Ca-DTPA

klinisk farmakologi

generelt

Ca-DTPA (pentetat calcium trinatrium inj) danner stabile chelater med metalioner ved at udveksle calcium til et metal med større bindingskapacitet. De radioaktive chelater udskilles derefter ved glomerulær filtrering i urinen. I dyreforsøg danner Ca-DTPA (pentetat calcium trinatrium inj) mindre stabile chelater med uran og neptunium in vivo, hvilket resulterer i aflejring af disse elementer i væv inklusive knoglen. Ca – DTPA (pentetat calcium trinatrium inj) behandlinger forventes ikke at være effektive for uran og neptunium. Radioaktivt jod er ikke bundet af DTPA.

farmakodynamik

i en undersøgelse af gnavere, der er internt kontamineret med plutonium, blev hastigheden af plutoniumeliminering målt efter behandling med Ca-DTPA (pentetatcalciumtrinatriuminj) og nn-DTPA givet intravenøst som en enkelt dosis på 10 til 1.000 liter/kg (0,54 -54 gange maksimal human dosis, MHD). Ved behandling inden for en time efter intern kontaminering resulterede Ca-DTPA (pentetat calciumtrinatrium inj) i ca.en 10 gange højere eliminationshastighed af plutonium i urinen sammenlignet med NN-DTPA. Chelateringskapaciteten af Ca-DTPA (pentetat calcium trinatrium inj) er størst umiddelbart og op til ca.24 timer efter intern kontaminering, når radiokontaminanten stadig cirkulerer og er let tilgængelig til chelation. Efter den første dosis Ca-DTPA (pentetatcalciumtrinatriuminj) resulterede vedligeholdelsesbehandling med enten Ca-DTPA (pentetatcalciumtrinatriuminj) eller nn-DTPA i lignende eliminationshastigheder for radioaktivitet. Ved sammenlignelige doser havde Ca-DTPA (pentetatcalciumtrinatriuminj) imidlertid mere toksicitet (f.eks. mere udtømning af spormetaller, højere dødelighed, tilstedeværelsen af nyre-og levervakuolisering og hæmoragiske læsioner i tyndtarmen).

i en anden undersøgelse blev gnavere kontamineret med aerosoliseret plutonium og americium behandlet med Ca-DTPA (pentetat calcium trinatrium inj) og nn-DTPA. Behandlingsplanen omfattede inhalation af Ca-DTPA (pentetatcalciumtrinatriuminj) 2 liter/kg (0,11 MHD) 30 minutter efter kontaminering efterfulgt af inhalation af 3 liter/kg efter ca.6 timer, 1, 2, 3 og 6 dage, derefter to gange ugentligt til dag 26 eller dag 27. Behandlingsregimet reducerede lungeaflejringen af plutonium og americium til 1-2% af det hos ubehandlede dyr. Systemisk deponering i lever og skelet blev reduceret med halvdelen.

litteratur og amerikanske registerdata hos mennesker indikerer, at intravenøs administration af Ca-DTPA (pentetat calcium trinatrium inj) danner chelater med radioaktive forurenende stoffer, der findes i cirkulation, interstitiel væske og væv. Når Ca-DTPA (pentetat calcium trinatrium inj) administreres ved indånding inden for 24 timer efter intern radioaktiv forurening, kan det chelatere transuranelementer. Ekspektorering forventes at reducere mængden af radioaktivt kontaminant, der er tilgængeligt til systemisk absorption.

effektiviteten af chelation falder med tiden efter intern kontaminering, fordi transuranelementerne bliver inkorporeret i vævene. Chelationsbehandling bør gives så hurtigt som muligt efter kendt eller mistanke om intern kontaminering med transuranelementer er forekommet. (Se dosering og ADMINISTRATION)

farmakokinetik

data om Plasmaretention og urinudskillelse blev opnået hos 2 forsøgspersoner, der fik 750 kbkv 14C-DTPA. Som vist i Figur 1 blev den radioaktivt mærkede DTPA hurtigt fordelt gennem det ekstracellulære væskerum og blev ryddet ved glomerulær filtrering. Plasmaretentionen op til 7 timer efter dosering blev udtrykt ved summen af tre eksponentielle komponenter med en gennemsnitlig halveringstid på 1,4 min, 14,5 min og 94,4 min. Aktivitetsniveauet i plasmaet var under detektionsgrænsen 24 timer efter injektion. Under undersøgelsen blev ingen påviselig aktivitet udåndet eller udskilt i fæces. Efter 24 timer var kumulativ urinudskillelse mere end 99% af den injicerede dosis.

Figur 1: Procent af 14C-DTPA Distribution

Absorption

Ca-DTPA (pentetat calciumtrinatrium inj) absorberes dårligt i GI-kanalen. I dyreforsøg var absorptionen efter oral administration ca.5%. I et amerikansk Register med 18 patienter, der fik en enkelt inhaleret eller intravenøs dosis på 1 gram, indikerer urindata, at det inhalerede produkt blev absorberet og resulterede i en sammenlignelig eliminering af radiokontaminanten. En undersøgelse af 2 mennesker, der fik Ca-DTPA (pentetat calcium trinatrium inj) med 14C-DTPA ved indånding, viste ca.20% absorption fra lungerne. Biotilgængelighed hos mennesker eller dyr for Ca-DTPA (pentetat calcium trinatrium inj) er ikke tilgængelig efter administration ved inhalation og intravenøs injektion. (Se klinisk farmakologi, kliniske forsøg)

Distribution

efter intravenøs administration fordeles Ca-DTPA (pentetat calciumtrinatrium inj) hurtigt i det ekstracellulære væskerum. Ingen signifikant mængde Ca-DTPA (pentetat calcium trinatrium inj) trænger ind i erythrocytter eller andre celler. Der er ikke observeret akkumulering af Ca-DTPA (pentetatcalciumtrinatrium inj) i specifikke organer. Der er ringe eller ingen binding af chelateringsmidlet ved renal parenchyma.

metabolisme

Ca-DTPA (pentetat calcium trinatrium inj) gennemgår en minimal mængde metabolisk ændring i kroppen.

negative metaboliske virkninger: undersøgelser hos dyr og mennesker viste, at Ca-DTPA (pentetat calciumtrinatrium inj) binder endogene metaller i kroppen (dvs. magnesium (Mg) og mangan (mn). I et dyreforsøg førte høje doser af Ca-DTPA (pentetat calciumtrinatrium inj) til tab af sinc og mangan hovedsageligt fra tyndtarmen, skelettet, bugspytkirtlen og testiklerne. Dosering over flere dage resulterede i mobilisering eller binding af endogene metaller i bytte for calcium og en deraf følgende forringelse af metalstyrede eller aktiverede systemer. Hastigheden og mængden af endogen metaludtømning steg med delt daglig dosering og med længden af behandlingen. Udtømning af disse endogene metaller kan forstyrre nødvendige mitotiske cellulære processer. På grund af Ca-DTPA (pentetat calcium trinatrium inj) terapi kan resultere i forbigående hæmning af en metal-aminolevulinsyredehydrase (ALAD) i blodet og undertrykt hæmatopoiesis.

Elimination

Ca-DTPA (pentetat calcium trinatrium inj) udskilles fra plasmaet i de første få timer efter dosering gennem urinudskillelse ved glomerulær filtrering. Renal tubulær udskillelse er ikke dokumenteret. I testede afføringsprøver blev der kun påvist en meget lille mængde radioaktivitet ( < 3%).

patienter med nedsat nyrefunktion og/eller nedsat leverfunktion

tilstrækkelige og velkontrollerede farmakokinetiske og farmakodynamiske studier hos patienter med nedsat nyrefunktion og/eller nedsat leverfunktion blev ikke identificeret i litteraturen. Både Ca-DTPA (pentetat calcium trinatrium inj) og dets radioaktive chelater udskilles ved glomerulær filtrering. Nedsat nyrefunktion kan nedsætte deres eliminationshastighed og øge serumhalveringstiden for Ca-DTPA (pentetatcalciumtrinatriuminj) .

kliniske forsøg

alle kliniske data er kommet fra behandlingen af personer, der ved et uheld blev forurenet. Observationsdata blev opretholdt i et amerikansk register over personer med intern radioaktiv forurening primært fra akut erhvervsmæssig forurening med plutonium, americium og curium.

hos 286 personer var bioassays tilgængelige til måling af urinradioaktivitetseliminering efter chelationsterapi. Af disse 286 individer havde 18 matchede præ – og post-chelator urin radioaktivitet bioassay resultater tilgængelige.

sytten af disse individer modtog 1 gram Ca-DTPA (pentetat calciumtrinatrium inj) som den første dosis. Af disse modtog 9 personer den første dosis ved forstøvning (1:1 Ca-DTPA (pentetatcalciumtrinatriuminj) og saltvand) og 8 modtog ca-DTPA (pentetatcalciumtrinatriuminj) intravenøst. Elimineringen af radioforurenende stoffer blev målt ved hjælp af forholdet mellem urinradioaktiviteten før behandling og den maksimale urinradioaktivitet efter behandling (udskillelsesforbedringsfaktoren, EEF). Som vist i tabel 1 var den gennemsnitlige EEF efter en dosis 25,7. De beskrivende resultater og variabilitet for den intravenøse, inhalerede og kombinerede rute anses for at være ens.

tabel 1 : Urinudskillelsesforbedringsfaktor (EEF) for Transuranelementer efter en initialdosis på 1 g Ca-DTPA (pentetat calciumtrinatrium inj) , N=17

efter initial behandling med Ca-DTPA (pentetat calcium trinatrium inj) blev vedligeholdelsesbehandling fortsat med 1 gram NN-DTPA doser over en periode på dage , måneder eller år, afhængigt af omfanget af intern kontaminering og individuel respons på behandlingen. De fleste patienter fik en enkelt dosis Ca-DTPA (pentetat calcium trinatrium inj) . Den længste behandlingsvarighed var ca. 6,5 år. Lignende stigninger i urinradioaktivitetseliminering efter chelatoradministration blev understøttet af data fra de resterende 268 personer i det amerikanske Register og fra litteraturen.