OMIM-merkintä – # 139090-GRAY TROMBOSYYTTISYNDROOMA; GPS

teksti

numeromerkkiä (#) käytetään tämän merkinnän kanssa, koska gray trombosyyttisyndrooma (GPS) johtuu homotsygoottisesta tai yhdisteen heterotsygoottisesta mutaatiosta kromosomissa 3P21 olevassa NBEAL2-geenissä (614169).

harmaa trombosyyttioireyhtymä (GPS) on harvinainen perinnöllinen sairaus, jolle on ominaista lievä tai kohtalainen verenvuototaipumus, kohtalainen trombosytopenia ja verihiutaleiden ja alfarakeiden sisältämien proteiinien huomattava väheneminen tai puuttuminen. Verihiutaleet ovat suurentuneet, mutta eivät jättiläismäisiä, ja ne ovat harmaantuneet valomikroskoopissa Wrightin värjäämistä ääreisveren töhryistä pienentyneiden rakeiden vuoksi. Monille harmaata trombosyyttioireyhtymää sairastaville potilaille kehittyy vakaa myelofibroosi(nurden and Nurden, 2007).

on kuvattu autosomaalisesti dominanttiin ja autosomaalisesti resessiiviseen periytymiseen viittaavia tapauksia, mikä viittaa siihen, että GPS on todennäköisesti geneettisesti heterogeeninen häiriö, jolla on useampi kuin yksi molekyylisyy.

Raccuglia (1971) toimitti ensimmäisen raportin harmaasta trombosyyttisyndroomasta, jota he kuvasivat verihiutaleiden kvalitatiiviseksi puutteeksi (Gerrard et al., 1980). Pojalla oli vastasyntyneenä petekioita ja mustelmia sekä mustelmataipumus koko lapsuuden ajan. Verihiutaleiden määrä laski lievästi normaaliin verrattuna, mutta nousi pernan poiston jälkeen 9-vuotiaana. Perifeerisen veren verihiutaleet olivat suhteellisen suuria, vakuolisoituneita ja lähes vailla sytoplasmarakeita. White (1979) osoitti tämän potilaan verihiutaleiden elektronimikroskoopilla, että ne sisälsivät normaalin määrän mitokondrioita, tiheitä kappaleita, peroksisomeja ja lysosomeja, mutta nimenomaan puuttuivat alfarakeista.

Gerrard ym. (1980) kertoi tytöstä, jolla oli harmaa trombosyyttisyndrooma ja jolla oli myös Goldenharin syndrooma (164210), mikä oli todennäköinen sattuma. Hänelle kehittyi noin 8 kuukauden ikäisenä toistuva petekiaalinen ihottuma ja mustelmataipumus, joka liittyi verihiutaleiden vähäiseen määrään. Raccuglian ilmoittama tytön ja potilaan trombosyyttien ultraäänitutkimuksessa (1971) todettiin alfarakeiden vähentyneen (alle 15% verrokeista) sekä alfarakeproteiinien, mukaan lukien beeta-tromboglobuliinin (KS.PPBP, 121010), trombosyyttipohjaisen kasvutekijän (pdgfb; 190040), fibrinogeenin (FGA; 134820), trombosyyttitekijä 4: n (PF4; 173460) ja trombospondiinin (thbs1; 188060). Funktionaaliset tutkimukset osoittivat verihiutaleiden aggregaation vajauksen vastauksena kollageenille ja trombiinille, mutta normaalin vasteen arakidonihapolle ja ristosetiinille. Alfarakeet erosivat tiheistä rakeista ja lysosomeista. Gerrard ym. (1980) esitti virhettä tiettyjen proteiinien kokoonpanossa tai sitoutumisessa alfa-rakeisiin.

Berrebi ym. (1988) kertoi 68-vuotiaasta Aškenazijuutalaista alkuperää olevasta miehestä, jolla oli 18 vuoden historia trombosytopeniassa ja lievässä splenomegaliassa. Verenvuotoja olivat mustelmat ja leikkauksen jälkeinen verenvuoto. Ääreisverestä löytyi suuria agranulaarinharmaita verihiutaleita, ja elektronimikroskoopissa ei havaittu alfarakeita. Luuydinbiopsiassa näkyi normaali määrä pieniä megakaryosyyttejä. Trombosyyttijohdannaiset trombospondiini ja fibronektiini (FN1; 135600) puuttuivat. Neljän vuoden seuranta ei osoittanut muutoksia eikä näyttöä myeloproliferatiivisesta häiriöstä, mikä viittaa siihen, että GPS-potilailla saattaa olla pitkä elinaika.

Lutz ym. (1992) arvioi, että GPS-tapauksia oli ilmoitettu 40. He kertoivat 4-vuotiaasta pojasta, jolla oli toistuvia mustelmamuodostumia. Vuotoaika oli pitkä, ja verihiutaleet veritahroissa näyttivät harmailta. Stimuloidut verihiutaleet eivät vapauttaneet Tekijä 4: ää eivätkä beeta-tromboglobuliinia.

Jantunen ym. (1994) ilmoitti potilaasta, jolla oli GPS ja splenomegalia, mikä viittaa ekstramedullaariseen hematopoieesiin, ja jolle kehittyi myelofibroosi. Trombosyyttiarvo normalisoitui pernan poiston jälkeen, mutta verenvuototaipumus jatkui. Myelofibroosi ei edennyt yli 15 vuoden seurannan jälkeen.

Alkhairy (1995) kuvasi 11-vuotiaana harmaata trombosyyttioireyhtymää teini-ikäisellä, jolla oli menorragia ja trombosytopenia menarche-tutkimuksessa. Hänellä oli lapsesta asti ollut helposti mustelmia ja nenäverenvuotoa. Kolmella hänen 5 sisaruksestaan, kaikki miehiä, oli verenvuototaipumusta. Kaikki 3 vuotivat verta 24 tuntia sairaalapohjaisen ympärileikkauksen jälkeen ja vaativat useita ligaatioita hemostaasin saavuttamiseksi. Kaikki 4 sairastunutta SIB: tä näyttivät tyypillisen morfologian gray-trombosyyttioireyhtymälle. Vanhemmat olivat palestiinalaistaustaisia serkuksia, joilla oli normaalit hematologiset parametrit. Tämä perhe nosti esiin mahdollisuuden resessiiviseen häiriön muotoon, vaikka sukurauhasten mosaiikkia dominoivaan geenivirheeseen ei voitu sulkea pois.

Gunay-Aygun ym. (2010) raportoi 21 potilasta, joilla on GPS 14 perheestä. Diagnoosi perustui elektronimikroskooppiseen näyttöön alfa-rakeiden puutteesta verihiutaleissa. Reuna-alueilla oli tyypillisiä suuria, vaaleanharmaita verihiutaleita ja normaaleja granulosyyttejä. Useimmilla potilailla oli verenvuotooireita varhaislapsuudesta lähtien, ja niiden alkamisikä oli keskimäärin 2, 6 vuotta (vaihteluväli, syntymä 6 vuoteen). 19 potilaasta verenvuodon vaikeusaste vaihteli: 7 (37%) potilaalla oli lievä, 4 (21%) keskivaikea ja 8 (42%) vaikea verenvuoto. Niistä 8 potilaasta, joilla oli vaikea verenvuoto, 7 oli naisia, joilla menorragia ja siitä johtuva vaikea anemia vaativat toistuvia verensiirtoja, mikä johti kuolemaan 2. Kahdella miehellä ei ollut vuotooireita. Viidellä potilaalla oli lieviä oireita mustelmien ja nenäverenvuodon muodossa. Useimmat potilaat tarvitsivat lisärautaa, perioperatiivista ja syntymänaikaista ddvap: tä tai trombosyyttisiirtoja. Trombosytopenia vaihteli, mutta lisääntyi iän myötä, ja 7 potilaalla 8: sta todettiin eriasteinen myelofibroosi luuydinbiopsiassa, joka myös eteni iän myötä. Useimpien lääkeaineiden trombosyyttiaggregaatiovasteet olivat normaalit. Kahdellatoista tutkitusta potilaasta seerumin B12-vitamiinin määrä nousi selvästi.

kliininen vaihtelu

Drouin ym. (2001) kuvattu 3 sibs normaaleilta vanhemmilta klassinen verihiutaleiden poikkeavuuksia GPS. Harmaiden verihiutaleiden lisäksi verinäytteessä oli myös harmaita polymorfonukleaarisia neutrofiileja, joiden sekretoristen osastojen komponentit olivat pienentyneet tai poikkeavasti jakautuneet. Sekundaaristen rakeiden määrä väheni myös immunoelektronimikroskopialla määritettynä, mikä vahvisti, että neutrofiilien eritysosastoissa oli myös puutteita tässä perheessä.

Nurden ym. (2004) kertoi 55-vuotiaasta naisesta, joka syntyi verisukulaisista vanhemmista ja jolla oli elinikäinen verenvuotohäiriö, joka ilmenee nenäverenvuotona, verenvuoto menarche-sairaalassa ja synnytyksen aikana sekä verenvuoto leikkauksen aikana. Hänellä oli suurentunut perna ja lisäksi hänelle oli kehittynyt syvä laskimotukos. Laboratoriotutkimuksissa havaittiin trombosytopeniaa ja suurentuneita harmaita verihiutaleita. Hänellä oli 2 oireetonta poikaa, mikä viittaa autosomaaliseen resessiiviseen tilaan. Funktionaaliset tutkimukset osoittivat normaalin agglutinaation arakidonihapolla ja ristosetiinilla, mutta ei agglutinaatiota eri kollageenimuotojen kanssa. Virtaussytometria, immunosäilytys ja Western blot-analyysi osoittivat VI-trombosyyttiglykoproteiinin (GP6; 605546) puutteen. Jäljelle jäänyt GP6-proteiini vaikutti normaalilta, eikä GP6-geenissä ollut mutaatioita, mikä viittaa normaaliin synteesiin. FC-reseptorin gammaketjun (FCER1G; 147139) ilmentyminen väheni, mutta alajuoksun signalointi vaikutti normaalilta. Nurden ym. (2004) ehdotti, että GPS on heterogeeninen oireyhtymä ja että GP6 puutos voi edustaa tiettyä alaryhmää häiriö. Vuonna potilaan raportoitu Nurden et al. (2004), Nurden et al. (2008) havaittiin myös verihiutaleiden tlt1: n (TREML1; 609714), joka sijaitsee alfa-rakeiden kalvossa, ja p-selektiinin (SELP; 173610) alentuneita pitoisuuksia. Kirjoittajat olettivat, että metalloproteaasien liikatoiminta on saattanut aiheuttaa valikoitujen proteiinien vähenemisen. Sen sijaan potilaalla, jolla ei ollut GPS: ää ja jolla oli suhteellisen normaali kollageenin indusoima verihiutaleiden aggregaatio, oli normaalit GP6 -, TLT1-ja P-selektiinipitoisuudet, mikä viittaa GPS: n biokemialliseen, fenotyyppiseen ja molekulaariseen heterogeenisuuteen. Toinen potilas oli Manouche Gypsy-heimosta Ranskasta, ja häiriö oli autosomaalisen dominantin periytymisen mukainen.

Nurden et al. 1982) tutki sisarusta GPS: n avulla. Verihiutaleiden yksityiskohtainen analyysi osoitti, että alfa-rakeproteiinien pitoisuudet olivat laskeneet.

endoteelisolujen Weibel-Palade-rungoissa (WPB), kuten megakaryosyyttien ja verihiutaleiden alfarakeissa, on von Willebrand-tekijää (VWF; 613160) ja P-selektiiniä (SELP; 173610). Gebrane-Younes ym. (1993) teki ultrarakenteellisen tutkimuksen endoteelisolujen dermis kapillaariverkossa transmission elektronimikroskopialla 2 potilailla, joilla on harmaa verihiutaleiden oireyhtymä. Heillä todettiin normaali WPB, joka sisälsi sekä VWF: ää että P-selektiiniä ja jonka solunsisäinen jakautuminen endoteelisoluissa oli normaali. Kirjoittajat päättelivät, että nämä proteiinit ovat normaalisti syntetisoituja, mutta väärin kohdistettuja alfarakeisiin. Harmaahapsisyndrooman peruslähtökohta näytti olevan spesifinen megakaryosyyttisolulinjaan.

Japanissa, Mori et al. (1984) löysi 24 sairasta potilasta yhdestä perheestä. Oli ainakin 1 tapaus mies-mies transmission, Yhdenmukainen autosomaalinen hallitseva perintö. Mori ym. (1984) ehdotti, että perheet raportoitu Crowell ja Eisner (1972) ja Chesney et al. (1974) voi olla sama häiriö. Periytyminen oli autosomaalisesti hallitseva molemmissa suvuissa.

Alkhairy (1995) raportoi harmaasta trombosyyttisyndroomasta 4 SIB: ssä, jotka ovat peräisin verisukulaisesta Palestiinan Arabiperheestä, mikä viittaa mahdolliseen autosomaaliseen resessiiviseen periytymiseen.

Gunay-Aygun ym. (2010) raportoitu 14 perheet GPS, mukaan lukien 11 selkeä autosomaalinen resessiivinen perintö, osoituksena verisukulaisuus tai useita vaikuttaa sibs kanssa ennallaan vanhemmat. Suvuilla oli erilaisia taustoja, muun muassa beduiineja, turkkilaisia, Mennoniitteja, ranskalaisia, saksalaisia, somalialaisia, afroamerikkalaisia ja sekoittuneita Pohjois-ja eteläeurooppalaisia.

By genomewide linkage analysis of 6 families with autosomaalinen resessiivinen GPS, followed the fine mapping in 12 families, Gunay-Aygun et al. (2010) tarkensi GPS-lokuksen 9,4-Mb:n alueelle kromosomissa 3p22.1-3p21.1 (chr3: 42,663,630-52,036,954, NCBI36), jonka yhteenlaskettu lod-pistemäärä on 11,3. Eksome-sekvensointi 1 423 (69%) ehdokasalueen 2 075 eksonista ei tunnistanut mitään patogeenisiä variantteja, ja loput 652 eksonia ei voitu monistaa tai sekvensoida useista yrityksistä huolimatta.

samanaikaisesti ja itsenäisesti, Gunay-Aygun et al. (2011), Albers et al. (2011), ja Kahr et al. (2011) tunnistettu biallelic mutaatioita nbeal2 geenin potilailla, joilla on harmaa verihiutaleiden oireyhtymä. Käyttämällä 3p21-lokuksen exome-sekvensointia, Gunay-Aygun et al. (2011) tunnistettu homotsygoottisia tai yhdisteen heterotsygoottisia mutaatioita NBEAL2-geenissä (KS.esim. 614169.0001-614169.0003) 15: llä potilaalla, joilla ei ole yhteyttä häiriöön ja jotka olivat yhteydessä 3p21-lokukseen (Gunay-Aygun et al., 2010). Oli 5 missense, 3 nonsense, 4 frameshift, ja 3 splice site mutaatioita. Mutaatioita ei löytynyt 629 verrokkigenomilta eikä sadalta kontrollihenkilöltä. Genotyyppi-fenotyyppi-korrelaatioita ei havaittu. Albers ym. (2011) käytti myös 3p21-lokuksen eksome-sekvensointia homotsygoottisten tai yhdisteen heterotsygoottisten NBEAL2-mutaatioiden tunnistamiseen (KS.esim. 614169.0003-614169.0005) sairastuneilla 4 perheen jäsenillä, joilla on GPS. Mutaatiot tapahtuivat koko geenissä. Kahr ym. (2011) käytti trombosyyttipohjaista mRNA: ta tunnistamaan NBEAL2-geenin mutantiksi potilaassa, jolla on GPS. Sekvensointi geenin tunnistettu biallelic mutaatioita (KS., esim., 614169.0006 ja 614169.0007) vaikuttaa yksilöiden 3 perheet häiriö. Yksi perhe oli pakistanilainen, 1 intiaani ja kolmas intiaani / Meksikolainen. Kaikki kirjoittajat huomauttivat, että NBEAL2 kuuluu proteiiniperheeseen, joka osallistuu kalvodynamiikkaan ja solunsisäiseen vesikkelikauppaan. Yksi tällainen proteiini, LYST (606897), on mutantti Chediak-Higashin oireyhtymässä (CHS; 214500), jolle on ominaista verihiutaleiden rakeiden ja muiden lysosomiin liittyvien organellien viat. Löydökset osoittivat, että NBEAL2 on kriittinen verihiutaleiden alfa-rakeiden kehittymiselle.

Albers ym. (2011) havaitsi, että seeprakalan nbeal2: n tyrmäys morfolino-oligonukleotidien kautta johti spontaaniin hännän verenvuotoon 41%: ssa alkioista. Morfolino-knockdown johti trombosyyttien täydelliseen kumoamiseen, mikä vastaa verihiutaleiden seeprakalaa, kun taas kypsillä punasoluilla ei ollut vaikutusta.