Role Estrogenu v Funkce Štítné žlázy a Růst Nařízení

Abstrakt

onemocnění Štítné žlázy jsou častější u žen, zejména mezi pubertou a menopauzou. Je dobře známo, že estrogen (E) má nepřímé účinky na ekonomiku štítné žlázy. Přímé účinky steroidních hormonů na buňky štítné žlázy byly popsány nedávno; tak, cílem této práce bylo přezkoumat důkazy těchto účinků na funkci štítné žlázy a regulaci růstu, a jeho mechanismy. Výraz a poměry dvou E receptorů, α a β, které zprostředkují genomické účinky E na normální a abnormální tkáně štítné žlázy byly také přezkoumány, stejně jako nongenomic, odlišných molekulárních drah. Několik důkazy podporují hypotézu, že E má přímou roli v štítné žlázy folikulární buňky; porozumění jeho vlivu na růst a funkci štítné žlázy v normálních a mimořádných podmínkách může potenciálně poskytnout nové cíle pro léčbu onemocnění štítné žlázy.

1. Úvod

onemocnění Štítné žlázy jsou častější u žen, zejména mezi pubertou a menopauzou a ženy jsou více náchylné k goitrogenic účinek jódu . Karcinomy štítné žlázy jsou třikrát častější u žen než u mužů, a maximální sazby se vyskytují dříve u žen . Tyto epidemiologické údaje naznačují roli estrogenu v patogenezi onemocnění štítné žlázy.

Estrogen má dobře známý nepřímý účinek na ekonomiku štítné žlázy, zvyšuje globulin vázající tyroxin a potřebu hormonu štítné žlázy u žen s hypotyreózou . Přímé účinky estrogenů na buňky štítné žlázy byly popsány více nedávno , takže cílem této práce bylo přezkoumat důkazy těchto účinků na funkci štítné žlázy a regulaci růstu, a jeho mechanismy.

2. Estrogen a jeho receptory

17-β-estradiol (E2) je lipofilní hormon s nízkou molekulovou hmotností, který se vyskytuje přirozeně. Buněčná signalizace estrogenu je zprostředkována klasicky vazbou na dva rozpustné intracelulární jaderné receptory, estrogenový receptor (ER) alfa a ER beta . Izoforma β je menší než izoforma α a domény vázající DNA obou podtypů jsou vysoce konzervované. Po závazné E2, ER tvoří stabilní dimer, který interaguje se specifickými sekvencemi, tzv. estrogen response elements (EREs) zahájit transkripci cílových genů. ERs vázané na Ligand mohou také interagovat s jinými komplexy transkripčních faktorů a ovlivňovat transkripci genů, které neobsahují EREs. Třetí a čtvrtý mechanismus regulačních opatření ERs jsou negenomické a ligand nezávislé dráhy. Byla popsána řada rychlých signalizačních událostí, jako je aktivace kináz a fosfatáz a zvýšení toků iontů napříč membránami. Tyto a další aspekty signalizace a cílů ERs byly nedávno přezkoumány .

nedávno byl popsán transmembránový intracelulární neklasický er zprostředkovávající rychlou buněčnou signalizaci, receptor spojený s G proteinem (GPCR), nazvaný GPR30 .

2.1. Exprese er v lidské tkáni štítné žlázy

klasicky je přítomnost ER zásadní pro přímý účinek estrogenu v dané buňce. ER byl popsán v neoplastických i nonneoplastických lidských tkáních štítné žlázy, ale výsledky jsou nesouhlasné. Imunohistochemické testy s monoklonálními protilátkami jsou nejčastěji používanými metodami pro stanovení stavu receptoru. Jak je vidět v tabulce 1, Některé studie zjistily ER-pozitivitu v normální a abnormální tkáni štítné žlázy, zatímco jiné nezjistily er protein v žádné studované tkáni. Tento rozpor může být způsoben metodickými otázkami; vývoj monoklonální protilátky proti ER s vysokou citlivostí a specifičností, a další faktory, jako je fixace tkání, zpracování tkání, výklad imunohistochemie a šortky pro pozitivní výsledky, by mohly přispět k citlivosti metody .

2.2. Exprese ERa A ERß v lidské tkáni štítné žlázy

er exprese v lidské štítné žláze byla poprvé hlášena v roce 1981 . ERa byla poprvé popsána v roce 1973 , a ERß byla identifikována v roce 1996 , takže teprve od této chvíle to bylo možné vyhodnotit vztah mezi izoformy ERs v tkáně štítné žlázy. Důležitou roli různé vzory distribuce a vyjádření podtypy ERs v karcinom štítné žlázy bylo navrženo: estrogen vazby na ERa by podporovat buněčnou proliferaci a růst, a, v kontrastu, ERß by podporovat apoptotických akce a další supresivní funkce štítné žlázy nádory, jako přezkoumána Chen et al. . Pak, Éra : Poměr ERß by mohl hrát roli v patofyziologii rakoviny štítné žlázy, podobně jako u rakoviny prsu .

u diferencovaných folikulárních nádorů štítné žlázy byla exprese ERa spojena s dobře diferencovanými nádory a sníženým výskytem recidivy onemocnění . ERa protein a ERa mRNA jsou exprimovány v normálních a neoplastických folikulárních buňkách štítné žlázy. Také exprese ERa A ERß byla zjištěna u lidského medulárního karcinomu štítné žlázy se zvýšeným poměrem ERa / ERß, což naznačuje možnou roli v růstu a progresi nádoru. Několik studií hodnotilo expresi ERa A ERß v normální a abnormální tkáni štítné žlázy, jak je uvedeno v tabulce 2.

účinky agonisty ERa a ERß, respektive, propyl-pyrazol-triol (PPT) a diarylpropionitrile (DPN), v šíření rakoviny štítné žlázy buněčných linií byl zkoumán: PPT má stimulační účinek, zatímco inhibice proliferace a fragmentaci DNA byly pozorovány po DPN . Ve stejné studii, malé rušení ribonukleové kyseliny (siRNA), blokování ERa nebo ERß prokázáno, že poražený z Éry oslabené E2-zprostředkované B-buněčného lymfomu 2 (Bcl-2) výraz, důležitý antiapoptotic bílkovin, zatímco poražený z ERß rozšířené E2-indukované Bcl-2 exprese .

2.3. Vyjádření GPR30 v Buňky Štítné žlázy Linky

Rostoucí důkazy naznačují, že estrogeny jsou také schopny vyvíjet non-genomické události zprostředkované GPR30 . Vivacqua a jeho kolegové analyzovali účinky E2 a fytoestrogen genistein v lidské folikulární karcinom štítné žlázy buněčných linií, WRO sem a TAM, a ARO, lidské štítné žlázy anaplastický karcinom buněčné linie . Oba hormony stimulovaly in vitro proliferaci těchto buněčných linií prostřednictvím signální kaskády gpr30 a mitogenem aktivované proteinkinázy. V jiných lidských benigních a maligních tkáních štítné žlázy nebyla exprese GPR30 studována.

3. Odpověď na stimulaci E2 In Vitro

3.1. Proliferace

na základě těchto studií E2 zvyšuje proliferaci buněk štítné žlázy.

3.2. ER-Závislé Účinky na Štítné Diferenciace Bílkoviny

Několik studií hodnotí E2 vliv na genovou transkripci diferenciace proteinů do buněk štítné žlázy. V Fischera krysa štítné žlázy odvozených buněčných linií, FRTL-5, E2 léčby snížil chlorid-jodid symportér (NIS) genové exprese , a jodid příjmu . E2 zvýšila expresi thyroglobulinového genu v suspenzních kulturách lidských folikulů štítné žlázy adenomu a karcinomu . Tyto údaje jsou uvedeny v tabulce 3. Opačné účinky E2 na NIS genové exprese a vychytávání jodidu, v FRTL-5 buňky, a thyreoglobulinu genové exprese, v suspenzní kultuře buněk štítné žlázy, může být v důsledku různých systémů studoval; nelze vyloučit, že estradiol ovlivňuje tyto geny do různých intracelulárních drah. Tyto výsledky, spolu se zvýšením buněčného růstu způsobeného estrogenem, by mohly tento hormon zapojit do patogeneze strumy a karcinomu štítné žlázy; nicméně, jak je jen jedna studie hodnotila účinek estrogenu na štítné žlázy, diferencované bílkoviny v lidské tkáně štítné žlázy, další studie je třeba udělat, aby lépe pochopit roli estrogenu v štítné žlázy diferencovaný exprese proteinů.

3.3. Non-Genomické Účinky E2

Některé z akcí E2 v proliferaci buněk štítné žlázy jsou zprostředkovány aktivací signální transdukce dráhy, jak je znázorněno v Tabulce 4. E2 může indukovat aktivaci fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3K) a fosforylaci extracelulární kinázy 1/2 regulované signálem (ERK1/2) ve folikulárních buňkách karcinomu štítné žlázy, zejména v důsledku interakce prostřednictvím er spojené s membránou . Signalizace PI3K a Erk1 / 2 může hrát rozhodující roli v prevenci apoptózy a indukci progrese buněčného cyklu indukcí exprese klíčových genů .

exprese genů včasné odpovědi a regulačních genů buněčného cyklu jsou nezbytné pro proliferaci buněk. Protože bylo prokázáno, že E2 stimuluje růst buněk štítné žlázy, je důležité studovat expresi klíčových genů buněčného cyklu, jako je cyklin D1, po stimulaci E2. Cyklin D1 reguluje cyklus buněčné progrese usnadňující fázový přechod G1 na S a má také regulační oblast reagující na estrogen, která se pravděpodobně liší od kanonických EREs. Zvýšená exprese cyklin D1 v štítné žlázy maligní onemocnění bylo hlášeno , navíc, jeho vyjádření bylo spojeno s agresivním chováním v papilární štítné žlázy microcarcinomas, protože více než 90% z nás microcarcinomas vyjádřil cyklin D1 .

E2 významně zvýšená exprese cyklin D1 v lidské štítné žlázy karcinom buněčné linie chybí endogenní TSH receptoru (HTC-TSHr buněk), a v rakoviny štítné žlázy buněčná linie Hurthle buňka původu (XTC-133), který byl zrušen v PD.098059, který zablokoval fáze G0 / G1 až S . E2 upregulované cykliny A a D1, stejně jako protoonkogen c-fos, v buňkách WRO, FRO a ARO. Ukázalo se také, že cyklin D1 je upregulován E2 v KAT5, buněčné linii papilárního karcinomu štítné žlázy a Wro buňkách .

Spolu, tyto výsledky jsou velmi přesvědčivé, ukazující na schopnost E2 regulovat geny zprostředkující progresi buněčného cyklu u buněk štítné žlázy, a potenciálně přispívající k patogenezi rakoviny štítné žlázy nebo štítné žlázy hyperplazie.

4. Závěry

Existují důkazy, že estrogen může mít přímé akce v lidské štítné žlázy buněk ER-závislé mechanismy, nebo ne, modulace proliferace a funkce. Různé vzorce distribuce, exprese a poměry ERa A ERß mohou mít roli v proliferaci buněk rakoviny štítné žlázy, stejně jako ve výsledku rakoviny štítné žlázy. Studium účinků estrogenu na buňky štítné žlázy je potenciálním nástrojem pro lepší pochopení patogeneze onemocnění štítné žlázy a pro rozvoj cílů její léčby. Jsou zapotřebí další studie vlivu E2 na růst a funkci štítné žlázy, nejlépe v primární kultuře normálních a abnormálních lidských buněk štítné žlázy.

střet zájmů

autoři prohlašují, že neexistuje žádný střet zájmů.