OMIM Entry – # 142900 – HOLT-ORAM SYNDROM; HOS

TEXT

znak čísla (#) se používá s tímto vstupem, protože důkaz, že Holt-Oram syndrom (HOS) je způsobena tím, že heterozygotní mutace v TBX5 genu (601620) na chromozomu 12q24.

Holt-Oram syndrom je autozomálně dominantní porucha, která se vyznačuje abnormality horních končetin a ramenního pletence, spojené s vrozenou srdeční léze. Typická kombinace je považována za trifalangeální palec s defektem síňového septa secundu (ASD), ale existuje velký rozsah závažnosti srdečních i kosterních lézí (shrnutí Hurst et al., 1991).

i když abnormalitu horních končetin je více rozsáhlá, v některých případech, charakteristické nálezy v Holt-Oram syndrom, jsou palec anomálie a defekt síňové přepážky. Palec může být nepřítomný nebo může být triphalangeální, neoslabitelná, prstovitá číslice. Metakarpální palec má proximální i distální osifikační centrum epifýzy (Temtamy a McKusick, 1978).

Tento syndrom byl poprvé jasně popsal Holt a Oram (1960), který pozoroval defektu septa síní u členů 4 generace rodiny, spojená s vrozenou anomálií palce, které leží ve stejné rovině jako prsty, jejich koncové články prstů je zakřivená směrem dovnitř.“McKusick (1961) hlásil matku a dceru s defektem síňového septa a nepřítomným nebo trifalangeálním, prstovitým palcem. V roce 1966 dcera porodila mužské dítě s fokomelií horních končetin a defektem komorového septa (VSD). Zapojení paže bylo rozsáhlejší a kardiovaskulární postižení rozmanitější v rodinách popsaných Lewisem et al. (1965) a Harris a Osborne (1966) než v rodině Holta a Orama (1960). Není však jisté, že tyto představovaly samostatnou mutaci (McKusick, 1966). Rodina hlášena Kuhn et al. (1963) může být příkladem Lewisova typu syndromu srdce a ruky.

Lenz (1968) uvádí, že zapojení paží ve Holt-Oram syndrom může být dostatečně závažné, aby simulovat thalidomid embryopatie.

Boehme a Shotar (1989) popsal Jordánské rodiny, normální inteligence, v nichž členové 3 generace měla komplex malformací paží v kombinaci s různě vyjádřenou vrozené onemocnění srdce. Kvůli vzoru rodokmenu, který zahrnoval 1 instance přenosu mezi muži, navrhli autozomálně dominantní dědičnost, ale dospěl k závěru, že porucha byla odlišná od HOS.

Poznanski et al. (1970) poukázal na to, že karpální abnormality, např. extra karpální kosti, jsou pro Holt-Oramův syndrom specifičtější než změny palce. Posteriorně a laterálně byly u několika pacientů pozorovány vyčnívající mediální epikondyly humeru. Levá strana byla vážněji postižena ve 27 z 39 případů (Smith et al ., 1979). Srdeční postižení může u pacientů s defekty končetin chybět; 5 z 39 mělo normální klinické a EKG nálezy navzdory typickým defektům končetin (Smith et al ., 1979). Ačkoli defekt síňového septa secundu je nejčastější, vyskytuje se celá řada dalších srdečních defektů, včetně defektů komorového septa a prolapsu mitrální chlopně. Pacienti s pouze vadami končetin mohou mít potomky s úplným syndromem.

Glauser et al. (1989) popsal rodinu, ve které otec měl fibrilace septa vady a hypoplazie palce, a syn měl triphalangeal palec a syndactyly z číslic 1 a 2 na levé straně s aplazie pravé palec, a syndrom hypoplastického levého srdce s velkým defektu síňového septa, koarktace aorty, ductus arteriosus (PDA), těžká aortální stenóza, malá levé komory a plicní hypertenze. Starší sestra tohoto syna měla defekt síňového septa, ale žádné klinicky nebo radiologicky zjevné abnormality horních končetin.

Moens et al. (1993) hlásil rodinu 4 generace s HOS. Kromě typických změn defektu palce a síňového septa došlo u některých členů rodiny k postaxiální/centrální polydaktylii.

Basson et al. (1994) hlášeno 2 rozsáhle postižené druhy s HOS vykazující vazbu na chromozom 12. První rodina byla dříve hlášena Gall et al. (1966). Ze 49 ohrožených rodinných příslušníků v 5 generacích bylo postiženo 26 (11 mužů a 15 žen). Každý postižený člen byl potomkem postiženého rodiče, čímž se potvrdila vysoká penetrace genu choroby. Všichni postižení členové měli některé kosterní abnormality, i když mnohé z nich byly jemné a detekovány pouze radiografií. Kosterní deformity obecně projevuje jako deformace thenar a karpální kosti, občas ve spojení s mírně hypoplastická klíční kosti a zkrácené poloměry. Thenar abnormality zahrnovaly distální posunutí thenar eminence v přítomnosti nebo nepřítomnosti trifalangeální číslice. Pouze jeden subjekt měl aplastický palec na jedné straně; kontralaterální palec byl trifalangeální. Žádný ze subjektů neměl fokomelii nebo těžkou ektromelii. Všichni postižení členové měli kardiovaskulární onemocnění. Defekty septa byly přítomny u 15 přežívajících členů rodiny; 4 měli defekty síňového septa, 9 mělo defekty komorového septa a 2 měli oba. Defekty síňového septa byly všechny typu ostium secundum, s výjimkou defektu ostium primum. Čtyři vyžadovaly chirurgickou korekci hemodynamicky významných defektů. Jeden člen rodiny zemřel na komplikace spojené s úplnou vadou atrioventrikulárního kanálu. Eisenmengerův syndrom, vyplývající z nekorigované defekty komorového septa, byl přítomen v 1. Srdeční vedení nemoci, včetně bradykardie, atrioventrikulární blokáda, fibrilace síní a dysfunkcí sinusového uzlu, byl přítomen v 11 přežití postižené členy rodiny, a 6 vyžaduje trvalé kardiostimulátory. Druhá rodina studovala Basson et al. (1994) mělo 18 postižených členů (10 mužů a 8 žen) přežívajících s HOS. Všichni měli kosterní abnormality, které byly obvykle závažnější než ty, které byly nalezeny v první rodině. Bilaterální frank phocomelia nebo závažné ectromelia vyznačuje hypoplastická humeri, poloměry, a klíční kosti, s thenar aplazie a karpální a digitální deformity, byl přítomen v 7. Na druhé straně bylo vrozené kardiovaskulární onemocnění mírnější a méně časté ve druhé rodině, ve které 6 mělo srdeční onemocnění, vše sestávající z defektu síňového septa typu ostium secundum. U 3 z nich byl vyžadován chirurgický zákrok na defekt septa. Pouze jeden člen rodiny měl vodivosti onemocnění (neúplná blokáda pravého raménka), a nikdo neměl patent ductus arteriosus nebo duté žíly anomálie, které byly přítomny v členové v prvním pokolení. Od 2 rodin, ukázal stejný vazba vztah k markery na 12q, poruchy jsou pravděpodobně vzhledem k různé mutace ve stejném genu, který je důležitý pro rozvoj obou končetin a kardiovaskulární systém.

Newbury-Ecob et al. (1996) uvedla podrobnou studii velké skupiny pacientů, která zahrnovala 44 familiárních a 11 sporadických případů. Asociace srdečních a radiálních abnormalit byla kritériem pro zahrnutí familiárních případů. U všech postižených osob byly zjištěny defekty končetin. Palec byl nejčastěji postiženou strukturou, i když v 7 ze 44 případů byly palce normální. Ve většině případů, palec vady (absence v 19/44, hypoplazie v 17/44, triphalangeal palce v 8/44) byly spojeny s hypoplastické thenar nebo omezená supinace předloktí. Radiální hypoplazie (18/44) byla častější než absence poloměru (10/44). Ulnární hypoplazie se vyskytla pouze u pacientů s radiálními defekty. Většina pacientů měla úzká, šikmá ramena. Defekty končetin byly vždy bilaterální a často asymetrické, levá strana byla vážněji postižena. Srdeční postižení bylo zjištěno v 95% familiárních případů; defekt síňového septa secundu (15) a defekt komorového septa (11) byly nejčastějšími defekty. V 17 familiárních případech byly nalezeny pouze abnormality EKG. Srdeční i končetinové abnormality byly závažnější ve sporadické skupině. Newbury-Ecob et al. (1996) našel významnou pozitivní korelaci (r = 0,49) mezi závažností končetin a srdečními defekty. Pacienti s defekty síňového septa měli závažnější abnormality končetin. Korelace mezi sourozenci byla větší než korelace mezi rodiči a potomky.

Sletten a Pierpont (1996) popsal rodinu, ve které proband měl hypoplastického levého palce, hypoplastické levé komory a endokardiální polštář vadu. Jeho matka, teta, strýc, dědeček a někteří další příbuzní měli méně výrazné projevy HOS. Analýza literatury ukázala, že jeden kardiovaskulární malformace (CVM), jako jsou ASD, VSD, nebo PDA byly hlášeny v 125 189 případů (66%), a 33 pacientů (17.5%) měl složitější srdeční vady (hypoplastické levé srdce, celkový anomální plicní žilní návrat, truncus arteriosus). Sletten a Pierpont (1996) zdůraznil, že podíl těžkých CVM u pacientů s HOS byl podceňován a měl by být považován v poradenství rodinám s poruchou.

Kantaputra et al. (2002) popsal Thajské rodiny, v níž matka a 3 potomků byly postiženy s dominantně dědičná malformace syndrom krátké postavy, horní končetiny anomálie a menší kraniofaciální anomálie naznačující HOS; molekulární studie však neodhalily žádné mutace v genu TBX5. Jeden z potomků, 23letý muž, byl kardiologicky asymptomatický, i když echokardiografie odhalila, že má kvadricuspidální aortální chlopeň spojenou s mírnou aortální regurgitací.

Tseng et al. (2007) hlášeno tchajwanské mužské dítě s geneticky potvrzenou HOS a pravou plicní agenezí. Při narození se projevil těžkou respirační tísní, šikmé rameno, a absence bilaterálních palců a poloměrů. Srdeční ultrazvuk ukázal defekty síňového a komorového septa, patent ductus arteriosus a dextropozici srdce. CT hrudníku ukázalo nepřítomnost pravého plicního a bronchiálního stromu. Měl také absenci pravé plicní tepny a žíly. Tseng et al. (2007) poznamenal, že plicní anomálie jsou u HOS neobvyklé, ale mohou rozšířit fenotypové abnormality spojené s poruchou.

Brons et al. (1988) diskutoval o prenatální diagnostice HOS u 2 těhotenství. Závažnější formy poruchy byly vyloučeny brzy v těhotenství. U prvního plodu byla ve 22 týdnech zjištěna defekt komorového septa, defekt síňového septa a menší kosterní defekt. U druhého plodu ve stejném sibshipu nebyly objeveny žádné strukturální abnormality až do třicátého týdne, kdy byla zjištěna malá defekt síňového septa.

Rybak et al. (1971) popsal mnoho případů ve 4 generacích polské rodiny a dospěl k závěru, že částečná delece dlouhého ramene chromozomu skupiny B souvisí s abnormalitou. Navrhli, že jediný případ Ockey et al. (1967) měl Holt-Oramův syndrom; byla přítomna podobná delece dlouhého ramene chromozomu skupiny B. Rybak (1981) uvedl, že rodina odmítla být znovu studována páskovacími technikami.

Turleau et al. (1984) popsal de novo vymazání Q23-q24.2 oblast chromozomu 14 u chlapce s abnormalitami paže a srdce pravděpodobně v souladu s Holt-Oramovým syndromem. Kromě toho měl mentální retardaci, synofry, strabismus, tenký horní ret, bilaterální pretragické kožní značky a kryptorchidismus. Použití vazebných studií, Ruiz et al. (1994) vyloučil oblast 14q23-q24 jako místo genu HOS v belgické rodině s několika postiženými osobami ve 4 generacích.

Kristoffersson et al. (1987) našel normální karyotypy s vysokým rozlišením u 3 pacientů: matka, její dcera a nesouvisející žena. Yang et al. (1990) popsal sporadický případ HOS spojený s de novo pericentrickou inverzí chromozomu 20. Hraniční hodnoty v chromozomu 20 byly na p13 a q13. 2. Navrhli, že mutace HOS je umístěna v místě jednoho z těchto bodů zlomu.

Basson et al. (1999) popsal dítě s chromozomem 5;12 translokace, která způsobila závažné kosterní a kompozitní srdeční malformace. Postižené dítě mělo fokomelii levé paže, pravou radiální hypoplazii a aplazii pravého palce. Srdeční angiografie prokázala společnou síň a kompletní defekt atrioventrikulárního kanálu.

Terrett et al. (1994) studoval vazbu mezi mikrosatelitovými DNA markery a HOS v 7 rodinách. V 5 byla nalezena vazba mezi HOS a markery na 12q, zatímco 2 zbývající rodiny, fenotypicky nerozeznatelné od ostatních, neprokázaly tuto vazbu. Analýza rodinných dat pomocí počítačového programu HOMOG ukázala, že HOS je heterogenní porucha. V pěti rodinách spojených s 12q, Terrett et al. (1994) zúžil přiřazení na 21 cM interval v distální oblasti.

v každém ze 2 značně postižených druhů, Basson et al. (1994) prokázala vazbu HOS na markery v oblasti 12q2; kombinované vícebodové skóre lod = 16.8. Soudě podle umístění použitých značek je HOS pravděpodobně v oblasti q21. 3-q22.

Fryns et al. (1996) uvedla rodinu, ve které byla vyloučena vazba na 12q, což prokázalo genetickou heterogenitu u Holt-Oramova syndromu.

Holt-Oram syndrom se dědí jako autosomálně dominantní rys (Hurst et al., 1991).

Braulke et al. (1991) hlásil pravděpodobný případ germinální mozaiky: neovlivněný muž zplodil 4 potomky s HOS 3 různými ženami.

Li et al. (1997) a Basson et al. (1997) prokázaly mutace v genu TBX5 jako základ Holt-oramova syndromu (viz např. 601620.0001-601620.0005). Zdá se, že dominantní fenotyp HOS je výsledkem haploinsuficience TBX5. Mutace glu69-to-ter (601620.0002) identifikovaná Bassonem a kol. (1997) u postižených členů one kindred se předpokládalo, že kódují výrazně zkrácený protein TBX5, který postrádal většinu zbytků T-boxu.

Basson et al. (1999) ukázalo, že mutace TBX5 předpovídaly vytvoření nulových alel způsobily podstatné abnormality v končetinách i srdci. V kontrastu, missense mutace TBX5 genu vyrábí odlišné fenotypy: gly80 k arg (601620.0004) způsobil významné srdeční vady ale jen drobné kosterní abnormality, vzhledem k tomu, že 2 mutace kodonu 237, arg237 do gln (601620.0003) a arg237 k trp (601620.0005), způsobil rozsáhlé malformace horních končetin, ale méně významné srdeční abnormality. Poznamenali, že zbytek 80 je vysoce konzervován v sekvencích T-boxu, které interagují s hlavní drážkou cílové DNA, zatímco zbytek 237 je umístěn v doméně T-boxu, která se selektivně váže na vedlejší drážku DNA.

Yang et al. (2000) analyzovalo 11 čínských pacientů s Holt-oramovým syndromem pomocí SSCP analýzy TBX5. Autoři identifikovali 3 nových mutací, včetně posunovými mutace způsobené vypuštění 1 basepair (601620.0006), a 2 missense mutace (601620.0007 A 601620.0008). Pacienti s posunovými mutace měla vážnější anomálie horní končetiny, včetně aplazie/hypoplazie paže a palce, zatímco ti s missense mutací měli mírnější anomálie, jako je chybí nebo hypoplazie palce, bez ruku abnormality.

2 nepříbuzných rodin s HOS, Gruenauer-Kloevekorn a Froster (2003) zjistili, stejné zkrácení mutace ve všech postižených členů (601620.0009). Fenotyp byl v obou rodinách podobný a zahrnoval ASD, hypoplastické deltoidní svaly a hypoplastické nebo chybějící palce, které sahaly až k radiálním defektům u 1 pacienta.

Borozdin et al. (2006) uvádí, česká matka a 2 dcery, které byla diagnostikována s Holt-Oram syndrom, v nichž jsou identifikovány 2.19 na 2,27 Mb přilehlé delece zahrnující TBX5 a TBX3 (601621) geny. Klinické přezkum potvrdil přítomnost funkce ulnárního-mléčné syndrom (UMS; 181450), které byly dříve neznámé. Borozdin et al. (2006) poznamenal, že souvislé mazání také RBM19 gen (616444), ale poznamenal, že to bylo nepravděpodobné, že by přispět nebo změnit fenotyp, protože všechny anomálie v postižených jedinců by mohl být vysvětlen buď TBX5 nebo TBX3 haploinsufficiency.

V postižené členy, 5-generace rodiny oddělování atypické formy HOS, skládající se převážně z nonseptal srdeční vady a mírné abnormality končetin, Patel et al. (2012) identifikovala duplikaci 48 kb zahrnující exony 2 až 9 genu TBX5. Duplikace, který byl identifikován amplifikací sondy závislé na poli CGH a multiplexu, oddělené s poruchou v rodině.

McKusick (1961) navrhl alternativní označení atriodigital dysplazie a Holt-Oram syndrom, druhý se chytil.‘

nekrolog Samuel Oram (1913-1991) byla poskytována Davies (1992).