Dvě Odlišné Cesty k Rozvoji Spinocelulárního Karcinomu Vulvy

Abstrakt

Spinocelulární karcinom (SCC) představuje přibližně 95% maligních nádorů vulvy a vaginální je většinou vyskytuje u starších žen. Očekává se, že budoucí počet pacientů s vulvárním SCC vzroste, zejména kvůli proporcionálnímu zvýšení průměrného věku obecné populace. Byly zavedeny dvě různé cesty pro vulvární SCC. První cesta je vyvolána infekcí vysoce rizikovým lidským papilomavirem (HPV). Integrace HPV DNA do hostitelského genomu vede k vývoji typické vulvární intraepiteliální neoplazie (VIN), doprovázené nadměrnou expresí a . Tato léze následně tvoří SCC bradavičnatého nebo bazaloidního typu. Vakcína proti HPV je slibným novým nástrojem prevence tohoto SCC vulvy související s HPV. Druhá cesta je nezávislá na HPV. Keratinizující SCC se vyvíjí na pozadí lichen sclerosus (LS) prostřednictvím diferencovaného VIN. Má jinou sadu genetických změn než u první cesty, včetně mutací p53, alelické nerovnováhy (AI) a mikrosatelitové nestability (MSI). Další klinický a základní výzkum je stále nutný k pochopení a prevenci vulvárního SCC. Kapsle. Dvě cesty pro patogenezi spinocelulárního karcinomu hodnoty jsou přezkoumány.

1. Úvod

Spinocelulární karcinom (SCC) tvoří jen 5% maligních nádorů ženského pohlavního ústrojí, ale představuje 95% vaginální vulvy nádory . Výskyt maligních vulvárních nádorů ve Spojených státech je 1,5 na 100 000 žen ročně a tento výskyt se zvyšuje s věkem. Průměrný věk při stanovení diagnózy je v 7. až 8. desetiletí života, s budoucí růst v absolutních číslech SCC vulvy očekávalo, a to především vzhledem k poměrné zvýšení průměrného věku obyvatelstva .

byly vymezeny dva různé typy vulvárního SCC, každý s vlastními prekurzory. První typ je spojen s infekcí jedním z vysoce rizikových typů lidských papilomavirů (HPV) a postihuje především mladší ženy. Druhý typ je spojen se stavem lichen sclerosus (LS) a vyskytuje se převážně u starších pacientů nezávisle na jakékoli infekci HPV . Ačkoli byla zkoumána patogeneze vulvárního SCC, nebylo zdokumentováno téměř stejně dobře jako patogeneze běžnějšího cervikálního SCC.

Jsme zde poskytnout přehled, se zaměřením na molekulární události těchto dvou odlišných HPV-asociovaných a nezávislé cesty pro rozvoj SCC vulvy.

2. Klinické a patologické rysy SCC a jeho prekurzorů

2.1. SCC

vulvární SCC představuje 90% vulvárních rakovin a 5% gynekologických rakovin. Pacienti se obvykle vyskytují s vulvární hmotou, která může být svědivá nebo bolestivá nebo může být spojena s krvácením a příležitostně s hmotou svalů. Klinické faktory, které mají nepříznivý prognostický význam, patří zvýšená fázi, starší věk, kouření, a pevné nebo vředy v tříslech uzliny .

tři hlavní histologické podtypy SCC vulvy jsou: warty, basaloid, a keratinizing (Tabulka 1 a Obrázek 1). Převládající typ, keratinizing, představuje 65%-80% vulválních Vvbs, basaloid a warty typy SCC účet pro zbývajících 20%-35% . Keratinizační typ se obvykle vyskytuje u postmenopauzálních žen; typy bradavic / bazaloidů se obvykle vyskytují častěji u premenopauzálních nebo perimenopauzálních žen. Keratinizační typ je obvykle tvořen dobře nebo středně diferencovanými buňkami s nepřítomností koilocytózy. Obvykle existuje jedna nebo více sousedních epiteliálních lézí, včetně LS, hyperplasie skvamózních buněk (SCH) a diferencované vulvární intraepiteliální neoplazie (VIN), které budou dále popsány v následujících částech.

bradavice nebo bazaloidní typy SCC často doprovázejí VIN normálního typu. Bazaloidní typ obvykle roste v pásech, listech nebo hnízdech v desmoplastickém stromu a lze pozorovat fokální cytoplazmatické zrání a keratinizaci. Bradavičnatý Typ vykazuje invazi jako cibulovitá nebo nepravidelná zubatá hnízda, často s výraznou keratinizací. Na koilocytární nádorové buňky mají pleomorfní bizarní, často více, jádra s nepravidelnými obrysy, které se liší od hyperchromní a scvrklé na ty, s denzním nebo rozmazaný chromatinu .

Mezi další histologické podtypy patří verrucózní karcinom, obří buněčný karcinom a akantholytický spinocelulární karcinom. Verrucous karcinom je vysoce diferencovaný spinocelulární karcinom, který má verrucous vzor a napadne se tlačí hranice v podobě baňaté kolíky z nádorových buněk. Spinocelulární karcinom s obrovské nádorové buňky je varianta SCC se vyznačuje mnohojaderné obrovské nádorové buňky, velká jádra s výraznými jadérky a nápadné eozinofilní cytoplazmou. Tato varianta je relativně vzácná a je spojena se špatnou prognózou. Akantholytický spinocelulární karcinom tvoří zaoblené prostory nebo pseudoacini, lemované jedinou vrstvou dlaždicových buněk. Dyskeratotické a akantolytické buňky jsou někdy přítomny v centrálním lumenu .

2.2. VIN

k definování prekurzorů vulvárního SCC byly použity různé termíny. Bowen první uvádí na tyto skvamózní intraepiteliální léze v roce 1912, a oni jsou nyní běžně označována jako bowenova choroba; od té doby, nesčetné množství klinických a histopatologických pojmů byly využity k popisu těchto prekancerózních lézí vulvy . Mezinárodní společnost pro studium Vulvárních chorob (ISSVD) zjednodušila terminologii pro karcinom in situ a vulvární atypii v roce 1976; v roce 1986 přijali jednotný termín VIN a 3-grade vin systém založený na terminologii z cervikální intraepiteliální neoplazie (CIN) . Ve VIN 1 bylo zrání přítomno v horních dvou třetinách epitelu. Ve VIN 2 zahrnuje dysplazie dolní dvě třetiny epitelu a ve VIN 3 se dysplazie rozšiřuje do horní třetiny . Podmínky bradavice, bazaloidní a diferencované (simplex) se používají stejným způsobem jako u cervikálního SCC.

nejnovější klasifikace jsou uvedeny v tabulce 2. Světová zdravotnická organizace (WHO) klasifikuje VIN podle 3-stupňového systému jak pro typy bradavic/bazaloidů, tak pro typ simplex . V roce 2004 issvd upravil svou terminologii VIN a navrhl klasifikaci 2-tier: vin obvyklý typ a VIN diferencovaný Typ. Navíc se rozhodli zrušit termín VIN 1. Termín VIN je nyní aplikován pouze na histologicky vysoce kvalitní skvamózní léze, které byly bývalými VIN 2 a VIN 3 nebo diferencovanými VIN . Tato revize byla provedena na základě pozorování, že tam byl žádný důkaz, že morfologické spektrum VIN 1, 2, a 3 jsou odrazem biologické kontinuum ani to, že VIN 1 byl předchůdce rakoviny . V roce 2005 Medeiros et al. navrhla Bethesda-jako systém třídění low-grade vulvární intraepiteliální léze (Low-grade VILs) a vulvální intraepiteliální léze (High-grade VILs) . Nízkokvalitní VILs odpovídají lézím spojeným s nízkorizikovými HPV infekcemi. Condyloma acuminatum a diskrétní zvýšené léze s minimální atypií a postrádající rysy dermatózy (VIN 1) byly rozděleny do low-grade VIL .

systematický přehled progrese od VIN 3 invazivní SCC, po různé klinické léčby, byl hlášen na 3,3% . Devět procent z 88 neléčených pacientů progredovalo do SCC během 12 až 96 měsíců. Úplná regrese obvyklých lézí VIN 3 byla pozorována u 1, 2% z 3322 pacientů, většinou během prvních 10 měsíců po diagnóze, z nichž 41% remise souviselo s těhotenstvím. Další studie prokázala, že celkové procento diferencovaných lézí VIN s následnou diagnózou SCC bylo 32,8% a procento obvyklého typu vin bylo 5,7% . Medián doby progrese z obvyklého typu VIN na SCC byl 41,4 měsíce, zatímco doba Z diferencovaného VIN na SCC byla významně kratší: 22,8 měsíce (). Další studie prokázala, že průměrná doba od výskytu HPV infekce do vývoje vin 1-3 byla 18,5 měsíců (95% interval spolehlivosti, 13,4-23,6).

typickým projevem obvyklého VIN je svědění, pálení nebo asymptomatická, bílá, červená nebo pigmentovaná léze. Výskyt této formy VIN se v posledních několika desetiletích téměř zdvojnásobil, s výrazným nárůstem mladších žen. Léze diferencované VIN se obvykle pohybuje od 0,5 do 3,5 cm, se objeví jako jeden nebo více šedo-bílé plochy s drsným povrchem nebo špatně definované bílé plaky nebo noduly. Léze se obvykle vyskytují u postmenopauzálních žen .

2.3. LS

LS vede relapsující a remitující průběh a příznaky zahrnují svědění, bolestivost, pálení a podráždění. Obvykle jsou léze bílé plaky a papuly, často s oblastmi hyperkeratózy erytému, bledosti a vředu .

histologické rysy lichen sclerosus (LS) patří ztenčená epidermis se ztrátou normální rete kolíky, bazální vrstva vakuolární změny a nedostatek melanocytů, a, kromě toho, široké pásmo homogenní kolagenu pod dermatoepidermal křižovatce a kapela-jako lymfocytární infiltrát pod homogenizované oblasti jsou přítomny (viz Obrázek 1). Dermis často vykazuje různé stupně edému .

LS nejčastěji postihuje anogenitální oblast (85% až 98%), přičemž extragenitální léze se vyskytují u 15% až 20% pacientů . LS se vyskytuje ve všech věkových kategoriích; má však bimodální vrchol výskytu u prepubertálních dívek a postmenopauzálních žen . Podle předchozí studie trpí LS 1 z 30 starších žen . Jako byla prokázána souvislost LS s autoimunitními poruchami. Podle předchozích studií má přibližně 30% pacientů aktivní autoimunitní onemocnění a autoprotilátky byly detekovány přibližně v polovině séra pacientů s LS . LS je považován vyskytují na místech poranění kůže u žen s citlivými imunofenotypu, kteří nuly oblasti, protože genitální podráždění .

bylo prokázáno, že riziko vývoje vulvárního SCC u žen s LS bylo 4% až 5% . Předchozí recenze studie také odhaduje, 4,5% frekvence SCC vzniklé v LS v intervalu zhruba 10 let (1,67 až 12,5 let) po diagnóze JE bez SCC .

3. Mechanismy karcinogeneze

3.1. Karcinogeneze související s HPV

pro vulvární karcinogenezi byly navrženy dvě odlišné cesty, související s HPV a nezávislé na HPV (Obrázek 2). Warty / bazaloidní Typ SCC se vyvíjí prostřednictvím obvyklého (warty/bazaloid) typu VIN vyvolaného infekcí vysoce rizikovými HPV, převážně HPV16 a 18 . Obvyklé léze VIN typu jsou pozorovány vedle více než 10% -67% vulvárních SCC lézí . Předchozí studie ukázala, že 69% až 100% SCC warty / bazaloidního typu bylo pozitivních na HPV vysoce rizikového typu . HPV s vysokým rizikem byly detekovány v 84% z 45 obvyklých případů VIN . Osmdesát sedm procent (13 z 15) obvyklé high-risk typ HPV-pozitivní VIN léze byly uvedeny vyjádřit oba p14 (a buněčného cyklu regulátor, který zprostředkovává aktivace p53) a p16 (cyklin-dependentní kinázy) . Hoevenaars ukázal, že všech 38 obvykle VIN léze vykazoval pozitivní imunohistochemické barvení, a že ve všech těchto případech vysoké MIB1 index byl pozorován. V normálním epitelu vulvy nebyla zjištěna žádná exprese p53 a p16 . Dosud však bylo zjištěno jen málo o mechanismu zvýšené exprese p14 a p16 v karcinogenezi vulvárního SCC.

Obrázek 2

Patogeneze spinocelulárního karcinomu vulvy. (Odlišné cesty pro karcinogeneze z keratinizing a warty/basaloid typy SCC vulvy od normálního epitelu přes prekurzorové léze jsou prokázána.)

HPV virové genové produkty E6 a E7 komunikovat s hostitelskou buňku p53 a Rb proteiny, což vede k p53 dysfunkce a inaktivace Rb, resp. V cervikální karcinogenezi vyvolané vysoce rizikovou infekcí HPV typu E7 inhibuje Rb, což vede k uvolnění aktivního hostitele E2F-1, který pozitivně reguluje hostitele p14. E6 inhibuje p53 funkci vazbou s E6-AP ubiquitin ligázy, a vede k p14 upregulace prostřednictvím p53 rozklad pomocí mechanismu negativní zpětné vazby . Funkční inaktivace RB proteinem E7 také vede k nadměrné expresi p16. Celkově byly p14 a p16 nadměrně exprimovány v důsledku exprese HPV E6 a E7 u cervikálních karcinomů.

v karcinogenezi SCC související s HPV se zdá, že podobné mechanismy jako cervikální karcinogeneze hrají důležitou roli. Degradace a inaktivace nádorových supresorových genů p53 a Rb vede k absenci zástavy buněčného cyklu a hyperproliferace nádorových buněk. Časté detekce v průběhu-vyjádření p14 a p16 v VIN naznačuje, že degradace a inaktivace p53 a Rb jsou časné události v kancerogenity HPV-související s SCC vulvy.

3.1.1. Integrace High-Risk Typ HPV DNA

V děložní cervikální karcinogeneze, integrace high-risk typ HPV DNA do hostitelského genomu bylo prokázáno, že počáteční krok pro monoklonální expanzí dysplastických buněk . V procesu integrace, některé části E2 open reading frame (ORF), které kódují 48-kd fosforylovaný protein podílející se na regulaci virové DNA transkripce a replikace jsou obvykle narušen nebo odstraněn z HPV genomu, což způsobuje up-regulaci onkogenní E6 a E7 geny . HPV integrace lokalit bylo prokázáno, že být semirandomly distribuovány po celém genomu, s jasnou zálibu genomické křehké stránky, ale tam byl žádný důkaz o cílené narušení nebo funkční změny kritických buněčných genů pomocí integrované virové sekvence. Hlavní funkcí Integrace HPV je stabilizace transkripce virového onkogenu .

Podobné mechanismy k těm, na rakovinu děložního čípku se zdají hrát důležitou roli při vývoji souvisejících s HPV SCC vulvy vyvolané high-risk typ HPV infekce. Integrace HPV-16 DNA, odstranění E2 ORF v obou SCC část a jeho přilehlé VIN 3 léze, které byly všechny předpokládané být vytvořena z jediné buňky původu prostřednictvím monoklonální expanzí, byla poprvé prokázána v případě SCC vulvy o Ueda et al. . Monoklonální složení bylo také prokázáno ve 3 ze 7 případů vin 1/2 a 12 ze 13 případů VIN 3 ve studii. Později další podpůrné studie také prokázaly případy VIN 3 spojené s infekcí HPV v integrované formě .

3.1.2. HPV vakcína

HPV vakcína je nesmírně slibným novým nástrojem pro prevenci SCC vulvy související s HPV, jak tomu bylo již u děložního čípku. BUDOUCNOST jsem studie prokázala, že profylaktické kvadrivalentní HPV-(6/11/16/18) L1 VLP vakcína významně snižuje výskyt HPV-associated anogenitální onemocnění u mladých žen . Profylaktická účinnost ve studii byla 100% pro vulvární kondylom, VIN 1 a VIN 2/3 v populaci podle protokolu. Jiné studie také prokázaly, že profylaktická kvadrivalentní HPV vakcína zcela chránila VIN 2/3 .

je Zajímavé, série 3-4 očkování proti syntetické dlouhé peptidy na HPV-16 oncoproteins E6 a E7 bylo prokázáno, že být terapeuticky účinné pro HPV-16-pozitivní VIN 3 pacientů . 3 měsíce po poslední vakcinaci mělo 5 (25%) z 20 pacientů úplnou remisi léze a HPV-16 již nebyl detekován ve 4 případech (20%). Po 12 měsících sledování mělo 9 (47%) z 19 pacientů úplnou odpověď s tolerovatelnými nežádoucími účinky. Pacientů, kteří měli kompletní odpovědi po 3 měsících prokázala výrazně silnější interferon–spojené proliferace CD4 T-buněčné odpovědi a širší odpověď CD8 interferon – T-buněk. Fáze II klinické studie na lokální imunitní modulátor imichimod, následuje terapeutické HPV-16 vakcíny pomocí fúzní protein HPV-16 E6E7L2 na 19 případů s VIN 2/3, prokázala, že kompletní regrese VIN 2/3 lézí byla pozorována u 63% případů (12 z 19) .

3.2. Karcinogeneze nezávislá na HPV

většina vulvárního SCC se považuje za vyskytující se u starších žen prostřednictvím diferencovaného VIN na pozadí LS . HPV s vysokým rizikem nebyly zjištěny v žádném ze 75 diferencovaných případů VIN . Oni také ukázala, že všech 75 diferencované VIN léze vystavoval p16 negativní imunohistochemické barvení, a nízké MIB1 index byl pozorován u 96% (72 ze 75 případů) případů . U těchto žen nebyl nalezen žádný vztah mezi infekcí HPV a LS . Tyto výsledky silně naznačují, že HPV-nezávislá cesta existuje pro karcinogeneze SCC vulvy z LS prostřednictvím diferencované VIN; nicméně, mechanismus HPV-nezávislé karcinogeneze není dosud plně objasněn.

již dříve Jsme prokázali, že 2 z 6 LS léze vystavoval monoclonality, což znamená, že některé důležité molekulární změny by mohly nastat v některých JE léze před histologicky patrné maligní transformace diferencované VIN nebo keratinizing SCC vyskytuje . Rolfe a kol. ukázaly, že 10 z 12 LS-spojené Vvbs vystavoval p53 mutace, a v 7 z 10 případů JE léze vystavoval p53 mutace na stejný kodon jako v SCC lézí, což naznačuje, že mutace p53 je pravděpodobně zapojen brzy v HPV-nezávislá cesta z vulvy karcinogeneze . Somatické mutace PTEN byla také prokázána v některých případech SCC vulvy a VIN, což naznačuje, že PTEN mutace možná hrál roli brzy v karcinogeneze SCC vulvy . Pinto et al. zjistil, že alelická dysbalance (AI) byla přítomna u 67%, 53% a 43% obvyklého typu, VIN, diferencovaný VIN a LSs, respektive, a že nestabilita mikrosatelitů (MSI) byl zjištěn u 3 (20%) z 15 diferencované VIN, a 2 (12%) 17 LS, ale nic z obvyklého typu, VIN, což znamená, že tyto molekulární změny jsou také možná brzy událostí v vulvy karcinogeneze, a to MSI mohou hrát klíčovou roli pro maligní potenciál JE .

nedávná studie prokázala častější hypermethylation z RASSF2A, MGMT, a TSP-1 geny v SCC spojené s LS, než v SCC, která není spojena s LS, což naznačuje možnou roli těchto genů v HPV-nezávislé karcinogeneze .

bylo prokázáno, že frakce lézí hyperplazie dlaždicových buněk (Sch) je ve složení monoklonální a mutace p53, AI a MSI byly pozorovány u 22%, 50% a 20% případů SCH . Sch s atypií může být předchůdcem SCC; nicméně, SCH bez atypie je, v současné době, není považován za přímého předchůdce SCC. Vztah mezi SCH a keratinizujícím SCC je ještě třeba určit .

4. Závěry

byly navrženy dvě odlišné cesty vedoucí k vulvárnímu SCC. Jedním z nich je cesta primárně spojená s infekcí vysoce rizikovými typy HPV; druhý je scénář nezávislý na HPV. Mechanismy podobné těm, které disk cervikální karcinogeneze mohlo hrát důležitou roli v souvisejících s HPV karcinogeneze SCC vulvy. Profylaktické a terapeutické vakcíny HPV slibují prevenci infekce HPV a prevenci vývoje warty / bazaloidního typu SCC z jeho prekurzoru, obvyklého typu vin. Na druhou stranu, keratinizing typ SCC vulvy, které zdaleka představuje většina SCC vulvy, dochází nezávisle na HPV infekce v pozadí JE. Mechanismus karcinogenní progrese vpřed z LS v této druhé cestě nebyl zcela vymezen a dosud není jasné, zda léčba LS zabraňuje maligní transformaci. Další klinický a základní výzkum těchto důležitých oblastí je stále nutný.

Zkratky

Potvrzení

autoři by rádi poděkovali Gregory S. Buzard, CDCP, za jeho konstruktivní kritiku naší práce.