østrogenens rolle i skjoldbruskkirtelfunktion og Vækstregulering

abstrakt

skjoldbruskkirtelsygdomme er mere udbredte hos kvinder, især mellem pubertet og overgangsalder. Det er velkendt, at østrogen (E) har indirekte virkninger på skjoldbruskkirtlen Økonomi. Direkte virkninger af dette steroidhormon på skjoldbruskkirtelceller er blevet beskrevet for nylig; så formålet med dette papir var at gennemgå beviserne for disse virkninger på skjoldbruskkirtelfunktion og vækstregulering og dens mekanismer. Ekspressionen og forholdet mellem de to e-receptorer, kur og kur, der formidler de genomiske virkninger af E på normalt og unormalt skjoldbruskkirtelvæv, blev også gennemgået såvel som nongenomiske, forskellige molekylære veje. Flere beviser understøtter hypotesen om, at E har en direkte rolle i skjoldbruskkirtelfollikulære celler; forståelse af dens indflydelse på væksten og funktionen af skjoldbruskkirtlen under normale og unormale tilstande kan potentielt give nye mål til behandling af skjoldbruskkirtelsygdomme.

1. Introduktion

skjoldbruskkirtelsygdomme er mere udbredte hos kvinder , især mellem pubertet og overgangsalder, og kvinder er mere modtagelige for den goitrogene virkning af jodmangel . Carcinomer i skjoldbruskkirtlen er tre gange hyppigere hos kvinder end hos mænd, og topfrekvenserne forekommer tidligere hos kvinder . Disse epidemiologiske data antyder en rolle østrogen i patogenesen af skjoldbruskkirtelsygdomme.

østrogen har en velkendt indirekte virkning på skjoldbruskkirteløkonomien, hvilket øger thyroksinbindende globulin og behovet for skjoldbruskkirtelhormon hos hypothyroid kvinder . Direkte virkninger af østrogen på skjoldbruskkirtelceller er blevet beskrevet for nylig , så formålet med dette papir var at gennemgå beviserne for disse virkninger på skjoldbruskkirtelfunktion og vækstregulering og dens mekanismer.

2. Østrogen og dets receptorer

17-kur-østradiol (E2) er et lipoilt hormon med lavmolekylær vægt, der forekommer naturligt. Cellulær signalering af østrogen medieres klassisk ved bindingen på to opløselige intracellulære nukleare receptorer, østrogenreceptor (er) alfa og er beta . Isoformen er mindre end isoformen, og de DNA-bindende domæner for begge undertyper er stærkt konserverede. Efter binding af E2 Danner ER en stabil dimer, der interagerer med specifikke sekvenser kaldet østrogenresponselementer (EREs) for at initiere transkriptionen af målgener. Ligandbundne er ‘ er kan også interagere med andre transkriptionsfaktorkomplekser og påvirke transkription af gener, der ikke har EREs. Tredje og fjerde mekanismer i ers regulatoriske handlinger er henholdsvis ikke-genomisk og ligand uafhængig vej. En række hurtige signalhændelser såsom aktivering af kinaser og fosfataser og stigninger i ionstrømninger på tværs af membraner er blevet beskrevet. Disse og andre aspekter af signalering og mål for ERs er blevet gennemgået for nylig .

for nylig blev en transmembran intracellulær ikke-klassisk er-medierende hurtig cellesignalering beskrevet, en G-proteinkoblet receptor (GPCR), der hedder GPR30 .

2.1. Ekspression af ERs i humant skjoldbruskkirtelvæv

klassisk er tilstedeværelsen af er grundlæggende for en direkte virkning af østrogen i en given celle. ER er blevet beskrevet i både neoplastiske og ikke-neoplastiske humane skjoldbruskkirtelvæv, men resultaterne er uoverensstemmende. Immunhistokemiske analyser med monoklonale antistoffer er de mest almindeligt anvendte metoder til etablering af receptorstatus. Som det kan ses i tabel 1, har nogle undersøgelser fundet ER-positivitet i normalt og unormalt skjoldbruskkirtelvæv, mens andre ikke har påvist er-protein i noget undersøgt væv. Denne uoverensstemmelse kan skyldes metodologiske problemer; udviklingen af monoklonale antistoffer mod ER med høj følsomhed og specificitet og andre faktorer såsom vævsfiksering, vævsbehandling, fortolkning af immunhistokemi og afskæringer for positive resultater kunne have bidraget til følsomheden af de anvendte teknikker .

2.2. Ekspression af ERa og er-Karr i humant skjoldbruskkirtelvæv

ER-ekspression i human skjoldbruskkirtel blev først rapporteret i 1981 . ERa blev først beskrevet i 1973 , og er Kris blev identificeret i 1996, så kun fra dette øjeblik var det muligt at evaluere forholdet mellem isoformer af ERs i skjoldbruskkirtelvæv. En vigtig rolle for forskellige mønstre for distribution og ekspression af undertyper ers i skjoldbruskkirtelkarcinom er blevet foreslået: østrogenbinding til ERa ville fremme celleproliferation og vækst, og, i modsætning, er-Larsen ville fremme apoptotiske handlinger og andre undertrykkende funktioner i skjoldbruskkirteltumorer, som gennemgået af Chen et al. . Derefter, Æra : Er-forholdet kan have en rolle i patofysiologien af skjoldbruskkirtelkræft , svarende til den postulerede for brystkræft .

i differentierede follikulære tumorer i skjoldbruskkirtlen har ekspressionen af ERa været forbundet med veldifferentierede tumorer og reduceret forekomst af tilbagefald af sygdomme . Era protein og ERa mRNA udtrykkes i normale og neoplastiske follikulære celler i skjoldbruskkirtlen. Ekspressionen af ERa og er-Karrus blev også påvist i human medullær skjoldbruskkirtelkræft med et øget forhold mellem Era/er-Karrus, hvilket antyder en mulig rolle i tumorvækst og progression. Et par undersøgelser evaluerede era-og er-Kurp-ekspression i normalt og unormalt skjoldbruskkirtelvæv, som vist i tabel 2.

virkningerne af Agonisterne i henholdsvis ERa og er-Krar, propyl-pyrasol-triol (PPT) og diarylpropionitril (DPN), i proliferationen af thyroidcancercellelinjer er blevet undersøgt: PPT havde en stimulerende virkning, mens inhibering af proliferation og DNA-fragmentering blev observeret efter DPN . I den samme undersøgelse viste lille interferens ribonukleinsyre (siRNA) blokerende ERa eller er-Kurr, at nedslagning af ERa svækkede E2-medieret B-celle lymfom 2 (Bcl-2) ekspression, et vigtigt antiapoptotisk protein, mens nedslagning af er-Kurr forbedrede E2-induceret Bcl-2-ekspression .

2.3. Ekspression af GPR30 i skjoldbruskkirtelceller linjer

voksende beviser tyder på, at østrogener også er i stand til at udøve ikke-genomiske hændelser medieret af GPR30 . Viva og kolleger analyserede virkningerne af E2 og phytoestrogen genistein i humane follikulære thyroidcarcinomcellelinjer, og Aro, en human anaplastisk thyroidcarcinomcellelinie . Begge hormoner stimulerede in vitro proliferation af disse cellelinjer gennem GPR30 og mitogenaktiveret proteinkinase signaleringskaskade . I andet humant godartet og ondartet skjoldbruskkirtelvæv er ekspressionen af GPR30 ikke undersøgt.

3. Respons på E2-stimulering In Vitro

3.1. Proliferation

baseret i disse undersøgelser øger E2 proliferation af skjoldbruskkirtelceller.

3.2. Er-afhængige virkninger på thyroidea-Differentieringsproteiner

få undersøgelser evaluerede E2-effekt på gentranskription af differentieringsproteiner i skjoldbruskkirtelceller. I Fischer rotte afledt thyroidcellelinie reducerede FRTL-5, E2-behandlingen natriumiodid symporter (NIS) genekspression og iodidoptagelse . E2 øgede thyroglobulin-genekspressionen i suspensionskulturer af humane skjoldbruskkirtelfollikler af adenom og carcinom . Disse data er vist i tabel 3. De modsatte virkninger af E2 på NIS-genekspression og iodidoptagelse i FRTL-5-celler og thyroglobulin-genekspression i suspensionskultur af skjoldbruskkirtelceller kan skyldes de forskellige undersøgte systemer; det kan ikke udelukkes, at østradiol påvirker disse gener ved forskellige intracellulære veje. Disse resultater sammen med stigningen i cellevækst forårsaget af østrogen kunne implicere dette hormon i patogenesen af struma og skjoldbruskkirtelkarcinom; ikke desto mindre, da kun en undersøgelse evaluerede effekten af østrogen på skjoldbruskkirteldifferentierede proteiner i humant skjoldbruskkirtelvæv, bør der foretages flere undersøgelser for bedre at forstå østrogenens rolle i skjoldbruskkirteldifferentieret proteinekspression.

3.3. Ikke-genomiske virkninger af E2

nogle af E2 ‘ s handlinger i proliferationen af skjoldbruskkirtelceller medieres ved aktivering af signaltransduktionsveje, som vist i tabel 4. E2 kan inducere aktivering af phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) og phosphorylering af ekstracellulær signalreguleret kinase 1/2 (ERK1/2) i follikulære skjoldbruskkirtelcarcinomceller, hovedsageligt på grund af interaktion via membranassocieret er . PI3K og Erk1/2 signalering kan spille en kritisk rolle i forebyggelsen af apoptose og inducerende cellecyklusprogression ved induktion af nøglegenerekspression .

ekspression af tidlige Responsgener og regulatoriske gener i cellecyklussen er nødvendige for proliferation af celler. Da E2 har vist sig at stimulere væksten af skjoldbruskkirtelceller, er det vigtigt at studere ekspressionen af nøglecellecyklusgener såsom cyclin D1 efter stimulering med E2. Cyclin D1 regulerer celleprogressionscyklussen, der letter G1 til S faseovergang og har også en østrogenresponsiv regulerende region , der sandsynligvis adskiller sig fra de kanoniske EREs. Overekspression af cyclin D1 i maligniteter i skjoldbruskkirtlen er rapporteret , desuden har dets ekspression været forbundet med en aggressiv opførsel i papillære skjoldbruskkirtelmikrocarcinomer, fordi over 90% af de metastaserende mikrocarcinomer udtrykte cyclin D1 .

E2 øgede signifikant ekspressionen af cyclin D1 i en human skjoldbruskkirtelcarcinomcellelinie, der manglede endogen TSH-receptor (HTC-TSHr-celler) og i en skjoldbruskkirtelcancercellelinie af Hurthle-celleoprindelse (KTC-133), som blev afskaffet af PD.098059, der blokerede G0/G1 til S faser . E2 opregulerede cycliner A og D1, såvel som proto-oncogen c-fos, i celler, FRO og Aro . Cyclin D1 viste sig også at være opreguleret af E2 i KAT5, en papillær thyreoideacancercellelinie og VRO-celler .

tilsammen er disse resultater meget overbevisende og peger på E2 ‘ s evne til at regulere gener, der medierer cellecyklusprogression i skjoldbruskkirtelceller og potentielt bidrager til patogenesen af skjoldbruskkirtelkræft eller skjoldbruskkirtelhyperplasi.

4. Konklusioner

der er tegn på, at østrogen kan have direkte handlinger i humane skjoldbruskkirtelceller ved ER-afhængige mekanismer eller ej, modulerende proliferation og funktion. Forskellige mønstre for distribution, ekspression, og forhold mellem ERa og er-kur kan have en rolle i spredning af skjoldbruskkirtelcancerceller, såvel som i resultatet af kræft i skjoldbruskkirtlen. At studere østrogeneffekter på skjoldbruskkirtelceller er et potentielt værktøj til bedre at forstå patogenesen af skjoldbruskkirtelsygdomme og til at udvikle mål for behandlingen. Yderligere undersøgelser af indflydelsen af E2 på væksten og funktionen af skjoldbruskkirtlen er nødvendige, fortrinsvis i primær kultur af normale og unormale humane skjoldbruskkirtelceller.

interessekonflikt

forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikt.