OMIM Entry – # 139090 – ŠEDÁ DESTIČEK SYNDROM; GPS

TEXT

znak čísla (#) se používá s tímto vstupem, protože šedá destiček syndrom (GPS) je způsoben homozygotní nebo složené heterozygotní mutace v NBEAL2 gen (614169) na chromozomu 3p21.

šedé destiček syndrom (GPS) je vzácná dědičná porucha, vyznačující se tím, mírné až středně těžké krvácení tendence, mírná trombocytopenie, a výrazné snížení nebo nepřítomnost krevních destiček alfa-granule a proteinů obsažených v alfa-granulích. Krevní destičky jsou zvětšené, ale ne obří, a mají šedý vzhled na světelné mikroskopie Wright-barevné periferní krvi v důsledku snížené granule. Mnoho pacientů se syndromem šedých destiček vyvine stabilní myelofibrózu(shrnutí nurden a Nurden, 2007).

byly popsány případy naznačující autozomálně dominantní a autosomálně recesivní dědičnost, což naznačuje, že GPS je pravděpodobně geneticky heterogenní porucha s více než jednou molekulární příčinou.

Raccuglia (1971)poskytl první zprávu o syndromu šedých destiček, který popsali jako kvalitativní defekt krevních destiček (Gerrard et al., 1980). Chlapec měl jako novorozenec petechie a ekchymózy a po celé dětství měl sklon k tvorbě modřin. Počet krevních destiček byl mírně snížen ve srovnání s normálem, ale zvýšil se po splenektomii ve věku 9 let. Periferní krevní destičky byly relativně velké, vakuolizované a téměř bez cytoplazmatické granulace. Elektronovou mikroskopií krevních destiček tohoto pacienta White (1979) ukázal, že obsahují normální počty mitochondrií, hustých těl, peroxizomů a lysozomů, ale specificky postrádaly alfa-granule.

Gerrard et al. (1980) hlásila dívku se syndromem šedých destiček, která měla také Goldenharův syndrom (164210), pravděpodobnou shodu okolností. Kolem 8 měsíců věku se u ní vyvinula opakující se petechiální vyrážka a tendence k tvorbě modřin spojená s nízkým normálním počtem krevních destiček. Ultrastrukturální analýza krevních destiček od dívky, a pacient uvádí Raccuglia (1971) ukázal, snížená alfa-granule (méně než 15% kontroly), jakož i nedostatky alfa-granule bílkoviny, včetně beta-thromboglobulin (viz PPBP, 121010), krevních destiček odvozený růstový faktor (PDGFB; 190040), fibrinogen (FGA; 134820), destičkového faktoru 4 (PF4; 173460), a thrombospondin (THBS1; 188060). Funkční studie prokázaly nedostatek agregace krevních destiček v reakci na kolagen a trombin, ale normální odpověď na kyselinu arachidonovou a ristocetin. Alfa-granule byly odlišné od hustých granulí a lysozomů. Gerrard et al. (1980) předpokládal vadu v sestavě nebo vazbě určitých proteinů na alfa-granule.

Berrebi et al. (1988) hlásil 68letého muže židovského původu Ashkenazi s 18letou anamnézou trombocytopenie a mírné splenomegalie. Krvácivé epizody sestávaly z ekchymóz a postchirurgického krvácení. Nátěr periferní krve vykazoval velké agranulární šedé krevní destičky a elektronová mikroskopie ukázala nepřítomnost alfa-granulí. Biopsie kostní dřeně ukázala normální počet malých megakaryocytů. Trombospondin a fibronektin odvozené z krevních destiček (FN1; 135600) chyběly. 4leté sledování neprokázalo žádné změny a žádné důkazy o myeloproliferativní poruše, což naznačuje, že pacienti s GPS mohou mít dlouhé přežití.

Lutz et al. (1992) odhaduje, že bylo hlášeno 40 případů GPS. Hlásili 4letého chlapce, který měl časté ekchymózy. Doba krvácení byla dlouhá a krevní destičky na krevních skvrnách vypadaly šedě. Stimulované krevní destičky neuvolňovaly faktor 4 ani beta-tromboglobulin.

Jantunen et al. (1994) hlásil pacienta s GPS a splenomegalií, což naznačuje extramedulární hematopoézu, u které se vyvinula myelofibróza. Po splenektomii měl normalizaci počtu krevních destiček, ale tendence ke krvácení pokračovala. Myelofibróza zůstala po více než 15 letech sledování neprogresivní.

Alkhairy (1995) popsal syndrom šedá krevních destiček v teenager s menoragie a trombocytopenie od první menstruace v 11 letech. Od dětství měla v anamnéze lehké modřiny a epistaxi. Tři z jejích 5 sourozenců, všichni muži, měl sklon ke krvácení. Všechny 3 krvácely 24 hodin po obřízce v nemocnici a vyžadovaly více ligací k dosažení hemostázy. Všechny 4 postižené Sibiře vykazovaly typickou morfologii syndromu šedých destiček. Rodiče byli bratranci palestinského původu s normálními hematologickými parametry. Tato rodina zvýšila možnost recesivní formy poruchy, ačkoli gonadální mozaika pro dominantní genovou vadu nemohla být vyloučena.

Gunay-Aygun et al. (2010) hlášeno 21 pacientů s GPS ze 14 rodin. Diagnóza byla založena na elektronovém mikroskopickém důkazu nedostatku alfa-granulí v krevních destičkách. Periferní nátěry vykazovaly typické velké, světle šedé krevní destičky s normálními granulocyty. Většina pacientů měla příznaky krvácení od raného dětství, s průměrným věkem nástupu 2, 6 roku (rozmezí, narození do 6 let). Z 19 pacientů byla závažnost krvácení proměnlivá: 7 (37%) mělo mírné, 4 (21%) středně závažné a 8 (42%) těžké krvácení. Z 8 pacientů se závažným krvácením, 7 byly ženy, u nichž menoragie a výsledné závažné anémie vyžaduje opakované krevní transfuze, což vede k smrti v 2. Dva muži neměli žádné příznaky krvácení. Pět pacientů mělo mírné příznaky ve formě modřin a epistaxe. Většina pacientů vyžadovala doplňkové železo, perioperační a peripartum DDVAP nebo transfuze krevních destiček. Trombocytopenie byla variabilní, ale zvyšuje s věkem, a 7 z 8 pacientů ukázala, variabilní stupně myelofibróza na biopsii kostní dřeně, která také postupovala s věkem. Reakce agregace trombocytů na většinu látek byly normální. U dvanácti ze 13 studovaných pacientů došlo k výraznému zvýšení sérového vitaminu B12.

klinická variabilita

Drouin et al. (2001) popsal 3 sibirky od normálních rodičů s klasickými abnormalitami krevních destiček GPS. Kromě šedých krevních destiček na krevním nátěru byly také šedé polymorfonukleární neutrofily se sníženými nebo abnormálně distribuovanými složkami sekrečních kompartmentů. Počet sekundárních granulí byl také snížen, jak bylo stanoveno imunoelektronovou mikroskopií, což potvrdilo, že sekreční kompartmenty v neutrofilech byly v této rodině také nedostatečné.

Nurden et al. (2004) uvedla 55letou ženu, která se narodila z příbuzných rodičů, s celoživotní poruchou krvácení projevující se jako epistaxe, krvácení v menarche a během porodu a krvácení během chirurgického zákroku. Měla zvětšenou slezinu a také se u ní vyvinula hluboká žilní trombóza. Laboratorní studie prokázaly trombocytopenii a zvětšené šedé krevní destičky. Měla 2 neovlivněné syny, což naznačuje autozomálně recesivní stav. Funkční studie ukázaly normální aglutinaci kyselinou arachidonovou a ristocetinem, ale žádná agregace s různými formami kolagenu. Průtoková cytometrie, imunostaining a Western blot analýza ukázaly nedostatek destičkového glykoproteinu VI (GP6; 605546). Zbytkový protein GP6 se zdál normální a v genu GP6 nebyly žádné mutace, což naznačuje normální syntézu. Exprese Gama řetězce Fc receptoru (FCER1G; 147139) byla snížena, ale následná signalizace se zdála normální. Nurden et al. (2004) navrhl, že GPS je heterogenní syndrom a že nedostatek GP6 může představovat specifickou podskupinu poruchy. U pacienta hlášené Nurden et al. (2004), Nurden et al. (2008) také zjistili snížené hladiny krevních destiček membránové TLT1 (TREML1; 609714), který se nachází v membráně α-granulí, a snížené hladiny P-selektinu (SELP; 173610). Autoři předpokládali, že nadměrná aktivita metaloproteáz může způsobit pokles vybraných proteinů. V kontrastu, nepříbuzného pacienta s GPS, který měl relativně normální kolagenem indukovanou agregaci krevních destiček, měl normální hladiny GP6, TLT1, a P-selektinu, což naznačuje, biochemických, fenotypových a molekulární heterogenity v GPS. Druhý pacient pocházel z kmene Manouche Gypsy ve Francii a porucha byla v souladu s autosomálně dominantní dědičností.

Nurden et al. (1982) studoval bratra a sestru s GPS. Podrobná analýza krevních destiček ukázala snížené koncentrace alfa-granulových proteinů.

Weibel-Palade těla (WPB) endoteliálních buněk, jako je alfa-granule megakaryocyty a krevní destičky, obsahují von Willebrandův faktor (VWF; 613160) a P-selektinu (SELP; 173610). Gebrane-Younes et al. (1993) provedla ultrastrukturální studii endotelových buněk v kapilární síti dermis transmisní elektronovou mikroskopií u 2 pacientů se syndromem šedých destiček. Prokázali normální WPB obsahující jak VWF, tak P-selektin s normální intracelulární distribucí v endotelových buňkách. Autoři dospěli k závěru, že tyto proteiny jsou normálně syntetizovány, ale nesprávně zaměřeny na alfa-granule. Základní Cílová vada syndromu šedých destiček se zdála být specifická pro megakaryocytární buněčnou linii.

v Japonsku, Mori et al. (1984) našel 24 postižených pacientů v jedné rodině. Byl tam alespoň 1 případ přenosu z muže na muže, v souladu s autozomálně dominantní dědičností. Mori a kol. (1984) navrhl, že rodiny hlášené Crowell a Eisner (1972)a Chesney et al. (1974) může mít stejnou poruchu. Dědičnost byla v obou rodinách autozomálně dominantní.

Alkhairy (1995) hlásil syndrom šedých destiček u 4 sibirek z příbuzenské Palestinskoarabské rodiny, což naznačuje možné autozomálně recesivní dědictví.

Gunay-Aygun et al. (2010) uvádí 14 rodiny s GPS, včetně 11 s jasnou autozomálně recesivní dědičnosti, o čemž svědčí pokrevního příbuzenství nebo více dotčených sibirek s nedotčena rodiče. Rodiny měly různé pozadí, včetně beduínů, turečtina, Mennonite, francouzština, Němec, Somálský, Afroameričan, a smíšené Severní a jižní Evropy.

genomewide vazebné analýzy 6 rodin s autosomálně recesivní GPS, následuje jemné mapování v 12 rodin, Gunay-Aygun et al. (2010) vylepšil lokus GPS na oblast 9,4 Mb na chromozomu 3p22.1-3p21.1 (chr3:42,663,630 až 52,036,954, NCBI36) s kombinovaným skóre lod 11,3. Exome sequencing z 1,423 (69%) 2,075 exons v kandidátských regionu, nebyly zjištěny žádné patogenní varianty, a zbývající 652 exons nemohl být zesílen nebo sekvenován i přes několik pokusů.

současně a nezávisle, Gunay-Aygun et al. (2011), Albers et al. (2011), a Kahr et al. (2011) identifikoval bialelické mutace v genu NBEAL2 u pacientů se syndromem šedých destiček. Použití exome sekvenování lokusu 3p21, Gunay-Aygun et al. (2011) identifikována homozygotní nebo složené heterozygotní mutace v NBEAL2 genu (viz např. 614169.0001-614169.0003) v 15 nepříbuzných pacientů s poruchou který byl spojen s lokusu 3p21 (Gunay-Aygun et al., 2010). Byly tam 5 missense, 3 nesmysly, 4 frameshift, a 3 mutace Splice site. Mutace nebyly nalezeny u 629 kontrolních genomů ani u 100 kontrolních jedinců. Nebyly zjištěny žádné zjevné korelace mezi genotypem a fenotypem. Albers et al. (2011) také použil exomové sekvenování lokusu 3p21 k identifikaci homozygotních nebo složených heterozygotních mutací NBEAL2 (viz např. 614169.0003-614169.0005) u postižených členů 4 rodin s GPS. Mutace se vyskytly v celém genu. Kahr et al. (2011) použil mRNA odvozenou od destiček k identifikaci genu NBEAL2 jako mutantu u pacienta s GPS. 614169.0006 a 614169.0007) u postižených jedinců 3 rodin s poruchou. Jedna rodina byla Pákistánská, 1 byl domorodý Američan a třetí byl domorodý Američan / Mexičan. Všichni autoři poznamenali, že NBEAL2 patří do rodiny proteinů podílejících se na dynamice membrány a obchodování s intracelulárními vezikuly. Jeden takový protein, DŮVODEM (606897), je mutant v Chediak-Higashi syndrom (CHS; 214500), která je charakterizována vadami v destičkových granulích a jiné lysosome související organely. Zjištění ukázala, že přípravek NBEAL2 je rozhodující pro vývoj alfa-granulí krevních destiček.

Albers et al. (2011) zjistil, že knockout zebrafish Nbeal2 přes morfolino oligonukleotidy vedl ke spontánnímu krvácení ocasu u 41% embryí. Morfolino povalení za následek úplné zrušení trombocytů, danio pruhované ekvivalent destiček, vzhledem k tomu, zralých erytrocytů nebyly ovlivněny.