Ca-DTPA

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Allgemein

Ca-DTPA (Pentetate Calcium trinatrium inj) bildet stabile Chelate mit Metallionen, indem Calcium gegen ein Metall mit größerer Bindungskapazität ausgetauscht wird. Die radioaktiven Chelate werden dann durch glomeruläre Filtration in den Urin ausgeschieden. In Tierversuchen bildet Ca-DTPA (Pentetat-Calcium-Trinatrium-Natrium) in vivo weniger stabile Chelate mit Uran und Neptunium, was zur Ablagerung dieser Elemente in Geweben einschließlich des Knochens führt. Es wird nicht erwartet, dass Ca-DTPA-Behandlungen (Pentetat-Calcium-Trinatrium-Natrium) für Uran und Neptunium wirksam sind. Radioaktives Jod wird nicht durch DTPA gebunden.

Pharmakodynamik

In einer Studie an Nagetieren, die intern mit Plutonium kontaminiert waren, wurde die Geschwindigkeit der Plutoniumelimination nach Behandlung mit Ca-DTPA (Pentetat-Calcium-Trinatriumchlorid) und Zn-DTPA intravenös als Einzeldosis von 10 bis 1.000 µmol / kg (0,54 -54 x maximale Humandosis, MHD) gemessen. Bei Behandlung innerhalb einer Stunde nach interner Kontamination führte Ca-DTPA (Pentetat-Calcium-Trinatrium-Natrium) im Vergleich zu Zn-DTPA zu einer etwa 10-fach höheren Eliminationsrate von Plutonium im Urin. Die chelatbildende Kapazität von Ca-DTPA (Pentetate Calcium trinatrium inj) ist unmittelbar und bis zu etwa 24 Stunden nach interner Kontamination am größten, wenn das Radiokontaminationsmittel noch zirkuliert und für die Chelatbildung leicht verfügbar ist. Nach der ersten Dosis von Ca-DTPA (Pentetate Calcium trinatrium inj) führte die Erhaltungstherapie mit entweder Ca-DTPA (Pentetate Calcium trinatrium inj) oder Zn-DTPA zu ähnlichen Raten der Elimination von Radioaktivität. Bei vergleichbaren Dosen hatte Ca-DTPA (Pentetat-Calcium-Trinatrium-Natrium) jedoch eine höhere Toxizität (z. B. mehr Verarmung von Spurenmetallen, höhere Mortalitätsrate, Vorhandensein von Nieren- und Lebervakuolisation und hämorrhagische Läsionen im Dünndarm).

In einer anderen Studie wurden Nagetiere, die mit aerosolisiertem Plutonium und Americium kontaminiert waren, mit Ca-DTPA (Pentetate Calcium trinatrium inj) und Zn-DTPA behandelt. Der Behandlungsplan beinhaltete die Inhalation von Ca-DTPA (Pentetat-Calcium-Trinatriumchlorid) 2 µmol / kg (0,11 MHD) 30 Minuten nach der Kontamination, gefolgt von der Inhalation von Zn-DTPA 2 µmol / kg nach ungefähr 6 Stunden, 1, 2, 3 und 6 Tagen, dann zweimal wöchentlich bis Tag 26 oder Tag 27. Das Behandlungsregime reduzierte die Lungenablagerung von Plutonium und Americium auf 1-2% davon bei unbehandelten Tieren. Systemische Ablagerungen in Leber und Skelett wurden um die Hälfte reduziert.

Literatur und US-Registry-Daten beim Menschen zeigen, dass die intravenöse Verabreichung von Ca-DTPA (Pentetat Calcium Trinatriumchlorid) Chelate mit radioaktiven Kontaminanten bildet, die im Kreislauf, in der interstitiellen Flüssigkeit und im Gewebe gefunden werden. Wenn Ca-DTPA (Pentetate Calcium Trinatrium inj) durch Inhalation innerhalb von 24 Stunden nach interner radioaktiver Kontamination verabreicht wird, kann es Transurane chelatisieren. Es wird erwartet, dass der Auswurf die Menge an radioaktiven Verunreinigungen verringert, die für die systemische Absorption verfügbar sind.

Die Wirksamkeit der Chelatbildung nimmt mit der Zeit nach interner Kontamination ab, da die Transuranelemente in das Gewebe eingebaut werden. Die Chelatbehandlung sollte so bald wie möglich erfolgen, nachdem eine bekannte oder vermutete interne Kontamination mit Transuranelementen aufgetreten ist. (Siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG)

Pharmakokinetik

Daten zur Plasmaretention und Urinausscheidung wurden bei 2 Probanden erhalten, die 750 kBq 14C-DTPA erhielten. Wie in Abbildung 1 gezeigt, wurde das radioaktiv markierte DTPA schnell im extrazellulären Flüssigkeitsraum verteilt und durch glomeruläre Filtration gereinigt. Die Plasmaretention bis zu 7 Stunden nach der Dosierung wurde durch die Summe von drei exponentiellen Komponenten mit durchschnittlichen Halbwertszeiten von 1,4 min, 14,5 min und 94,4 min ausgedrückt. Das Aktivitätsniveau im Plasma lag 24 Stunden nach der Injektion unter der Nachweisgrenze. Während der Studie wurde keine nachweisbare Aktivität ausgeatmet oder mit dem Kot ausgeschieden. Nach 24 Stunden betrug die kumulative Urinausscheidung mehr als 99% der injizierten Dosis.

Abbildung 1: Prozent der 14C-DTPA-Verteilung

Absorption

Ca-DTPA (Pentetat-Calcium-Trinatrium-Natrium) wird im GI-Trakt schlecht resorbiert. In Tierversuchen betrug die Resorption nach oraler Verabreichung ungefähr 5%. In einem US-Register von 18 Patienten, die eine einzelne inhalative oder intravenöse Dosis von 1 Gramm erhielten, deuten Urindaten darauf hin, dass das inhalative Produkt absorbiert wurde und zu einer vergleichbaren Elimination des Radiokontaminationsmittels führte. Eine Studie an 2 menschlichen Probanden, die Ca-DTPA (Pentetat-Calcium-Trinatrium-Natrium) mit 14C-DTPA durch Inhalation erhielten, ergab eine Absorption von etwa 20% aus der Lunge. Vergleiche der menschlichen oder tierischen Bioverfügbarkeit für Ca-DTPA (Pentetate calcium trinatrium inj) sind nach inhalativer und intravenöser Injektion nicht verfügbar. (Siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien)

Verteilung

Nach intravenöser Verabreichung wird Ca-DTPA (Pentetat Calcium trinatrium inj) schnell im extrazellulären Flüssigkeitsraum verteilt. Keine signifikante Menge an Ca-DTPA (Pentetat-Calcium-Trinatrium-Natrium) dringt in Erythrozyten oder andere Zellen ein. Es wurde keine Akkumulation von Ca-DTPA (Pentetat-Calcium-Trinatrium-Natrium) in bestimmten Organen beobachtet. Es gibt wenig oder keine Bindung des Chelatbildners durch das Nierenparenchym.

Stoffwechsel

Ca-DTPA (Pentetat-Calcium-Trinatrium-Natrium) unterliegt einer minimalen metabolischen Veränderung im Körper.

Nachteilige metabolische Wirkungen: Studien an Tieren und Menschen zeigten, dass Ca-DTPA (Pentetate calcium trinatrium inj) körpereigene Metalle (d.h., Zink (Zn), Magnesium (Mg) und Mangan (Mn)). In einer Tierstudie führten hohe Dosen von Ca-DTPA (Pentetat-Calcium-Trinatrium-Natrium) zum Verlust von Zink und Mangan hauptsächlich aus dem Dünndarm, dem Skelett, der Bauchspeicheldrüse und den Hoden. Die Dosierung über mehrere Tage führte zur Mobilisierung oder Bindung von körpereigenen Metallen im Austausch gegen Calcium und einer daraus resultierenden Beeinträchtigung von metallgesteuerten oder aktivierten Systemen. Die Rate und Menge des endogenen Metallabbaus nahm mit der täglichen Dosierung und der Behandlungsdauer zu. Die Erschöpfung dieser endogenen Metalle kann notwendige mitotische zelluläre Prozesse stören. Über längere Zeiträume kann ein Zinkmangel aufgrund einer Ca-DTPA–Therapie (Pentetat-Calcium-Trinatrium-Natrium) zu einer vorübergehenden Hemmung einer Metall-Coenzym-Aminolävulinsäure-Dehydrase (ALAD) im Blut und zu einer Unterdrückung der Hämatopoese führen.

Elimination

Ca-DTPA (Pentetat-Calcium-Trinatrium-Natrium) wird in den ersten Stunden nach der Dosierung durch Ausscheidung im Urin durch glomeruläre Filtration aus dem Plasma entfernt. Die renale tubuläre Ausscheidung wurde nicht dokumentiert. In getesteten Stuhlproben wurde nur eine sehr geringe Menge an Radioaktivität ( < 3%) nachgewiesen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder eingeschränkter Leberfunktion

Adäquate und gut kontrollierte pharmakokinetische und pharmakodynamische Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder eingeschränkter Leberfunktion wurden in der Literatur nicht identifiziert. Sowohl Ca-DTPA (Pentetat-Calcium-Trinatriumchlorid) als auch seine radioaktiven Chelate werden durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann die Eliminationsrate verringern und die Serumhalbwertszeit von Ca-DTPA (Pentetat-Calcium-Trinatrium-Natrium) erhöhen.

Klinische Studien

Alle klinischen Daten stammen aus der Behandlung von Personen, die versehentlich kontaminiert wurden. Beobachtungsdaten wurden in einem US-Register von Personen mit interner radioaktiver Kontamination hauptsächlich durch akute berufliche Kontamination mit Plutonium, Americium und Curium geführt.

Bei 286 Personen standen Bioassays zur Verfügung, um die Elimination der Radioaktivität im Urin nach Chelattherapie zu messen. Von diesen 286 Personen hatten 18 übereinstimmende Prä- und Post-Chelator-Urin-Radioaktivitäts-Bioassay-Ergebnisse zur Verfügung.

Siebzehn dieser Personen erhielten 1 Gramm Ca-DTPA (Pentetat Calcium Trinatriumchlorid) als erste Dosis. Von diesen erhielten 9 Personen die erste Dosis durch Vernebelung (1:1 Ca-DTPA (Pentetat-Calcium-Trinatrium-inj) und Kochsalzlösung) und 8 erhielten Ca-DTPA (Pentetat-Calcium-Trinatrium-inj) intravenös. Die Elimination von radioaktiven Kontaminanten wurde anhand des Verhältnisses der Radioaktivität im Urin vor der Behandlung zur maximalen Radioaktivität im Urin nach der Behandlung (Exkretionsverbesserungsfaktor, EEF) gemessen. Wie in Tabelle 1 gezeigt, betrug der mittlere EEF nach einer Dosis 25,7. Die deskriptiven Ergebnisse und die Variabilität für die intravenöse, inhalative und kombinierte Route werden als ähnlich angesehen.

Tabelle 1 : Urinausscheidungsverbesserungsfaktor (EEF) von Transuranelementen nach einer Anfangsdosis von 1 g Ca-DTPA (Pentetat-Calcium-Trinatrium-Natrium) , N=17

Nach der Erstbehandlung mit Ca-DTPA (Pentetat-Calcium-Trinatrium-Natrium) wurde die Erhaltungstherapie mit 1-Gramm-Zn-DTPA-Dosen über einen Zeitraum von Tagen, Monaten oder Jahren fortgesetzt, abhängig vom Ausmaß der internen Kontamination und dem individuellen Ansprechen auf die Therapie. Die meisten Patienten erhielten eine Einzeldosis Ca-DTPA (Pentetat-Calcium-Trinatrium-Natrium) . Die längste Behandlungsdauer betrug etwa 6,5 Jahre. Ähnliche Erhöhungen der Elimination der Radioaktivität im Urin nach Chelat-Verabreichung wurden durch Daten der verbleibenden 268 Personen im US-Register und aus der Literatur unterstützt.