Omim Entry – # 142900-HOLT-ORAM syndrom; HOS

tekst

et taltegn (#) anvendes med denne post på grund af bevis for, at Holt-Oram syndrom (HOS) er forårsaget af heterosygøs mutation i TBH5-genet (601620) på kromosom 12k24.

Holt-Oram syndrom er en autosomal dominerende lidelse præget af abnormiteter i de øvre lemmer og skulderbælte, der er forbundet med en medfødt hjertelæsion. Den typiske kombination anses for at være en triphalangeal tommelfinger med en secundum atrial septal defekt (ASD), men der er et stort udvalg i sværhedsgraden af både hjerte-og skeletlæsioner (resume af Hurst et al., 1991).

selvom abnormiteten i de øvre ekstremiteter i nogle tilfælde er mere omfattende, er de karakteristiske fund i Holt-Oram-syndromet tommelfingeranomali og atrial septumdefekt. Tommelfingeren kan være fraværende eller kan være et triphalangealt, ikke-modstandeligt, fingerlignende ciffer. Tommelfingermetakarpalen har både et proksimalt og et distalt epifysealt ossificeringscenter (Temtamy og McKusick, 1978).

dette syndrom blev først klart beskrevet af Holt og Oram (1960), der observerede atrieseptumdefekt hos medlemmer af 4 generationer af en familie, forbundet med ‘en medfødt anomali af tommelfingrene, der lå i samme plan som fingrene, hvor deres terminale falanger blev buet indad.’McKusick (1961) rapporterede mor og datter med atrial septumdefekt og fraværende eller triphalangeal, fingerlignende tommelfinger. I 1966 fødte datteren et mandligt spædbarn med phocomelia i øvre ekstremitet og ventrikulær septumdefekt (VSD). Inddragelsen af armen var mere omfattende, og den kardiovaskulære involvering mere varieret i de familier, der er beskrevet af Levis et al. (1965) og Harris og Osborne (1966) end i familien Holt og Oram (1960). Det er imidlertid ikke sikkert, at disse repræsenterede en separat mutation (McKusick, 1966). Familien rapporteret af Kuhn et al. (1963) kan være et eksempel på hjertehånd-syndrom.

Lens (1968) bemærkede, at inddragelsen af armene i Holt-Oram-syndromet kan være tilstrækkelig alvorlig til at simulere thalidomidembryopati.

Boehme og Shotar (1989) beskrev en jordansk familie med normal intelligens, hvor medlemmer af 3 generationer havde komplekse misdannelser i armene kombineret med variabelt udtrykt medfødt hjertesygdom. På grund af stamtavlemønsteret, som omfattede 1 forekomst af transmission fra mand til mand, de foreslog autosomal dominerende arv, men konkluderede, at lidelsen var forskellig fra hos.

Posnanski et al. (1970) påpegede, at carpal abnormiteter, f.eks. ekstra carpal knogler, er mere specifikke for Holt-Oram syndrom end ændringer i tommelfingeren. Posteriort og lateralt blev fremspringende mediale epicondyler af humerus set hos flere patienter. Venstre side blev mere hårdt ramt i 27 af 39 tilfælde (Smith et al., 1979). Hjerteinddragelse kan være fraværende hos patienter med lemdefekter; 5 af 39 havde normale kliniske og EKG-fund på trods af typiske lemdefekter (Smith et al., 1979). Selvom en secundum atrial septumdefekt er mest almindelig, forekommer en lang række andre hjertefejl, herunder ventrikulære septumdefekter og mitralventilprolaps. Patienter med kun lemmer defekter kan bære afkom med det komplette syndrom.

Glauser et al. (1989) beskrev en familie, hvor faderen havde atrieseptumdefekt og en hypoplastisk tommelfinger, og en Søn havde triphalangeal tommelfinger og syndactyly af cifre 1 og 2 til venstre med aplasi i højre Tommelfinger og hypoplastisk venstre hjertesyndrom med stor atrieseptumdefekt, coarctation af aorta, patent ductus arteriosus (PDA), svær aortastenose, lille venstre ventrikel og pulmonal hypertension. En ældre søster til denne Søn havde atrieseptumdefekt, men ingen klinisk eller radiologisk tilsyneladende abnormiteter i de øvre lemmer.

Moens et al. (1993) rapporterede en 4-generations familie med HOS. Ud over de typiske ændringer i tommelfinger-og atrieseptumdefekten var der postaksial/central polydactyly hos nogle familiemedlemmer.

Basson et al. (1994) rapporterede 2 omfattende påvirket kindreds med HOS viser binding til kromosom 12. Den første familie blev tidligere rapporteret af Gall et al. (1966). Af 49 familiemedlemmer i 5 generationer blev 26 (11 mænd og 15 kvinder) ramt. Hvert berørt medlem var afkom af en berørt forælder, hvilket bekræftede sygdomsgenets høje penetrans. Alle berørte medlemmer havde nogle skeletabnormiteter, skønt mange af disse var subtile og kun blev opdaget ved radiografi. Skeletdeformiteter manifesteres generelt som deformiteter af de daværende og karpale knogler, lejlighedsvis i forbindelse med mildt hypoplastiske kraveben og forkortede radier. Thenar-abnormiteter inkluderede distal forskydning af thenar-eminensen i nærvær eller fravær af et triphalangealt ciffer. Kun et emne havde en aplastisk tommelfinger på den ene side; den kontralaterale tommelfinger var triphalangeal. Ingen af forsøgspersonerne havde phocomelia eller svær ektromelia. Alle berørte medlemmer havde hjerte-kar-sygdomme. Septumdefekter var til stede hos 15 af de overlevende familiemedlemmer; 4 havde atriale septumdefekter, 9 Havde ventrikulære septumdefekter, og 2 havde begge dele. Atrieseptumdefekterne var alle af ostium secundum-typen, bortset fra en, der involverede en ostium primum-defekt. Fire havde krævet kirurgisk korrektion af hæmodynamisk signifikante defekter. Et familiemedlem døde af komplikationer relateret til en komplet atrioventrikulær kanalfejl. Eisenmenger syndrom, som følge af en ukorrigeret ventrikulær septumdefekt, var til stede i 1. Hjerteledningssygdom, inklusive bradykardi, atrioventrikulær blok, atrieflimren og sinusknudedysfunktion, var til stede hos 11 af de overlevende berørte familiemedlemmer, og 6 krævede permanente pacemakere. Den anden familie studeret af Basson et al. (1994) havde 18 berørte medlemmer (10 mandlige og 8 kvindelige), der overlevede HOS. Alle havde skeletabnormiteter, som typisk var mere alvorlige end dem, der blev fundet i den første familie. Bilateral frank phocomelia eller svær ektromelia karakteriseret ved hypoplastisk humeri, radier, og kraveben, med thenar aplasi og carpal og digitale deformiteter, var til stede i 7. På den anden side var medfødt hjerte-kar-sygdom mildere og mindre hyppig i den anden familie, hvor 6 havde hjertesygdom, alle bestående af atrial septumdefekt af ostium secundum-typen. Kirurgi for septumdefekten var påkrævet i 3 af disse. Kun et familiemedlem havde ledssygdom (ufuldstændig højre bundtgrenblok), og ingen havde patent ductus arteriosus eller overlegen vena cava-anomali, som var til stede hos medlemmer af den første Slægt. Da de 2 familier viste det samme koblingsforhold til markører på 12K, skyldes forstyrrelserne sandsynligvis forskellige mutationer i det samme gen, hvilket er vigtigt for udviklingen af både lemmerne og det kardiovaskulære system.

Nybury-Ecob et al. (1996) rapporterede en detaljeret undersøgelse af en stor gruppe patienter, der omfattede 44 familiære og 11 sporadiske tilfælde. Forening af hjerte-og radiale abnormiteter var et kriterium for inkludering af familiære tilfælde. Lem defekter blev fundet hos alle berørte personer. Tommelfingeren var den mest påvirkede struktur, skønt tommelfingrene i 7 ud af 44 tilfælde var normale. I de fleste tilfælde var tommelfingerfejlene (fravær i 19/44, hypoplasi i 17/44, triphalangeale tommelfingre i 8/44) forbundet med hypoplastisk thenar eller begrænset supination af underarmen. Radial hypoplasi (18/44) var hyppigere end fravær af radius (10/44). Ulnar hypoplasi forekom kun hos patienter med radiale defekter. De fleste patienter havde smalle, skrånende skuldre. Lemdefekter var altid bilaterale og ofte asymmetriske, hvor venstre side blev mere alvorligt påvirket. Hjerteinddragelse blev fundet i 95% af familiære tilfælde; secundum atrial septal defekt (15) og ventrikulær septal defekt (11) var de mest almindelige defekter. I 17 af de familiære tilfælde blev der kun fundet EKG-abnormiteter. Både hjerte-og lemabnormiteter var mere alvorlige i den sporadiske gruppe. Ecob et al. (1996) fandt en signifikant positiv sammenhæng (r = 0,49) mellem sværhedsgraden af lemmer og hjertefejl. Patienterne med atrieseptumdefekter havde mere alvorlige abnormiteter i lemmerne. Korrelationen mellem SIB ‘ er var større end mellem forælder og afkom.

Sletten og Pierpont (1996) beskrev en familie, hvor Probanden havde hypoplastisk venstre tommelfinger, hypoplastisk venstre ventrikel og endokardiel pudedefekt. Hans mor, tante, onkel, bedstefar og nogle andre slægtninge havde mindre udtalte manifestationer af HOS. Analyse af litteraturen viste, at enkelte kardiovaskulære misdannelser (CVM) såsom ASD, VSD eller PDA blev rapporteret i 125 af 189 tilfælde (66%) og 33 patienter (17.5%) havde mere komplekse hjertefejl (hypoplastisk venstre hjerte, total uregelmæssig pulmonal venøs tilbagevenden, truncus arteriosus). Sletten og Pierpont (1996) understregede, at andelen af svær CVM hos patienter med HOS er undervurderet og bør overvejes i rådgivende familier med lidelsen.

Kantaputra et al. (2002) beskrev en thailandsk familie, hvor moderen og 3 afkom blev ramt af et dominerende arvet misdannelsessyndrom med kort statur, anomali i øvre lemmer og mindre kraniofaciale anomalier, der tyder på HOS; molekylære undersøgelser afslørede imidlertid ingen mutationer i TBH5-genet. Et af afkomene, en 23-årig mand, var kardiologisk asymptomatisk, skønt ekkokardiografi afslørede, at han havde en kvadricuspid aortaklap forbundet med mild aortaregurgitation.

Tseng et al. (2007) rapporterede et Taivanesisk mandligt spædbarn med genetisk bekræftet HOS og højre lungegenese. Han præsenterede ved fødslen med alvorlig åndedrætsbesvær, skrånende skulder og fravær af bilaterale tommelfingre og radier. Hjerte-ultralyd viste atrielle og ventrikulære septumdefekter, patent ductus arteriosus og dekstroposition af hjertet. Bryst CT-scanning viste fravær af højre lunge og bronkialtræ. Han havde også fravær af den højre lungearterie og vene. Tseng et al. (2007) bemærkede, at lungeanomalier er ualmindelige hos HOS, men kan udvide de fænotypiske abnormiteter forbundet med lidelsen.

Brons et al. (1988) diskuterede prænatal diagnose af HOS i 2 graviditeter. Mere alvorlige former for lidelsen blev udelukket tidligt i svangerskabet. I det første foster blev ventrikulær septumdefekt, atrial septumdefekt og en mindre skeletdefekt fundet efter 22 uger. I et andet foster i samme sibship blev der ikke opdaget strukturelle abnormiteter indtil den tredivte uge, hvor en lille atrial septal defekt blev påvist.

Rybak et al. (1971) beskrev mange tilfælde i 4 generationer af en polsk familie og konkluderede, at delvis sletning af den lange arm af et B-gruppekromosom var relateret til abnormiteten. De foreslog, at det enkelte tilfælde af Ockey et al. (1967) havde Holt-Oram syndrom; en lignende sletning af den lange arm af et gruppe B-kromosom var til stede. Rybak (1981) rapporterede, at familien nægtede at blive omstuderet med banding teknikker.

Turleau et al. (1984) beskrevet de novo sletning af 23.kvartal-24. kvartal.2 region af kromosom 14 hos en dreng med Arm-og hjerteabnormiteter muligvis i overensstemmelse med Holt-Oram-syndromet. Derudover havde han mental retardation, synophrys, strabismus, tynd overlæbe, bilaterale pretragianske hudmærker og kryptorchidisme. Ved hjælp af koblingsundersøgelser, Ruis et al. (1994) udelukkede regionen 14k23-24.kvartal som stedet for HOS-genet i en belgisk familie med flere berørte personer i 4 generationer.

Kristoffersson et al. (1987) fandt normale karyotyper med høj opløsning hos 3 patienter: en mor, hendes datter og en ikke-relateret kvinde. Yang et al. (1990) beskrev et sporadisk tilfælde af HOS forbundet med en de novo pericentrisk inversion af kromosom 20. Breakpoints i kromosom 20 var ved p13 og 13. 2. kvartal. De foreslog, at HOS-mutationen er placeret på stedet for et af disse breakpoints.

Basson et al. (1999) beskrev et barn med et kromosom 5;12 translokation, der forårsagede alvorlige skelet-og sammensatte hjertemisdannelser. Det berørte barn havde venstre arm phocomelia, højre radial hypoplasi og højre tommelfinger aplasi. Hjerteangiografi viste et fælles atrium og en komplet atrioventrikulær kanalfejl.

Terrett et al. (1994) undersøgte sammenhængen mellem mikrosatellit DNA markører og HOS i 7 familier. I 5, kobling mellem HOS og markører på 12K blev fundet, der henviser til, at de 2 resterende familier, fænotypisk ikke kan skelnes fra de andre, viste ikke denne sammenhæng. Analyse af familiedataene med computerprogrammet HOMOG viste, at HOS er en heterogen lidelse. I de fem 12K-forbundne familier, Terrett et al. (1994) indsnævrede opgaven til et 21 cM interval i det distale område.

i hver af 2 omfattende berørte slægtninge, Basson et al. (1994) viste kobling af HOS til markører i 12k2-regionen; kombineret multipoint lod score = 16,8. At dømme efter placeringen af de anvendte markører er HOS sandsynligvis i 21.3.-22. kvartal.

Fryns et al. (1996) rapporterede en familie, hvor kobling til 12K blev udelukket, hvilket viste genetisk heterogenitet i Holt-Oram syndromet.

Holt-Oram-syndromet arves som et autosomalt dominerende træk (Hurst et al., 1991).

Braulke et al. (1991) rapporterede en sandsynlig forekomst af germinal mosaicism: en upåvirket mand far 4 afkom med HOS af 3 forskellige kvinder.

Li et al. (1997) og Basson et al. (1997) viste mutationer i TBH5-genet som basis for Holt-Oram-syndrom (se f.eks. 601620.0001-601620.0005). Den dominerende fænotype af HOS ser ud til at skyldes haploinsufficiens af TBH5. Glu69-til-ter-mutationen (601620.0002) identificeret af Basson et al. (1997) i berørte medlemmer af en slægt blev forudsagt at kode et markant afkortet TBH5-protein, der manglede de fleste T-boks-rester.

Basson et al. (1999) viste, at tbh5-mutationer forudsagt at skabe null-alleler forårsagede betydelige abnormiteter i både lemmer og hjerte. Gly80 til arg (601620.0004) forårsagede signifikante hjertemisdannelser, men kun mindre skeletabnormiteter, mens 2 mutationer af codon 237, arg237 til gln (601620.0003) og arg237 til trp (601620.0005), forårsagede omfattende misdannelser i øvre lemmer, men mindre signifikante hjerteabnormiteter. De bemærkede, at Rest 80 er stærkt konserveret inden for T-kassesekvenser, der interagerer med hovedrillen af mål-DNA, hvorimod rest 237 er placeret i T-kassedomænet, der selektivt binder til den mindre rille af DNA.

Yang et al. (2000) analyserede 11 kinesiske patienter med Holt-Oram syndrom ved hjælp af SSCP-analyse af TBH5. Forfatterne identificerede 3 nye mutationer, herunder en frameshift-mutation forårsaget af en sletning af 1 basepair (601620.0006) og 2 missense-mutationer (601620.0007 og 601620.0008). Patienterne med frameshift-mutationen havde mere alvorlige anomalier i øvre lemmer, inklusive aplasi/hypoplasi i armen og tommelfingrene, mens de med missense-mutationer havde mildere anomalier, såsom fraværende eller hypoplastiske tommelfingre, uden armabnormiteter.

i 2 ikke-relaterede familier med HOS fandt Gruenauer-Kloevekorn og Froster (2003) den samme trunkeringsmutation hos alle berørte medlemmer (601620.0009). Fænotypen var ens i begge familier og omfattede ASD, hypoplastiske deltoide muskler og hypoplastiske eller fraværende tommelfingre, der strækker sig til radiale defekter hos 1 patient.

et al. (2006) rapporterede en tjekkisk mor og 2 døtre, der blev diagnosticeret med Holt-Oram syndrom, i hvem de identificerede en 2,19 til 2,27 Mb sammenhængende sletning, der omfattede TBH5 og TBH3 (601621) gener. Klinisk reundersøgelse bekræftede tilstedeværelsen af træk ved ulnar-mammary syndrom (UMS; 181450), der tidligere ikke var anerkendt. Et al. (2006) bemærkede, at den sammenhængende deletion også omfattede rbm19-genet (616444), men kommenterede, at det var usandsynligt, at det ville bidrage til eller ændre fænotypen, da alle de anomalier, der var til stede hos de berørte individer, kunne forklares med enten TBH5 eller TBH3 haploinsufficiency.

hos berørte medlemmer af en 5-generations familie, der adskiller en atypisk form for HOS, overvejende bestående af nonseptal hjertefejl og milde lemanomalier, Patel et al. (2012) identificerede en 48 kb-duplikering, der omfattede eksoner 2 til 9 af TBH5-genet. Duplikeringen, som blev identificeret ved array CGH og multipleks ligeringsafhængig sondeforstærkning, adskilt med lidelsen i familien.

McKusick (1961) foreslog de alternative betegnelser atriodigital dysplasi og Holt-Oram syndrom; sidstnævnte ‘fanget på.’

en nekrolog af Samuel Oram (1913-1991) blev leveret af Davies (1992).