OMIM Entry – # 236670 – SVALOVÁ DYSTROFIE-DYSTROGLYCANOPATHY (VROZENÉ S MOZKU A OČNÍ ANOMÁLIE), TYP A, 1; MDDGA1

TEXT

znak čísla (#) se používá s tímto vstupem, protože tato forma kongenitální svalové dystrofie-dystroglycanopathy s mozku a oční anomálie (typ A1; MDDGA1), dříve označována jako Walker-Warburg syndrom (WWS) nebo muscle-eye-brain onemocnění (MEB), je způsobena homozygotní nebo složené heterozygotní mutace v genu kódující protein O-mannosyltransferase-1 (POMT1; 607423) na chromozomu 9q34.

Mutation in the POMT1 gene can also cause a less severe congenital muscular dystrophy-dystroglycanopathy with impaired intellectual development (type B1; MDDGB1; 613155) and a limb-girdle muscular dystrophy-dystroglycanopathy (type C1; MDDGC1; 609308).

Kongenitální svalové dystrofie-dystroglycanopathy s mozku a oční anomálie (typ A), které zahrnuje vážnější Walker-Warburg syndrom (WWS) a mírně méně závažné muscle-eye-onemocnění mozku (MEB), je geneticky heterogenní autosomálně recesivní porucha s charakteristikou mozku a oční vady, hluboká mentální retardace, vrozené svalové dystrofie, a předčasné smrti. Fenotyp obvykle zahrnuje dlažební kostku (typ II) lissencephaly, cerebelární malformace a malformace sítnice. Další variabilní vlastnosti patří makrocefalie nebo mikrocefalie, hypoplazie středové struktury mozku, ventrikulární dilatace, mikroftalmie, rozštěp rtu/patra, vrozené kontraktury (Dobyns et al., 1989). Ty se závažnějším fenotypem charakterizovat jako Walker-Warburg syndromem často umírají v prvním roce života, vzhledem k tomu, že ty charakterizována jako s muscle-eye-brain onemocnění mohou jen zřídka získat schopnost chodit a mluvit pár slov. Jedná se o součást skupiny poruch vyplývajících z defektní glykosylace dag1 (128239), souhrnně známé jako „dystroglykanopatie“ (Godfrey et al., 2007).

Genetická Heterogenita Kongenitální Svalové Dystrofie-Dystroglycanopathy s Mozku a Oční Anomálie (Typ A)

Svalová dystrofie-dystroglycanopathy s mozku a oční anomálie (typ A) je geneticky heterogenní a může být způsobena mutací v dalších genech, zapojených v DAG1 glykosylace: viz MDDGA2 (613150), způsobená mutací v POMT2 gen (607439); MDDGA3 (253280), způsobená mutací v gen POMGNT1 (606822); MDDGA4 (253800), způsobená mutací v FKTN gen (607440); MDDGA5 (613153), způsobená mutací v gen FKRP (606596); MDDGA6 (613154), způsobená mutací v VELKÝ gen (603590); MDDGA7 (614643), způsobená mutací v genu ISPD (CRPPA; 614631); MDDGA8 (614830) způsobené mutací v GTDC2 gen (POMGNT2; 614828); MDDGA9 (616538), způsobená mutací v DAG1 gen (128239); MDDGA10 (615041), způsobená mutací v TMEM5 gen (RXYLT1; 605862); MDDGA11 (615181), způsobená mutací v B3GALNT2 gen (610194); MDDGA12 (615249), způsobená mutací v SGK196 gen (POMK; 615247); MDDGA13 (615287), způsobená mutací v B3GNT1 gen (B4GAT1; 605517); a MDDGA14 (615350), způsobená mutací v GMPPB gen (615320).

fenotypové variace dystroglycanopathies pokrývá široké spektrum, a mutace v různých genech známý být zapojeny v glykosylace procesu byly hlášeny. Tyto fenotypy, tady odkazoval se na jako ‚MDDG‘ série, v rozmezí od těžké MDDGA, mírnější formy kongenitální svalové dystrofie (viz např. MDDGB1, 613155), i mírnější limb-girdle muscular dystrophy (viz např. MDDGC1, 609308). Klíčovým aspektem při určování fenotypových závažnost u pacientů s dystroglycanopathy není nutně to, který gen je zapojen, ale do jaké míry mutace ovlivňuje glykosylaci z DAG1 (přezkoumána Muntoni a Voight, 2004; Muntoni et al., 2008; Mercuri et al., 2009).

Walker-Warburg syndrom byl obecně používané označení pro MDDGA, a vhodně tak, protože Walker (1942) pravděpodobně první hlášen syndrom lissencephaly, hydrocefalus, mikroftalmie, a retinální dysplazie. Ačkoli jiní, zejména Krause (1946) a Chemke et al. (1975), hlášené případy, spisy Warburgu (1971, 1976, 1978) učinily syndrom obzvláště dobře známým.

WWS byl také označován jako syndrom HARD +/- E pro hydrocefalus (H), agyrii (a), dysplazii sítnice (RD), S nebo bez encefalokély (+/-E) (Dobyns et al., 1989).

Historicky, nejvíce těžké formy dystroglycanopathies byly popsány jako Walker-Warburg syndrom a svalů-oční onemocnění mozku; tyto názvy byly zde zachovány při použití v literatuře.

Brzy Popisy Walker-Warburg Syndrom

první případ Walker-Warburg syndrom je řekl, aby byl, že uvádí Walker (1942) a označeny lissencephaly (řecké, ‚hladký mozek‘). U postiženého bratra a sestry, oba zesnulí, Pagon et al. (1978) identifikoval abnormální cerebrokortikální cytoarchitekturu bez organizace do obvyklých 6 laminací jako histologický nález při pitvě.

Whitley et al. (1983) hlášeny 2 případy s WWS. V prvním byl hydrocefalus diagnostikován antenatálně ultrasonografií. Katarakta a oddělení sítnice byly nalezeny v mikroftalmických očích s normálními iridy. Dítě zemřelo desátý den. Mozek vykazoval úplný nedostatek gyrálního vývoje a masivně roztažené boční a třetí komory. Mikroskopická analýza ukázala značně nepřehledné cytoarchitecture s naprostým nedostatkem laminace a mnoho gliových heterotopie. Whitley a kol. (1983) přezkoumal 10 případů. Týlní encefalokéla byla přítomna ve 4. Akvaduktální stenóza byla nejčastěji příčinou hydrocefalu.

Burton et al. (1987) uvádí, postižené sibirek s další funkce rozštěp rtu, rozštěp patra, a intrauterinní retardace růstu, zjištění není již bylo uvedeno, v této poruchy.

Gershoni-Baruch et al. (1990) hlásili 2 Sibiře s Walker-Warburgovým syndromem. Sestra měla vrozený glaukom a hydrocefalus; bratr měl hydrocefalus, microtia, chybí sluchové kanály, a světle sítnice.

Dobyns et al. (1986) zdůraznil vrozenou svalovou dystrofii jako rys Walker-Warburgova syndromu. Na základě 17 pacientů, autoři dospěli k závěru, že neustálé projevy patří typ II lissencephaly, retinální abnormality a vrozené svalové dystrofie. Leopardí spotová retinopatie byla nově hlášeným nálezem.

Towfighi et al. (1984) popsal 7 dětí ze 4 rodin s malformačním komplexem charakterizovaným triádou abnormalit mozku, očí a svalů. Nazvali entitu cerebrookulární dysplazie / svalová dystrofie (COD-MD) syndrom. Heggie a kol. (1987) hlásil bratra a sestru se syndromem Cod-MD, z nichž každý zemřel ve věku asi 1 roku. Hlavní centrální nervový systém (CNS) vlastnosti byly mozkové a cerebelární agyria-micropolygyria, kortikální dezorganizace, gliové-segmentovaného šíření v rámci leptomeninges, neuronální heterotopie, hypoplazie nervových cest, a hydrocefalus. Oční abnormality zahrnovaly mikroftalmie, katarakta, nezralé úhlu přední komory, retinální dysplazie, s nebo bez odchlípení sítnice, přetrvávající hyperplastická primárního sklivce, zrakového nervu hypoplazie, a kolobom. Kosterní svaly vykazovaly štěpení vláken, variabilní velikost vláken a endomysiální fibrózu. Heggie a kol. (1987) navrhl, že syndrom Cod-MD může být totožný s Walker-Warburgovým syndromem. Dobyns a spol. (1989) také navrhl, že Walker-Warburgův syndrom je podobný, ne-li totožný s cerebrookulomuskulárním syndromem (Heggie et al., 1987, Korinthenberg et al., 1984).

Cormand et al. (2001) hlášeno 7 pacientů a 8 plodů z 8 rodin, které byly klasifikovány jako WWS založené hlavně na studiích MRI. Všechny probandy liveborn měly dlážděný komplex; 3 pacienti a 2 plody měly encefalokély. V 1 rodině byly 3 plody s hydrocefalem, těžkým dlážděným komplexem a dysplazií sítnice přerušeny ve 20 až 27 týdnech těhotenství. Mezi všemi pacienty patřily oční změny mikroftalmie, buphthalmos, vrozený glaukom, vrozený katarakta, zákal rohovky, dysgeneze přední komory a dysplazie sítnice. Sérová kreatinkináza byla zvýšena a svalové biopsie dostupné u 3 kojenců vykazovaly myopatické změny. U 1 pacienta nemohla být přítomnost dlážděné kůry hodnocena kvůli těžkému hydrocefalu. Nicméně, další zjištění, včetně hypoplazie vermis, tv s plochou pons, cerebelární hypoplazie a Dandy-Walker malformace společně se smrtí v raném dětství a vysoké sérové kreatin kinázy, byly považovány za dostatečné pro WWS diagnózu. Z živě narozených dětí s WWS, 1 žil ve věku 6 měsíce, 2 zemřel v 3 let, a 4 zemřel před věkem 9 měsíce.

Pomt1-související Walker-Warburgův syndrom

Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) za předpokladu sledování 1 rodin hlášených Cormandem et al. (2001), u kterého bylo zjištěno, že má homozygotní mutaci v genu POMT1 (G76R; 607423.0001). Rodiče byli bratranci tureckého původu. Po 3 spontánních potratů, muž se narodil s těžkou hydrocefalus s dilatační třetí a čtvrté komory a minimální kortikální vývoj, žádné viditelné gyri, bifid mozečku, a hypoplazie vermis a mozečkové hemisféry. Měl také cerebelární cystu. Byla zaznamenána mikroftalmie vlevo a exoftalmie vpravo. Genitálie byly hypoplastické. Hladiny kreatinkinázy v séru byly vysoce zvýšené při více než 2 000 U / l. pacient zemřel ve věku 7 měsíců. Další postižené dítě, jehož DNA byla použita pro genetickou analýzu, zemřelo 15 minut po narození. Měla těžkou hydrocefalii, encefalokéla, a bilaterální rozštěp rtu.

Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) také identifikovala homozygotní zkracující mutaci POMT1 (G76R; 607423.0001) u postižených jedinců ze 2 pokrevních tureckých rodin, které dříve uvedli Cormand et al. (2001). V 1 rodině měli 3 Sibiři WWS: dívka, která zemřela ve věku 3 let a 2 plody. Zesnulá dívka měla dlážděnou lissencefalii, mikroftalmii, buphthalmos, megalokornea, glaukom a dysplazii sítnice. Jeden plod měl encefalokélu. Ve druhé rodině byla 1 postižená dívka, která zemřela ve věku 2 měsíců. Měla těžkou hydrocefalickou ventrikulární dilataci, hypoplazii cerebelární vermis, tvorbu cyst v zadní fosílii a malformaci podobnou Dandy-Walkerovi. Oční malformace zahrnovaly bilaterální buphthalmos, bilaterální glaukom a hypertelorismus. Hladiny kreatinkinázy v séru byly významně zvýšeny u všech postižených pacientů. Další pacienty s POMT1-související WWS měl podobné vlastnosti, včetně hydrocefalus, čelní bossing, ventrikulomegalie, dlažební kostky lissencephaly s agyria a ageneze corpus callosum hypoplazie mozečku, vermis, encefalocoele, a pachygyria/agyria. Oční nálezy zahrnovaly mikroftalmii, buphthalmos, dysplazii sítnice a opacity čoček. Jedno dítě mělo mikrotii. Hladiny kreatinkinázy v séru byly vždy významně zvýšeny.

Kim et al. (2004) hlásil japonského chlapce s Walker-Warburgovým syndromem. Prenatální studie prokázaly meningoencefalokélu. Při narození vykazoval hypotonii, hydrocefalus, mírnou mikroftalmii a zákal rohovky. Hladiny kreatinkinázy v séru byly výrazně zvýšeny. Měl výrazně zpožděné milníky, s neschopností ovládat hlavu, převrátit se, nebo sedět. MRI mozku ukázala agyrické čelní a temporooccipitální laloky smíchané s pachygyrickou parietální kůrou, stejně jako hypoplazii mozkového kmene a cerebellum. Svalové biopsie ukázala výrazný nárůst tukové tkáně s důkazy nekrózy a regenerace, hypoglycosylation alfa-dystroglycan, a vadné lamininu závazné. Kim a spol. (2004) poznamenal, že pacient ukázal mimořádně dlouhé přežití pro WWS, a to až do 3,5 let, a tak mohou být považovány za přechodný fenotyp mezi WWS a svalů-oční onemocnění mozku (MDDGB1; 613155), ale přítomnost meningoencephalocele byl více v souladu s příponou WWS. Genetická analýza identifikovala homozygotní deleci v genu POMT1 (1260delCCT; 607423.0004).

POMT1-související onemocnění svalů a očí mozku

Godfrey et al. (2007) hlásil pacienta s MEB souvisejícím s POMT1. Ačkoli klinické podrobnosti byly omezené, pacient měl prenatální nástup, zvýšenou sérovou kreatinkinázu, kontraktury, vrozený glaukom, mikrocefalii a nízké IQ. MRI mozku ukázala hydrocefalus, postižení mozkového kmene, abnormality bílé hmoty, cerebelární hypoplazii a cerebelární cysty. Jako součást větší studie zahrnující 92 probandů se svalovou dystrofií a důkazem dystroglykanopatie, Godfrey et al. (2007) definoval MEB jako vrozenou svalovou dystrofii s abnormalitami mozku méně závažnými než u WWS. MRI nálezy v MEB zahrnuty pachygyria s preferenční frontoparietal zapojení, polymicrogyria, cerebelární hypoplazie dysplazie mozečku a časté zploštění varolova mostu a mozkového kmene. Často byly pozorovány oční abnormality, jako je vrozený glaukom, progresivní krátkozrakost, atrofie sítnice a juvenilní katarakta. Zřídka jednotlivci získali schopnost chodit, i když to bylo zpožděno a někteří vzácní pacienti se naučili několik mluvených slov. Autoři zaznamenali fenotypové překrývání mezi vrozenou svalovou dystrofií Meb a Fukuyama (FCMD, MDGDB4; 253800).

Mercuri et al. (2009) hlásili 2 italské pacienty s MEB souvisejícím s POMT1. Ačkoli klinické podrobnosti byly omezené, pacienti měli mikrocefalii, mentální retardaci a zvýšenou sérovou kreatinkinázu a dosáhli pouze sedění. Jeden pacient měl také krátkozrakost a záchvaty. Mercuri et al. (2009) definovali mozku zjištění MEB jako včetně pachygyria s preferenční frontoparietal zapojení, polymicrogyria, cerebelární hypoplazie nebo dysplazie, a zploštění varolova mostu a mozkového kmene, spojené s oční abnormality.

Crowe et al. (1985) provedli diagnostiku Warburg syndrom na základě fyzikálních vlastností a pitevní nález: kongenitální hydrocefalus, bilaterální mikroftalmie, těžké vývojové retardace a různé malformace mozku. Dobyns a spol. (1989) zkoumala diagnostická kritéria pro Walker-Warburg syndrom na základě 21 vlastních pacientů a dalších 42 pacientů z literatury. Všichni pacienti, kteří byly zkoumány pro typ II lissencephaly, cerebelární malformace, retinální malformace a kongenitální svalové dystrofie zobrazí tyto abnormality. Další dvě abnormality, dilatace mozkových komor s nebo bez hydrocefalus a malformace přední komory oka, byly užitečné, ale není nutné diagnostická kritéria.

Greenberg et al. (1992) uvádí, že Walker-Warburg syndrom může dát falešně pozitivní test na Duchennova svalová dystrofie (DMD; 310200)/Becker svalové dystrofie (BMD; 300376) na správu novorozenecké test sušené filtrační papír krevní skvrny zkontrolovat pro kreatin kinázu. Tato zkušenost zdůraznila význam nálezu myopatie u tohoto syndromu.

prenatální diagnostika

pomocí ultrasonografie, Crowe et al. (1985) prenatálně diagnostikována WWS v následném těhotenství. Farrell et al. (1987) provedené prenatální ultrazvukové diagnostiky tohoto syndromu v rodině, není známo, že je riziko, že budou mít postižené dítě: ultrasonografie ve 28. týdnu navrhl plodu hydrocefalus; ve 30. týdnu, výrazné dilatace obou postranních komor a malé encefalocoele bylo prokázáno, stejně jako anomálie zadní jámy; na 35 týdnů, retinální abnormality byly prokázány. Prenatální ultrasonografické nálezy hydrocefalu a týlní encefalokély byly přítomny u druhého postiženého plodu po 18 týdnech těhotenství.

Rodgers et al. (1994) hlásili 3 postižené Sibiře, jejichž rodiče byli druzí bratranci, jakmile byli odstraněni. Prenatální diagnóza byla provedena u 2 posledně narozených sibirek. V první sib, klinické a zobrazovací studie prokázaly, hydrocefalus, mikroftalmie levého oka, zákal rohovky pravého oka, Dandy-Walker malformace, těžká hypoplazie nebo absence cerebelární vermis, a těžkou hypotonií. Druhý postižený plod byl diagnostikován ve 20. týdnu těhotenství nálezem hydrocefalu. U třetího postiženého plodu byl ultrasonografií detekován hydrocefalus, cerebelární cysta a malá okcipitální meningocele v 19.týdnu těhotenství. Lissencefalie typu II byla prokázána při pitvě.

prenatální ultrasonografií, Chitayat et al. (1995) zjištěn hydrocefalus a sítnice nonattachment v souladu s Walker-Warburg syndrom na 37 týdnů těhotenství. Chitayat et al. (1995) poskytl tabulku stavů spojených s vrozeným nepřipojením / oddělením sítnice.

Gasser et al. (1998) provedl prenatální diagnózu Walker-Warburgova syndromu u 3 sibirek. V každém ze 3 po sobě jdoucích těhotenství bylo zjištěno, že plod má hydrocefalus ultrazvukem. Pitva druhého dítěte, samce, ukázala rozšířené Komory, tenká kůra, a lissencefalie typu II s mikroskopickým důkazem chaotické architektury. Oční vyšetření ukázalo dysplazii sítnice. Nedošlo k žádné prokazatelné změně svalů. Bylo zjištěno, že třetí plod, žena, má hydrocefalus ve 13. týdnu těhotenství. Ukončení těhotenství bylo provedeno po 20 týdnech a pitva ukázala nálezy mozku, očí a svalů podobné nálezům v předchozím případě. Kromě toho byly v pravé ledvině nalezeny cystické změny a stenóza pyeloureterálního spojení. Ačkoli svalová dystrofie je další abnormalitou v postnatálních případech, je třeba zdůraznit nedostatek prokazatelných svalových změn ve fetálním období.

první familiární výskyt WWS bylo, že uvádí Chemke et al. (1975); 3 ze 7 potomků rodičů třetích bratranců byli postiženi, což naznačuje autozomálně recesivní dědičnost.

Warburg (1976) zjistili, zprávy z 15 případů asociace mezi hydrocefalus a vrozené odchlípení sítnice, a ona (Warburg, 1978) pozorovali tento svaz v syn z prvního bratrance rodiče. Warburg (1976, 1978) tak navrhl autozomálně recesivní dědičnost.

Pagon et al. (1978) hlásil postiženého bratra a sestru s WWS a Ayme a Mattei (1983) hlásili 2 postižené Sibiře.

studiem 17 pacientů, Dobyns et al. (1986) našel rodičovskou příbuznost v 1 případě, stejně jako 6 postižených sibirek mezi 19 celkem sibirek probandů. Autoři dospěli k závěru, že jejich nálezy podporují recesivní dědičnost WWS.

genomewide vazebné analýzy 15 příbuzenské svazky WWS rodiny. Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) zjistil, že 5 vykazuje homozygotnost pro markery, jako je D9S64, na lokusu POMT1 na chromozomu 9q34. Další studie na zbývajících 10 rodinách naznačily existenci alespoň 3 různých lokusů WWS, což naznačuje genetickou heterogenitu.

genetická heterogenita

Currier et al. (2005) vyloučily mutace v genu POMT1 jako příčinu WWS u 28 z 30 nesouvisejících pacientů různého etnického a geografického původu. Vazba na lokus POMT1 byla vyloučena v 6 pokrevních rodinách, což naznačuje genetickou heterogenitu.

Gelot et al. (1995) uvádí podrobné neuropathologic studií 5 nesouvisející případy dlažební kostky lissencephaly (typ II) ze 3 plodů a 2 děti ve snaze určit vývojové průběhu mozkové léze. Autoři věřili, že všechny rysy mohou souviset s primitivní meningeální patologií, typem neurokristopatie. Našli důkazy pro 2 odlišné vývojové události: za prvé, časná porucha tvorby kůry vyplývající z poruchy radiální migrace a narušení piální bariéry; a za druhé, pozdější porucha organizace povrchu mozku. Svalové patologie nebylo zkoumáno v žádné z těchto 5 případů a oči byly zkoumány pouze 1, v nichž existují důkazy o mikroftalmie a abnormality v přední komoře.

Voit et al. (1995) prokázaly, zachovalé merosin M řetěz (viz LAMA2, 156225) exprese v kosterním svalu exempláře z 5 pacientů s Walker-Warburg syndrom. Toto uchování rozlišovalo Walker-Warburgův syndrom od vrozené svalové dystrofie s centrální hypomyelinizací (MDC1A; 607855), ve kterém merosin zcela chybí. V 2 nesouvisející děti s WWS, Wewer et al. (1995) zjistil sníženou expresi lamininu-2 v membránách kosterního svalstva s normální expresí hladkého svalstva a periferního nervu. Zjistili také silně sníženou imunoreaktivitu alfa-sarkoglykanu (SGCA; 600119). Oba nedostatky byly považovány za druhotné.

V recenzi, Muntoni a Voight (2004) poznamenal, že dystroglycan je důležitou strukturální protein, který spojuje buňky k extracelulární matrix, a je základní složkou bazální membrány. Hypoglycosylation alfa-dystroglycan výsledky v narušení dystrofin (DMD; 300377)-glykoproteinový komplex v kosterním svalu a může ničit gliových a neuronálních interakcí, což vede k abnormální migrace neuronů v mozku.

kandidáta genové analýzy v kombinaci s homozygotnosti mapování v 15 příbuzenské rodiny s WWS, Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) identifikována homozygotní nebo složené heterozygotní mutace v POMT1 genu v 6 30 probands (viz např. 607423.0001-607423.0003). Tři z rodin byly hlášeny Cormandem a kol. (2001). Imunohistochemická analýza svalu od pacientů s mutacemi POMT1 potvrdila defekt O-mannosylace, jak bylo posuzováno nepřítomností glykosylace DAG1. Zjištění naznačují, že mutace v genu POMT1 představují přibližně 20% případů WWS.

u japonského chlapce s Walker-Warburgovým syndromem, Kim et al. (2004) identifikoval homozygotní deleci 3-bp v genu POMT1 (607423.0004).

Currier et al. (2005) identifikována heterozygotní POMT1 mutace v 2 30 nepříbuzných pacientů s WWS, ale druhý POMT1 mutace nebyla identifikována buď trpělivý. Autoři dospěli k závěru, že mutace v genu POMT1 jsou neobvyklou příčinou WWS, identifikovanou pouze u 7% jejich vzorku pacientů.

ve velké studii 92 probandů se svalovou dystrofií a důkazem dystroglykanopatie, Godfrey et al. (2007) zjistili, že 1 pacient s MEB-jako fenotyp měl homozygotní 2-bp delece v POMT1 gen (2179delTC; 607423.0015).

ve velké studii 81 italských pacientů s dystroglykanopatií, Mercuri et al. (2009) zjistil, že 2 s MEB měl mutace v genu POMT1 (607423.0016-607423.0018).

Williams et al. (1984) hlásil postiženého bratra a sestru, kteří zemřeli v postnatální den 53 a ve třetím měsíci. Histologické studie prokázaly myopatii, a nálezy mozku naznačují sklerotizující meningoencefalitidu aktivní ve druhém a třetím trimestru. Autoři ve skutečnosti upřednostňovali nongenetickou příčinu, tj…přenášeno transplacentálně po sobě jdoucími těhotenstvími.“

Karadeniz et al. (2002) uvádí, nemluvně, kteří měli klinické známky Walker-Warburg syndrom, včetně vrozené svalové dystrofie, lissencephaly, ventrikulární dilatace a hydrocefalus, hypoplazie vermis mozečku, bilaterální megalocornea a oční atrofie s buphthalmos, a zákalu rohovky. Byla zjištěna zjevně vyvážená de novo reciproční translokace, t(5;6)(q35;q21). Nicméně, protože Walker-Warburg syndrom je recesivní choroby, by bylo nutné mít samostatné mutace druhé alely v případě, že gen pro tuto poruchu se nachází v 1 z 2 zarážky. Autoři poukázali na to, že lamininový řetězec alpha-4 (LAMA4; 600133) je umístěn na 6q21.