Etikett: ALTABAX- Retapamulinsalbe

12.1 Wirkmechanismus

ALTABAX ist ein antibakterieller Wirkstoff .

12,2 Pharmakodynamik

In Post-hoc-Analysen von manuell abgelesenen 12-Kanal-EKGs von gesunden Probanden (N = 103) wurden nach topischer Anwendung von Retapamulinsalbe auf intakter und abgeriebener Haut keine signifikanten Auswirkungen auf die QT / QTc-Intervalle beobachtet. Aufgrund der geringen systemischen Exposition gegenüber Retapamulin bei topischer Anwendung ist eine QT-Verlängerung bei Patienten unwahrscheinlich .

12.3 Pharmakokinetische Resorption

In einer Studie mit gesunden erwachsenen Probanden, Retapamulinsalbe, wurde 1% einmal täglich auf intakte Haut (800 cm2 Oberfläche) und auf abgeriebene Haut (200 cm2 Oberfläche) unter Okklusion für bis zu 7 Tage aufgetragen. Die systemische Exposition nach topischer Anwendung von Retapamulin durch intakte und abgeriebene Haut war gering. Drei Prozent der Blutproben, die am Tag 1 nach topischer Applikation auf intakter Haut gewonnen wurden, wiesen messbare Retapamulinkonzentrationen auf (untere Quantifizierungsgrenze 0,5 ng / ml); daher konnten Cmax-Werte am Tag 1 nicht bestimmt werden. Zweiundachtzig Prozent der Blutproben, die am Tag 7 nach topischer Anwendung auf intakter Haut erhalten wurden, und 97% und 100% der Blutproben, die nach topischer Anwendung auf abgeriebener Haut an den Tagen 1 bzw. 7 erhalten wurden, wiesen messbare Retapamulinkonzentrationen auf. Der mediane Cmax-Wert im Plasma nach Applikation auf 800 cm2 intakter Haut betrug am 7. Tag 3,5 ng/ml (Bereich 1,2 bis 7,8 ng/ml). Der mediane Cmax-Wert im Plasma nach Applikation auf 200 cm2 abgeriebene Haut betrug 11,7 ng/ml am Tag 1 (Bereich 5,6 bis 22,1 ng/ml) und 9,0 ng/ml am Tag 7 (Bereich 6,7 bis 12,8 ng/ml).

Plasmaproben wurden von 380 erwachsenen Patienten und 136 pädiatrischen Patienten (im Alter von 2-17 Jahren) erhalten, die zweimal täglich topisch mit ALTABAX behandelt wurden. Elf Prozent hatten messbare Retapamulinkonzentrationen (untere Quantifizierungsgrenze 0,5 ng / ml), von denen die mediane Konzentration 0,8 ng / ml betrug. Die maximal gemessene Retapamulinkonzentration betrug bei Erwachsenen 10,7 ng/ml und bei pädiatrischen Patienten 18,5 ng/ml.

Verteilung

Retapamulin ist zu etwa 94% an humane Plasmaproteine gebunden und die Proteinbindung ist konzentrationsunabhängig. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Retapamulin wurde beim Menschen nicht bestimmt.

Metabolismus

In-vitro-Studien mit humanen Hepatozyten zeigten, dass die Hauptmetabolisierungswege Mono- und Di-Oxygenierung waren. In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass Retapamulin weitgehend zu zahlreichen Metaboliten metabolisiert wird, von denen die vorherrschenden Metabolisierungswege Monooxygenierung und N-Demethylierung waren. Das Hauptenzym, das für den Metabolismus von Retapamulin in menschlichen Lebermikrosomen verantwortlich ist, war Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4).

Elimination

Die Elimination von Retapamulin beim Menschen wurde aufgrund der geringen systemischen Exposition nach topischer Anwendung nicht untersucht.

12.4 Mikrobiologie

Retapamulin ist ein halbsynthetisches Derivat der Verbindung Pleuromutilin, das durch Fermentation aus Clitopilus passeckerianus (ehemals Pleurotus passeckerianus) isoliert wird. In-vitro-Aktivität von Retapamulin gegen Isolate von Staphylococcus aureus sowie Streptococcus pyogenes wurde nachgewiesen.

Antimikrobieller Wirkmechanismus

Retapamulin hemmt selektiv die bakterielle Proteinsynthese, indem es an einer Stelle der 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms durch eine Interaktion interagiert, die sich von der anderer Antibiotika unterscheidet. Diese Bindungsstelle umfasst das ribosomale Protein L3 und befindet sich im Bereich der ribosomalen P-Stelle und des Peptidyltransferase-Zentrums. Durch die Bindung an diese Stelle hemmen Pleuromutiline den Peptidyltransfer, blockieren Wechselwirkungen an der P-Stelle und verhindern die normale Bildung aktiver 50S-ribosomaler Untereinheiten. Retapamulin ist bakteriostatisch gegen Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes bei der Retapamulin in vitro minimalen Hemmkonzentration (MHK) für diese Organismen. Bei Konzentrationen, die das 1.000-fache der in-vitro-MHK betragen, wirkt Retapamulin bakterizid gegen dieselben Organismen. Retapamulin zeigt keine vitrotargetspezifische Kreuzresistenz mit anderen Antibiotikaklassen.

Mechanismen verminderter Empfindlichkeit gegenüber Retapamulin

In vitro wurden 2 Mechanismen identifiziert, die eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Retapamulin verursachen, insbesondere Mutationen im ribosomalen Protein L3 oder das Vorhandensein eines Effluxmechanismus. Eine verminderte Empfindlichkeit von S. aureus gegenüber Retapamulin (höchste Retapamulin-MHK betrug 2 mcg / ml) entwickelt sich in vitro langsam über mehrstufige Mutationen in L3 nach serieller Passage in subinhibitorischen Konzentrationen von Retapamulin. Im klinischen Phase-3-Programm zeigte sich keine offensichtliche behandlungsbedingte Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Retapamulin. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Sonstiges

Basierend auf In-vitro-Tests zur Empfindlichkeit gegenüber Mikrodilutionsbrühen wurden keine Unterschiede in der Empfindlichkeit von S. aureus gegenüber Retapamulin beobachtet, unabhängig davon, ob die Isolate Methicillin-resistent oder Methicillin-empfindlich waren. Die Retapamulin-Empfindlichkeit korrelierte nicht mit den klinischen Erfolgsraten bei Patienten mit Methicillin-resistentem S.aureus. Der Grund dafür ist nicht bekannt, kann aber durch das Vorhandensein bestimmter Stämme von S beeinflusst worden sein. aureus besitzt bestimmte Virulenzfaktoren wie Panton-Valentine-Leukocidin (PVL). Im Falle eines Behandlungsversagens im Zusammenhang mit S. aureus (unabhängig von der Methicillin-Empfindlichkeit) sollte das Vorhandensein von Stämmen mit zusätzlichen Virulenzfaktoren (wie PVL) in Betracht gezogen werden.

Es wurde gezeigt, dass Retapamulin sowohl in vitro als auch in klinischen Studien gegen die folgenden Mikroorganismen wirksam ist .

Aerobe und fakultative grampositive Bakterien

Staphylococcus aureus (nur Methicillin-empfindliche Isolate)

Streptococcus pyogenes

Empfindlichkeitstests

Das Labor für klinische Mikrobiologie sollte dem Arzt kumulative Ergebnisse der In-vitro-Empfindlichkeitstestergebnisse für antimikrobielle Arzneimittel, die in örtlichen Krankenhäusern und Praxisbereichen verwendet werden, als regelmäßige Berichte vorlegen, die das Empfindlichkeitsprofil nosokomialer und ambulant erworbener Krankheitserreger beschreiben. Diese Berichte sollten dem Arzt bei der Auswahl des wirksamsten antimikrobiellen Mittels helfen.

Suszeptibilitätstesttechnikenverdünnungstechniken

Quantitative Methoden können verwendet werden, um die minimale Hemmkonzentration (MHK) von Retapamulin zu bestimmen, die das Wachstum der zu testenden Bakterien hemmt. Die MHK liefert eine Schätzung der Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber Retapamulin. Die MHK sollte nach einem standardisierten Verfahren bestimmt werden.1,2 Standardisierte Verfahren basieren auf einer Verdünnungsmethode (Brühe oder Agar) oder gleichwertig mit standardisierten Inokulumkonzentrationen und standardisierten Konzentrationen von Retapamulinpulver.

Diffusionstechniken

Quantitative Methoden, die die Messung von Zonendurchmessern erfordern, liefern auch reproduzierbare Schätzungen der Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber antimikrobiellen Verbindungen. Ein solches standardisiertes Verfahren erfordert die Verwendung standardisierter Inokulumkonzentrationen.2,3 Dieses Verfahren verwendet Papierscheiben, die mit 2 mcg Retapamulin imprägniert sind, um die Empfindlichkeit von Mikroorganismen gegenüber Retapamulin zu testen.

Interpretationskriterien für den Suszeptibilitätstest

Für dieses topische antimikrobielle Mittel wurden keine Interpretationskriterien für den In-vitro-Suszeptibilitätstest für Retapamulin festgelegt. Das Verhältnis der In-vitro-MHK- und/oder Disk-Diffusionsanfälligkeitstestergebnisse zur klinischen Wirksamkeit von Retapamulin gegen die getesteten Bakterien sollte überwacht werden.

Qualitätskontrollparameter für Empfindlichkeitstests

In-vitro-Empfindlichkeitstest Für Retapamulin wurden Qualitätskontrollparameter entwickelt, damit Laboratorien, die die Empfindlichkeit von Bakterienisolaten gegenüber Retapamulin testen, feststellen können, ob der Empfindlichkeitstest korrekt durchgeführt wird. Standardisierte Verdünnungstechniken und Diffusionsmethoden erfordern die Verwendung von Laborkontrollmikroorganismen, um die technischen Aspekte der Laborverfahren zu überwachen. Standard-Retapamulinpulver sollte die folgenden MHK liefern, und eine 2-mcg-Retapamulin-Scheibe sollte die folgenden Zonendurchmesser mit den in Tabelle 3 angegebenen Qualitätskontrollstämmen ergeben.

NA = Not applicable.

a Dieser Qualitätskontrollbereich ist anwendbar unter Verwendung von kationenadjustierter Mueller-Hinton-Brühe mit 2-5% lysiertem Pferdeblut.

b Diese Qualitätskontrollgrenze gilt für Mueller-Hinton-Agar mit 5% Schafsblut.