două căi distincte de dezvoltare a carcinomului cu celule scuamoase al vulvei

rezumat

carcinomul cu celule scuamoase (SCC) reprezintă aproximativ 95% din tumorile maligne ale vulvei vaginale și se găsește mai ales la femeile în vârstă. Se așteaptă ca numărul viitor de pacienți cu SCC vulvar să crească, în principal din cauza creșterii proporționale a vârstei medii a populației generale. Două căi diferite pentru SCC vulvar au fost puse mai departe. Prima cale este declanșată de infecția cu un tip de papilomavirus uman (HPV) cu risc ridicat. Integrarea ADN-ului HPV în genomul gazdă duce la dezvoltarea unei neoplazii intraepiteliale vulvare tipice (VIN), însoțită de supraexprimarea și . Această leziune formează ulterior un SCC de tip warty sau bazaloid. Vaccinul HPV este un nou instrument promițător pentru prevenirea acestui SCC legat de HPV al vulvei. A doua cale este independentă de HPV. Keratinizarea SCC se dezvoltă într-un fundal de lichen sclerosus (LS) printr-un VIN diferențiat. Are un set diferit de modificări genetice decât cele din prima cale, inclusiv mutații p53, dezechilibre alelice (AI) și instabilitate microsatelită (MSI). Cercetări clinice și de bază suplimentare sunt încă necesare pentru a înțelege și a preveni SCC vulvar. Capsulă. Două cale pentru patogeneza carcinomului cu celule scuamoase a valorii sunt revizuite.

1. Introducere

carcinomul cu celule scuamoase (SCC) reprezintă doar 5% din tumorile maligne ale tractului genital feminin, dar reprezintă 95% din tumorile vulvare vaginale . Incidența tumorilor vulvare maligne în Statele Unite este de 1,5 la 100.000 de femei pe an, iar această incidență crește odată cu vârsta. Vârsta medie la diagnostic este în deceniile 7-8 de viață, cu o creștere viitoare a numărului absolut de SCC vulvar așteptat, în principal datorită creșterii proporționale a vârstei medii a populației generale .

au fost delimitate două tipuri diferite de SCC vulvar, fiecare cu propriile precursori. Primul tip este asociat cu o infecție cu unul dintre tipurile cu risc ridicat de papilomavirusuri umane (HPV) și afectează în primul rând femeile mai tinere. Celălalt tip este asociat cu o afecțiune lichen sclerosus (LS) și apare predominant la pacienții vârstnici, independent de orice infecție cu HPV . Deși patogeneza SCC vulvară a fost investigată, nu a fost documentată aproape la fel de bine ca patogeneza SCC cervicală mai frecventă.

aici oferim o imagine de ansamblu, concentrându-ne pe evenimentele moleculare ale acestor două căi distincte asociate HPV și independente pentru dezvoltarea SCC vulvar.

2. Caracteristicile clinice și patologice ale SCC și ale precursorilor săi

2.1. SCC

SCC Vulvar reprezintă 90% din cancerele vulvare și 5% din cancerele ginecologice. Pacienții prezintă de obicei o masă vulvară, care poate fi pruriginoasă sau dureroasă sau poate fi asociată cu sângerare și, ocazional, cu o masă inghinală. Factorii clinici care au semnificație prognostică adversă includ stadiul crescut, vârsta înaintată, fumatul și nodurile inghinale fixe sau ulcerate .

cele trei subtipuri histologice principale ale SCC vulvare sunt: verucoase, bazaloide și keratinizante (Tabelul 1 și Figura 1). Tipul predominant, keratinizarea, reprezintă 65% -80% din SCC vulvare; tipurile bazaloide și verucoase de SCC reprezintă restul de 20% -35%. Tipul de keratinizare apare de obicei la femeile aflate în postmenopauză; tipurile verucoase/bazaloide tind să apară mai des la femeile aflate în premenopauză sau perimenopauză. Tipul de keratinizare este de obicei format din celule bine sau moderat diferențiate, cu absența koilocitozei. Există de obicei una sau mai multe leziuni epiteliale adiacente, inclusiv LS, hiperplazia celulelor scuamoase (SCH) și neoplazia intraepitelială vulvară diferențiată (VIN), care vor fi descrise fiecare în continuare în secțiunile următoare.

tipurile de SCC verucoase sau bazaloide însoțesc adesea un VIN de tip normal. Tipul bazaloid crește de obicei în benzi, foi sau cuiburi într-o stromă desmoplastică și se poate observa maturarea citoplasmatică focală și keratinizarea. Tipul verucos prezintă invazie ca cuiburi zimțate bulboase sau neregulate, adesea cu keratinizare proeminentă. Celulele tumorale koilocitotice au nuclee pleomorfe până la bizare, adesea multiple, cu contururi neregulate care variază de la hipercromatice și micșorate la cele cu cromatină aglomerată sau murdară .

alte subtipuri histologice includ carcinomul verucos, carcinomul cu celule gigantice și carcinomul cu celule scuamoase acantolitice. Carcinomul verucos este un carcinom scuamos foarte diferențiat, care are un model verucos și invadează cu o margine de împingere sub formă de știfturi bulbice ale celulelor neoplazice. Carcinomul cu celule scuamoase cu celule gigant tumorale este o variantă a SCC caracterizată prin celule gigant tumorale multinucleate, nuclee mari cu nucleoli proeminenți și citoplasmă eozinofilă proeminentă. Această variantă este relativ rară și este asociată cu un prognostic slab. Carcinomul cu celule scuamoase acantolitice formează spații rotunjite sau pseudoacini, căptușite cu un singur strat de celule scuamoase. Celulele diskeratotice și acantolitice sunt uneori prezente în lumenul central .

2.2. VIN

diferiți termeni au fost folosiți pentru a defini precursorii SCC vulvar. Bowen a raportat pentru prima dată aceste leziuni intraepiteliale scuamoase în 1912 și acum sunt denumite în mod obișnuit boala Bowen; de atunci, o multitudine de termeni clinici și histopatologici au fost folosiți pentru a descrie aceste leziuni precanceroase vulvare . Societatea Internațională pentru studiul bolii vulvare (ISSVD) a simplificat terminologia pentru carcinomul in situ și atipia vulvară în 1976; în 1986 au adoptat termenul unic de VIN și un sistem VIN de 3 grade bazat pe terminologia din neoplazia intraepitelială cervicală (CIN) . În VIN 1, maturarea a fost prezentă în cele două treimi superioare ale epiteliului. În vin 2, displazia implică cele două treimi inferioare ale epiteliului, iar în VIN 3, displazia se extinde în treimea superioară . Termenii de verucos, bazaloid și diferențiat (simplex) sunt utilizați în același mod ca și pentru SCC cervical.

cele mai recente clasificări sunt prezentate în tabelul 2. Organizația Mondială a Sănătății (OMS) clasifică VIN în funcție de sistemul de 3 grade atât pentru tipurile verucoase/bazaloide, cât și pentru tipul simplex . În 2004, ISSVD și-a modificat terminologia VIN și a sugerat o clasificare pe 2 niveluri: tip obișnuit VIN și tip diferențiat VIN. Mai mult, au decis să elimine termenul VIN 1. Termenul de VIN se aplică acum numai leziunilor scuamoase histologice de grad înalt care au fost fostele VIN 2 și VIN 3 sau vin diferențiat . Această revizuire a fost făcută pe baza observației că nu a existat nici o dovadă că spectrele morfologice ale VIN 1, 2 și 3 reflectă un continuum biologic și nici că VIN 1 a fost un precursor al cancerului . În 2005, Medeiros și colab. a propus un sistem de clasificare asemănător Bethesda a leziunilor intraepiteliale vulvare de grad scăzut (VILs de grad scăzut) și a leziunilor intraepiteliale vulvare de grad înalt (VILs de grad înalt) . VILs de grad scăzut corespund leziunilor asociate cu infecții cu HPV cu risc scăzut. Condilomul acuminat și leziunile discrete ridicate cu atipie minimă și lipsite de caracteristicile dermatozei (VIN 1) au fost clasificate în VIL de grad scăzut .

o revizuire sistematică a ratei de progresie de la VIN 3 la SCC invaziv, după diferite tratamente clinice, a fost raportată a fi de 3, 3% . Nouă la sută din 88 de pacienți netratați au progresat la SCC în decurs de 12 până la 96 de luni. Regresia completă a leziunilor uzuale VIN 3 a fost observată la 1,2% din 3322 de pacienți, mai ales în primele 10 luni de la diagnostic, dintre care 41% remisiunea a fost legată de sarcină. Un alt studiu a demonstrat că procentul total al leziunilor VIN diferențiate cu diagnosticul ulterior de SCC a fost de 32,8%, iar cel al VIN de tip obișnuit a fost de 5,7% . Timpul median de progresie de la VIN de tip obișnuit la SCC a fost de 41,4 luni, în timp ce cel de la vin diferențiat la SCC a fost semnificativ mai scurt: 22,8 luni (). Un alt studiu a demonstrat că timpul mediu de la incidența infecției cu HPV până la dezvoltarea VIN 1-3 a fost de 18,5 luni (interval de încredere 95%, 13,4–23,6) .

prezentarea tipică a VIN obișnuită este o leziune pruriginoasă, arzătoare sau asimptomatică, albă, roșie sau pigmentată. Incidența acestei forme de VIN sa dublat aproape în ultimele decenii, cu o creștere semnificativă a femeilor mai tinere. Leziunile VIN diferențiate variază de obicei de la 0,5 la 3,5 cm, apărând ca zone simple sau multiple de culoare alb-gri, cu o suprafață aspră sau plăci sau noduli albi prost definiți. Leziunile apar de obicei la femeile aflate în postmenopauză .

2.3. LS

LS rulează un curs recidivant și remisiv, iar simptomele care prezintă includ prurit, durere, arsură și iritație. De obicei, leziunile sunt plăci și papule albe, adesea cu zone de eritem hiperkeratoză, paloare și ulcer .

caracteristicile histologice ale sclerozei lichenice (LS) includ o epidermă subțiată cu pierderea știfturilor rete normale, modificări vacuolare ale stratului bazal și o lipsă de melanocite și, în plus, o bandă largă de colagen omogen sub joncțiunea dermatoepidermică și un infiltrat limfocitar asemănător benzii sub zona omogenizată sunt prezente (Figura 1). Dermul prezintă adesea grade variabile de edem .

LS afectează cel mai frecvent zona anogenitală (85% până la 98%), leziunile extragenitale apărând la 15% până la 20% dintre pacienți . LS apare la toate vârstele; cu toate acestea, are un vârf Bimodal de incidență la fetele prepubertale și la femeile aflate în postmenopauză . Potrivit unui studiu anterior, 1 din 30 de femei în vârstă suferă de LS . Ca asociere a LS cu tulburări autoimune a fost demonstrată. Conform studiilor anterioare, aproximativ 30% dintre pacienți au boală autoimună activă, iar autoanticorpii au fost detectați în aproximativ jumătate din serul pacienților cu LS . LS este considerat a apărea la locurile de piele vătămate la femeile cu imunofenotip sensibile care zgâria zona din cauza iritației genitale .

riscul de dezvoltare a CSC vulvar la femeile cu LS s-a dovedit a fi de 4% până la 5% . Un studiu anterior de revizuire a estimat, de asemenea, o frecvență de 4,5% A SCC care apare în LS cu un interval de aproximativ 10 ani (1,67 până la 12,5 ani) după diagnosticarea LS fără SCC .

3. Mecanisme de carcinogeneză

3.1. Carcinogeneza legată de HPV

două căi distincte, legate de HPV și independente de HPV, au fost propuse pentru carcinogeneza vulvară (Figura 2). SCC de tip Warty / bazaloid se dezvoltă prin VIN obișnuit (warty/bazaloid) declanșat de infecția cu HPVs de tip cu risc ridicat, predominant HPV16 și 18 . Leziunile obișnuite de tip VIN sunt observate adiacente la mai mult de 10% -67% din leziunile SCC vulvare . Un studiu anterior a arătat că 69% până la 100% din SCC de tip verucos/bazaloid au fost pozitive pentru HPV de tip cu risc ridicat . HPV de tip cu risc ridicat au fost detectate în 84% din 45 de cazuri obișnuite de VIN . Optzeci și șapte la sută (13 din 15) din leziunile obișnuite de tip HPV-pozitiv cu risc ridicat s-au dovedit a exprima atât p14 (un regulator al ciclului celular care mediază activarea p53), cât și p16 (un inhibitor de kinază dependent de ciclină) . Hoevenaars a arătat că toate cele 38 de leziuni VIN obișnuite au prezentat colorare imunohistochimică pozitivă și că în toate aceste cazuri a fost observat un indice mib1 ridicat. Nu a fost detectată nicio expresie a p53 și p16 în epiteliul normal al vulvei . Cu toate acestea, până în prezent s-a constatat puțin în ceea ce privește mecanismul de exprimare sporită a p14 și p16 în carcinogeneza SCC vulvară.

Figura 2

patogeneza carcinomului cu celule scuamoase a vulvei. (Sunt demonstrate căi distincte de carcinogeneză a tipurilor keratinizante și verucoase/bazaloide de SCC vulvar din epiteliul normal prin leziuni precursoare.)

produsele genei virale HPV E6 și E7 interacționează cu proteinele celulei gazdă p53 și RB, rezultând disfuncția p53 și, respectiv, inactivarea Rb. În carcinogeneza cervicală declanșată de infecția cu HPV de tip cu risc ridicat, E7 inhibă Rb, rezultând eliberarea gazdei active E2F-1, care reglează pozitiv gazda p14. E6 inhibă funcția p53 prin legarea cu E6-ap ubiquitin ligase și duce la reglarea în sus a p14 prin degradarea p53 prin mecanismul de feedback negativ . Inactivarea funcțională a RB de către proteina e7 duce, de asemenea, la supraexprimarea p16. Luate împreună, p14 și p16 au fost supraexprimate ca o consecință a expresiei HPV E6 și E7 în carcinoamele cervicale.

în carcinogeneza SCC legată de HPV, mecanisme similare carcinogenezei cervicale par să joace un rol important. Degradarea și inactivarea genelor supresoare tumorale p53 și Rb duce la absența opririi ciclului celular și hiperproliferării celulelor tumorale. Detectarea frecventă a supraexprimării p14 și p16 în VIN sugerează că degradarea și inactivarea p53 și Rb sunt evenimente timpurii în carcinogeneza SCC a vulvei legate de HPV.

3.1.1. Integrarea ADN-ului HPV de tip cu risc ridicat

în carcinogeneza cervicală uterină, integrarea ADN-ului HPV de tip cu risc ridicat în genomul gazdă a fost demonstrată a fi un pas inițial pentru expansiunea monoclonală a celulelor displazice . În procesul de integrare, unele părți ale cadrului de citire deschis E2 (ORF), care codifică o proteină fosforilată de 48 KD implicată în reglarea transcripției și replicării ADN-ului viral, sunt de obicei perturbate sau șterse din genomul HPV, provocând reglarea genelor oncogene E6 și E7 . S-a demonstrat că siturile de integrare HPV sunt distribuite semirandomal pe întregul genom, cu o predilecție clară pentru siturile fragile genomice, dar nu au existat dovezi pentru perturbarea țintită sau modificarea funcțională a genelor celulare critice de către secvențele virale integrate. Funcția principală a integrării HPV este considerată a fi stabilizarea transcripției oncogene virale .

mecanisme similare cu cele pentru cancerul de col uterin par să joace un rol important în timpul dezvoltării SCC vulvar legat de HPV declanșat de infecția cu HPV de tip cu risc ridicat. Integrarea ADN-ului HPV-16, cu ștergerea E2 ORF atât în porțiunea SCC, cât și în leziunile sale adiacente VIN 3, care au fost toate implicate a fi formate dintr-o singură celulă de origine prin expansiune monoclonală, a fost demonstrată pentru prima dată într-un caz de SCC vulvar de Ueda și colab. . Compoziția monoclonală a fost, de asemenea, demonstrată în 3 din 7 cazuri de VIN 1/2 și 12 din 13 cazuri VIN 3 în studiu. Ulterior, studii suplimentare de susținere au arătat, de asemenea, cazuri VIN 3 asociate cu infecția HPV într-o formă integrată .

3.1.2. Vaccinul HPV

vaccinul HPV este un nou instrument extrem de promițător pentru prevenirea SCC-ului vulvei legate de HPV, așa cum a fost deja pentru colul uterin. Studiul FUTURE I a demonstrat că un vaccin profilactic CVADRIVALENT HPV – (6/11/16/18) L1 VLP a redus semnificativ incidența bolilor anogenitale asociate HPV la femeile tinere . Eficacitatea profilactică în studiu a fost de 100% pentru condilomul vulvar, VIN 1 și VIN 2/3 în populația per protocol. Alte studii au demonstrat, de asemenea, că vaccinul profilactic CVADRIVALENT HPV a protejat complet VIN 2/3 .

interesant, o serie de 3-4 vaccinări împotriva unei peptide sintetice lungi a ONCOPROTEINELOR HPV-16 E6 și E7 s-au dovedit a fi eficiente terapeutic pentru pacienții cu HPV-16-pozitiv VIN 3 . La 3 luni de la ultima vaccinare, 5 (25%) din 20 de pacienți au avut remisiune completă a leziunii, iar HPV-16 nu a mai fost detectat în 4 cazuri (20%). La 12 luni de urmărire, 9 (47%) din 19 pacienți au avut un răspuns complet cu efecte adverse tolerabile. Pacienții care au avut un răspuns complet la 3 luni au demonstrat un răspuns semnificativ mai puternic al celulelor T CD4 proliferative asociate interferonului și un răspuns mai larg al celulelor T interferon CD8. Un studiu clinic de fază II al imiquimodului imun modulator topic, urmat de vaccinul terapeutic HPV-16 folosind o proteină de fuziune a HPV-16 E6E7L2 pe 19 cazuri cu VIN 2/3, a demonstrat că regresia completă a leziunilor VIN 2/3 a fost observată în 63% din cazuri (12 din 19) .

3.2. Carcinogeneza independentă de HPV

majoritatea SCC vulvar sunt considerate a apărea la femeile în vârstă prin VIN diferențiat într-un fundal de LS . HPV de tip cu risc ridicat nu au fost detectate în niciunul dintre cele 75 de cazuri VIN diferențiate . De asemenea, au arătat că toate cele 75 de leziuni VIN diferențiate au prezentat colorare imunohistochimică P16 negativă, iar un indice mib1 scăzut a fost observat în 96% (72 din 75 de cazuri) din cazuri . Nu a fost găsită nicio relație între infecția cu HPV și LS la aceste femei . Aceste rezultate sugerează cu tărie că există o cale independentă de HPV pentru carcinogeneza SCC vulvar de la LS prin VIN diferențiat; cu toate acestea, mecanismul carcinogenezei independente de HPV nu a fost încă pe deplin elucidat.

am demonstrat anterior că 2 din 6 leziuni LS au prezentat monoclonalitate, ceea ce înseamnă că anumite modificări moleculare importante pot apărea în unele leziuni LS cu mult înainte de transformarea malignă aparentă histologic în vin diferențiat sau SCC keratinizant . Rolfe și colab. a arătat că 10 din 12 SCC asociate LS au prezentat o mutație p53, iar în 7 din cele 10 cazuri leziunile LS au prezentat mutația p53 la același codon ca și în leziunile SCC, sugerând că o mutație p53 este posibil implicată devreme în calea independentă de HPV a carcinogenezei vulvare . Mutația somatică a PTEN a fost, de asemenea, demonstrată în unele cazuri de SCC vulvar și VIN, sugerând că mutația PTEN a jucat un rol posibil la începutul carcinogenezei SCC vulvar . Pinto și colab. s-a constatat că un dezechilibru alelic (AI) a fost prezent în 67%, 53% și 43% Din VIN de tip obișnuit, vin diferențiat și, respectiv, LSs și că instabilitatea microsatelită (MSI) a fost detectată în 3 (20%) din 15 vin diferențiat și 2 (12%) din 17 LS, dar niciunul din VIN de tip obișnuit, ceea ce înseamnă că aceste modificări moleculare sunt, de asemenea, posibile evenimente timpurii în carcinogeneza vulvară și că MSI poate juca un rol critic pentru potențialul malign al LS .

un studiu recent a demonstrat o hipermetilare mai frecventă a genelor RASSF2A, MGMT și TSP-1 în SCC asociate cu LS decât în SCC care nu sunt asociate cu LS, sugerând un posibil rol al acestor gene în carcinogeneza independentă de HPV .

o fracțiune din leziunile hiperplaziei celulelor scuamoase (SCH) s-au dovedit a fi monoclonale în compoziție și mutația p53, AI și MSI au fost observate în 22%, 50% și, respectiv, 20% din cazurile SCH . SCH cu atipie ar putea fi un precursor al SCC; cu toate acestea, SCH fără atipie nu este, în prezent, considerat un precursor direct al SCC. Relația dintre SCH și SCC keratinizant este încă de determinat .

4. Concluzii

au fost sugerate două căi distincte care duc la SCC vulvar. Una este o cale legată în primul rând de infecția cu tipuri de HPV cu risc ridicat; cealaltă este un scenariu independent de HPV. Mecanisme similare cu cele care determină carcinogeneza cervicală pot juca un rol important în carcinogeneza vulvară SCC legată de HPV. Vaccinurile profilactice și terapeutice HPV promit atât prevenirea infecției cu HPV, cât și prevenirea dezvoltării SCC de tip verucos/bazaloid de la precursorul său, tipul obișnuit VIN. Pe de altă parte, SCC vulvar de tip keratinizant, care reprezintă de departe majoritatea SCC vulvar, apare independent de infecția cu HPV într-un fundal de LS. Mecanismul progresiei carcinogene înainte de LS în această a doua cale nu a fost complet delimitat și nu este încă clar dacă tratamentele medicale ale LS împiedică transformarea malignă. Sunt necesare în continuare cercetări clinice și de bază în aceste domenii importante.

abrevieri

recunoaștere

autorii ar dori să-i mulțumească lui Gregory S. Buzard, CDCP, pentru critica constructivă a lucrării noastre.