizată la locul unuia dintre aceste puncte de întrerupere.

Basson și colab. (1999) a descris un copil cu un cromozom 5;12 translocație care a provocat malformații cardiace scheletice și compozite severe. Copilul afectat avea focomelia brațului stâng, hipoplazia radială dreaptă și aplazia degetului mare drept. Angiografia cardiacă a demonstrat un atriu comun și un defect complet al canalului atrioventricular.

Terrett și colab. (1994) a studiat legătura dintre markerii ADN microsatelit și HOS în 7 familii. În 5, s-a găsit legătura dintre HOS și markeri pe 12Q, în timp ce cele 2 familii rămase, care nu se disting fenotipic de celelalte, nu au prezentat această legătură. Analiza datelor familiale cu programul de calculator HOMOG a indicat că HOS este o tulburare eterogenă. În cele cinci familii legate de 12q, Terrett și colab. (1994) a redus atribuirea la un interval de 21 cM în regiunea distală.

în fiecare dintre cele 2 specii afectate pe scară largă, Basson și colab. (1994) a demonstrat legătura HOS cu markerii din regiunea 12q2; scor combinat multipunct lod = 16,8. Judecând după locația markerilor utilizați, HOS se află probabil în regiunea q21.3-q22.

Fryns și colab. (1996) a raportat o familie în care legătura cu 12q a fost exclusă, demonstrând astfel eterogenitatea genetică în sindromul Holt-Oram.

sindromul Holt-Oram este moștenit ca o trăsătură dominantă autosomală (Hurst și colab., 1991).

Braulke și colab. (1991) a raportat un exemplu probabil de mozaicism germinal: un bărbat neafectat a născut 4 descendenți cu HOS de 3 femei diferite.

Li și colab. (1997) și Basson și colab. (1997) au demonstrat mutații în gena TBX5 ca bază a sindromului Holt-Oram (vezi, de exemplu, 601620.0001-601620.0005). Fenotipul dominant al HOS pare să rezulte din haploinsuficiența TBX5. Mutația glu69-to-ter (601620.0002) identificată de Basson și colab. (1997) în membrii afectați ai unei rude s-a prezis că va codifica o proteină tbx5 semnificativ trunchiată, care nu avea majoritatea reziduurilor T-box.

Basson și colab. (1999) a arătat că mutațiile TBX5 prezise pentru a crea alele nule au provocat anomalii substanțiale atât la nivelul membrelor, cât și la nivelul inimii. În schimb, mutațiile missense ale genei TBX5 au produs fenotipuri distincte: gly80 la arg (601620.0004) au provocat malformații cardiace semnificative, dar numai anomalii scheletice minore, în timp ce 2 mutații ale codonului 237, arg237 la gln (601620.0003) și arg237 la trp (601620.0005), a cauzat malformații extinse ale membrelor superioare, dar anomalii cardiace mai puțin semnificative. Ei au observat că reziduul 80 este foarte conservat în secvențele cutiei T care interacționează cu canelura majoră a ADN-ului țintă, în timp ce reziduul 237 este situat în domeniul cutiei T care se leagă selectiv de canelura minoră a ADN-ului.

Yang și colab. (2000) a analizat 11 pacienți chinezi cu sindrom Holt-Oram folosind analiza SSCP a TBX5. Autorii au identificat 3 mutații noi, inclusiv o mutație frameshift cauzată de o ștergere a 1 basepair (601620.0006) și 2 mutații missense (601620.0007 și 601620.0008). Pacienții cu mutație frameshift au prezentat anomalii mai severe ale membrelor superioare, inclusiv aplazie/hipoplazie a brațului și a degetelor mari, în timp ce cei cu mutații missense au prezentat anomalii mai ușoare, cum ar fi degetele absente sau hipoplazice, fără anomalii ale brațului.

în 2 familii fără legătură cu HOS, Gruenauer-Kloevekorn și Froster (2003) au găsit aceeași mutație de trunchiere la toți membrii afectați (601620.0009). Fenotipul a fost similar în ambele familii și a inclus TSA, mușchii deltoizi hipoplazici și degetele hipoplazice sau absente care se extind până la defecte radiale la 1 pacient.

Borozdin și colab. (2006) au raportat o mamă cehă și 2 fiice care au fost diagnosticate cu sindromul Holt-Oram, la care au identificat o deleție contiguă de 2,19 până la 2,27 Mb care cuprinde genele TBX5 și TBX3 (601621). Reexaminarea clinică a confirmat prezența caracteristicilor sindromului ulnar-mamar (UMS; 181450) care au fost nerecunoscute anterior. Borozdin și colab. (2006) a remarcat că deleția contiguă a inclus și gena RBM19 (616444), dar a comentat că este puțin probabil să contribuie sau să modifice fenotipul, deoarece toate anomaliile prezente la persoanele afectate ar putea fi explicate fie prin haploinsuficiența TBX5, fie TBX3.

la membrii afectați ai unei familii de 5 generații care separă o formă atipică de HOS, constând în principal din defecte cardiace neseptale și anomalii ușoare ale membrelor, Patel și colab. (2012) a identificat o duplicare de 48 kb care cuprinde exonii 2 până la 9 ai genei TBX5. Duplicarea, care a fost identificată prin amplificarea sondei CGH și multiplex dependentă de ligare, segregată cu tulburarea din familie.

McKusick (1961) a sugerat denumirile alternative displazie atriodigitală și sindromul Holt-Oram; acesta din urmă ‘prins.’

un necrolog al lui Samuel Oram (1913-1991) a fost furnizat de Davies (1992).