OMIM-Eintrag – # 142900 – HOLT-ORAM-SYNDROM; HOS

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In diesem Eintrag wird ein Zahlenzeichen (#) verwendet, da nachgewiesen wird, dass das Holt-Oram-Syndrom (HOS) durch eine heterozygote Mutation im TBX5-Gen (601620) auf Chromosom 12q24 verursacht wird.

Das Holt-Oram-Syndrom ist eine autosomal dominante Erkrankung, die durch Anomalien der oberen Gliedmaßen und des Schultergürtels gekennzeichnet ist und mit einer angeborenen Herzläsion einhergeht. Die typische Kombination wird als triphalangealer Daumen mit einem Secundum-Vorhofseptumdefekt (ASD) angesehen, aber es gibt eine große Bandbreite in der Schwere sowohl der Herz- als auch der Skelettläsionen (Zusammenfassung von Hurst et al., 1991).

Obwohl die Anomalie der oberen Extremitäten in einigen Fällen ausgedehnter ist, sind die charakteristischen Befunde beim Holt-Oram-Syndrom Daumenanomalie und Vorhofseptumdefekt. Der Daumen kann fehlen oder eine triphalangeale, nicht entgegengesetzte, fingerähnliche Ziffer sein. Der Daumen-Mittelhandknochen hat sowohl ein proximales als auch ein distales epiphysäres Ossifikationszentrum (Temtamy und McKusick, 1978).

Dieses Syndrom wurde erstmals von Holt und Oram (1960) klar beschrieben, die bei Mitgliedern von 4 Generationen einer Familie einen Vorhofseptumdefekt beobachteten, der mit einer angeborenen Anomalie der Daumen verbunden war, die in derselben Ebene lagen wie die Finger, wobei ihre Endphalangen nach innen gekrümmt waren. McKusick (1961) berichtete Mutter und Tochter mit Vorhofseptumdefekt und fehlendem oder triphalangealem, fingerähnlichem Daumen. 1966 brachte die Tochter ein männliches Kind mit Phokomelie der oberen Extremität und Ventrikelseptumdefekt (VSD) zur Welt. Die Beteiligung des Arms war umfangreicher und die kardiovaskuläre Beteiligung in den von Lewis et al. (1965) und Harris und Osborne (1966) als in der Familie von Holt und Oram (1960). Es ist jedoch nicht sicher, ob diese eine separate Mutation darstellten (McKusick, 1966). Die von Kuhn et al. (1963) kann ein Beispiel für den Lewis-Typ des Herz-Hand-Syndroms sein.

Lenz (1968) stellte fest, dass die Beteiligung der Arme am Holt-Oram-Syndrom ausreichend schwerwiegend sein kann, um eine Thalidomid-Embryopathie zu simulieren.

Boehme und Shotar (1989) beschrieben eine jordanische Familie normaler Intelligenz, in der Mitglieder von 3 Generationen komplexe Fehlbildungen der Arme in Kombination mit variabel exprimierten angeborenen Herzfehlern aufwiesen. Aufgrund des Stammbaummusters, welches beinhaltete 1 Instanz der Übertragung von Mann zu Mann, Sie schlugen eine autosomal-dominante Vererbung vor, kam jedoch zu dem Schluss, dass sich die Störung von HOS unterscheidet.

Poznanski et al. (1970) wiesen darauf hin, dass Handwurzelanomalien, z. B. zusätzliche Handwurzelknochen, spezifischer für das Holt-Oram-Syndrom sind als Veränderungen im Daumen. Posterior und lateral wurden bei mehreren Patienten protuberante mediale Epicondylen des Humerus beobachtet. Die linke Seite war in 27 von 39 Fällen stärker betroffen (Smith et al., 1979). Bei Patienten mit Gliedmaßendefekten kann eine Herzbeteiligung fehlen; 5 von 39 hatten trotz typischer Gliedmaßendefekte normale klinische und EKG-Befunde (Smith et al., 1979). Obwohl ein Secundum-Vorhofseptumdefekt am häufigsten auftritt, tritt eine Vielzahl anderer Herzfehler auf, einschließlich ventrikulärer Septumdefekte und Mitralklappenprolaps. Patienten mit nur Gliedmaßendefekten können Nachkommen mit dem vollständigen Syndrom gebären.

Glauser et al. (1989) beschrieben eine Familie, in der der Vater einen Vorhofseptumdefekt und einen hypoplastischen Daumen hatte und ein Sohn einen triphalangealen Daumen und eine Syndaktylie der Ziffern 1 und 2 links mit Aplasie des rechten Daumens und ein hypoplastisches Linksherzsyndrom mit großem Vorhofseptumdefekt, Aortenisthmusstenose, Patentductus arteriosus (PDA), schwere Aortenstenose, kleiner linker Ventrikel und pulmonale Hypertonie. Eine ältere Schwester dieses Sohnes hatte einen Vorhofseptumdefekt, aber keine klinisch oder radiologisch offensichtlichen Anomalien der oberen Gliedmaßen.

Moens et al. (1993) berichtete über eine 4-Generationen-Familie mit HOS. Neben den typischen Veränderungen des Daumens und des Vorhofseptumdefekts kam es bei einigen Familienmitgliedern zu einer postaxialen / zentralen Polydaktylie.

Basson et al. (1994) berichteten über 2 stark betroffene Arten mit HOS, die eine Verknüpfung mit Chromosom 12 zeigten. Die erste Familie wurde zuvor von Gall et al. (1966). Von 49 gefährdeten Familienmitgliedern in 5 Generationen waren 26 (11 männlich und 15 weiblich) betroffen. Jedes betroffene Mitglied war der Nachkomme eines betroffenen Elternteils, wodurch die hohe Penetranz des Krankheitsgens bestätigt wurde. Alle betroffenen Mitglieder hatten einige Skelettanomalien, obwohl viele von ihnen subtil waren und nur durch Radiographie nachgewiesen wurden. Skelettdeformitäten manifestieren sich im Allgemeinen als Deformitäten der Plantar- und Handwurzelknochen, gelegentlich in Verbindung mit leicht hypoplastischen Schlüsselbeinen und verkürzten Radien. Thenar Anomalien enthalten distale Verschiebung der thenar Eminenz in Gegenwart oder Abwesenheit einer triphalangealen Ziffer. Nur ein Subjekt hatte einen aplastischen Daumen auf einer Seite; Der kontralaterale Daumen war triphalangeal. Keiner der Probanden hatte Phokomelie oder schwere Ektromelie. Alle betroffenen Mitglieder hatten Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Septumdefekte waren bei 15 der überlebenden Familienmitglieder vorhanden; 4 hatten Vorhofseptumdefekte, 9 hatten Ventrikelseptumdefekte und 2 hatten beide. Die Vorhofseptumdefekte waren alle vom Ostium secundum-Typ, mit Ausnahme eines, bei dem es sich um einen Ostium primum-Defekt handelte. Vier hatten eine chirurgische Korrektur hämodynamisch signifikanter Defekte erforderlich gemacht. Ein Familienmitglied starb an Komplikationen im Zusammenhang mit einem vollständigen atrioventrikulären Kanaldefekt. Eisenmenger-Syndrom, resultierend aus einem unkorrigierten Ventrikelseptumdefekt, war vorhanden in 1. Herzleitungserkrankungen, einschließlich Bradykardie, atrioventrikulärer Block, Vorhofflimmern und Sinusknotenfunktionsstörung, waren bei 11 der überlebenden betroffenen Familienmitglieder vorhanden, und 6 erforderten permanente Herzschrittmacher. Die zweite von Basson et al. (1994) hatten 18 betroffene Mitglieder (10 männlich und 8 weiblich), die mit HOS überlebten. Alle hatten Skelettanomalien, die typischerweise schwerwiegender waren als die in der ersten Familie. Bilaterale offene Phokomelie oder schwere Ektromelie, gekennzeichnet durch hypoplastische Humeri, Radien, und Schlüsselbeine, mit Thenaraplasie und Handwurzel- und Digitaldeformitäten, war in vorhanden 7. Andererseits war die angeborene Herz-Kreislauf-Erkrankung in der zweiten Familie, in der 6 an einer Herzerkrankung litten, milder und seltener, die alle aus einem Vorhofseptumdefekt vom Typ Ostium secundum bestand. Chirurgie für den Septumdefekt war in 3 von diesen erforderlich gewesen. Nur ein Mitglied der Familie hatte eine Leitungskrankheit (unvollständiger Ast des rechten Bündels), und keiner hatte eine Anomalie des Ductus arteriosus oder der oberen Hohlvene, die bei Mitgliedern der ersten Verwandtschaft vorhanden waren. Da die 2 Familien die gleiche Verknüpfungsbeziehung zu Markern auf 12q zeigten, sind die Störungen wahrscheinlich auf verschiedene Mutationen im selben Gen zurückzuführen, was für die Entwicklung sowohl der Gliedmaßen als auch des Herz-Kreislauf-Systems wichtig ist.

Newbury-Ecob et al. (1996) berichteten über eine detaillierte Studie einer großen Kohorte von Patienten, die 44 familiäre und 11 sporadische Fälle umfasste. Die Assoziation von Herz- und Radialanomalien war ein Kriterium für die Einbeziehung familiärer Fälle. Bei allen betroffenen Personen wurden Gliedmaßendefekte festgestellt. Der Daumen war die am häufigsten betroffene Struktur, obwohl in 7 von 44 Fällen die Daumen normal waren. In den meisten Fällen waren die Daumendefekte (Abwesenheit bei 19/44, Hypoplasie bei 17/44, triphalangealer Daumen bei 8/44) mit hypoplastischem Thenar oder begrenzter Supination des Unterarms assoziiert. Radiale Hypoplasie (18/44) war häufiger als Abwesenheit von Radius (10/44). Ulnare Hypoplasie trat nur bei Patienten mit radialen Defekten auf. Die meisten Patienten hatten schmale, abfallende Schultern. Gliedmaßendefekte waren immer bilateral und oft asymmetrisch, wobei die linke Seite stärker betroffen war. Herzbeteiligung wurde in 95% der familiären Fälle gefunden; Secundum Vorhofseptumdefekt (15) und Ventrikelseptumdefekt (11) waren die häufigsten Defekte. In 17 der familiären Fälle wurden nur EKG-Anomalien gefunden. Sowohl Herz- als auch Extremitätenanomalien waren in der sporadischen Gruppe schwerwiegender. Newbury-Ecob et al. (1996) fanden eine signifikante positive Korrelation (r = 0,49) zwischen dem Schweregrad der Extremität und Herzfehlern. Die Patienten mit Vorhofseptumdefekten hatten schwerere Extremitätenanomalien. Die Korrelation zwischen Geschwistern war größer als die zwischen Eltern und Nachkommen.

Sletten und Pierpont (1996) beschrieben eine Familie, in der der Proband einen hypoplastischen linken Daumen, einen hypoplastischen linken Ventrikel und einen Endokardkissendefekt aufwies. Seine Mutter, Tante, Onkel, Großvater und einige andere Verwandte hatten weniger ausgeprägte Manifestationen von HOS. Die Analyse der Literatur zeigte, dass einzelne kardiovaskuläre Fehlbildungen (CVM) wie ASD, VSD oder PDA in 125 von 189 Fällen (66%) und 33 Patienten (17.5%) hatten komplexere Herzfehler (hypoplastisches Linksherz, totaler anomaler pulmonaler venöser Rückfluss, Truncus arteriosus). Sletten und Pierpont (1996) betonten, dass der Anteil schwerer CVM bei Patienten mit HOS unterschätzt wurde und bei der Beratung von Familien mit der Störung berücksichtigt werden sollte.

Kantaputra et al. (2002) beschrieben eine thailändische Familie, in der die Mutter und 3 Nachkommen von einem dominant vererbten Missbildungssyndrom mit Kleinwuchs, Anomalie der oberen Extremitäten und geringfügigen kraniofazialen Anomalien betroffen waren, die auf HOS hindeuten; molekulare Studien zeigten jedoch keine Mutationen im TBX5-Gen. Einer der Nachkommen, ein 23-jähriger Mann, war kardiologisch asymptomatisch, obwohl die Echokardiographie ergab, dass er eine quadrikuspidale Aortenklappe hatte, die mit einer leichten Aorteninsuffizienz verbunden war.

Tseng et al. (2007) berichteten über einen taiwanesischen männlichen Säugling mit genetisch bestätigter HOS- und rechter Lungenagenese. Er präsentierte sich bei der Geburt mit schwerer Atemnot, abfallender Schulter und Fehlen von bilateralen Daumen und Radien. Herzultraschall zeigte atriale und ventrikuläre Septumdefekte, Patentductus arteriosus und Dextroposition des Herzens. Der CT-Scan der Brust zeigte das Fehlen der rechten Lunge und des Bronchialbaums. Er hatte auch das Fehlen der rechten Lungenarterie und Vene. Tseng et al. (2007) stellten fest, dass Lungenanomalien bei HOS ungewöhnlich sind, aber die mit der Störung verbundenen phänotypischen Anomalien erweitern können.

Brons et al. (1988) diskutierten die pränatale Diagnose von HOS in 2 Schwangerschaften. Schwerere Formen der Störung wurden früh in der Schwangerschaft ausgeschlossen. Beim ersten Fötus wurden nach 22 Wochen ein Ventrikelseptumdefekt, ein Vorhofseptumdefekt und ein geringfügiger Skelettdefekt gefunden. Bei einem zweiten Fötus im selben Geschwister wurden bis zur dreißigsten Woche, als ein kleiner Vorhofseptumdefekt festgestellt wurde, keine strukturellen Anomalien festgestellt.

Rybak et al. (1971) beschrieb viele Fälle in 4 Generationen einer polnischen Familie und kam zu dem Schluss, dass die teilweise Deletion des langen Arms eines Chromosoms der B-Gruppe mit der Abnormalität zusammenhängt. Sie schlugen vor, dass der Einzelfall von Ockey et al. (1967) hatte das Holt-Oram-Syndrom; Eine ähnliche Deletion des langen Arms eines Gruppe-B-Chromosoms war vorhanden. Rybak (1981) berichtete, dass die Familie sich weigerte, mit Streifentechniken neu untersucht zu werden.

Turleau et al. (1984) beschriebene de novo Deletion des q23-q24.2 region von Chromosom 14 bei einem Jungen mit Arm- und Herzanomalien, die möglicherweise mit dem Holt-Oram-Syndrom übereinstimmen. Darüber hinaus hatte er geistige Behinderung, Synophrys, Strabismus, dünne Oberlippe, bilaterale pretragische Hautmarkierungen und Kryptorchismus. Mit Verknüpfungsstudien, Ruiz et al. (1994) schloss die Region 14q23-q24 als Ort des HOS-Gens in einer belgischen Familie mit mehreren betroffenen Personen in 4 Generationen aus.

Kristoffersson et al. (1987) fanden bei 3 Patienten normale hochauflösende Karyotypen: eine Mutter, ihre Tochter und eine nicht verwandte Frau. Yang et al. (1990) beschrieben einen sporadischen Fall von HOS, der mit einer de novo perizentrischen Inversion von Chromosom 20 assoziiert ist. Die Breakpoints in Chromosom 20 lagen bei p13 und q13.2. Sie schlugen vor, dass sich die HOS-Mutation an der Stelle eines dieser Haltepunkte befindet.

Basson et al. (1999) beschrieben ein Kind mit einer Chromosom 5;12-Translokation, die schwere Skelett- und Composite-Herzfehlbildungen verursachte. Das betroffene Kind hatte eine Phokomelie des linken Arms, eine Hypoplasie des rechten Radiuses und eine Aplasie des rechten Daumens. Die Herzangiographie zeigte einen gemeinsamen Vorhof und einen vollständigen atrioventrikulären Kanaldefekt.

Terrett et al. (1994) untersuchten die Verknüpfung zwischen Mikrosatelliten-DNA-Markern und HOS in 7 Familien. In 5 wurde eine Verknüpfung zwischen HOS und Markern auf 12q gefunden, während die 2 verbleibenden Familien, die phänotypisch nicht von den anderen zu unterscheiden waren, diese Verknüpfung nicht zeigten. Die Analyse der Familiendaten mit dem Computerprogramm HOMOG ergab, dass HOS eine heterogene Störung ist. In den fünf 12q-verknüpften Familien, Terrett et al. (1994) verengte die Zuordnung auf ein 21-cm-Intervall im distalen Bereich.

In jeder der 2 extensiv betroffenen Gattungen haben Basson et al. (1994) demonstrierte die Verknüpfung von HOS mit Markern in der 12q2-Region; kombinierter Multipoint-Lod-Score = 16.8. Gemessen an der Position der verwendeten Marker liegt HOS wahrscheinlich in der Region q21.3-q22.

Fryns et al. (1996) berichteten über eine Familie, in der die Verknüpfung mit 12q ausgeschlossen war, was eine genetische Heterogenität beim Holt-Oram-Syndrom zeigte.

Das Holt-Oram-Syndrom wird autosomal-dominant vererbt (Hurst et al., 1991).

Braulke et al. (1991) berichtete über einen wahrscheinlichen Fall von Keimmosaik: Ein nicht betroffener Mann zeugte 4 Nachkommen mit HOS von 3 verschiedenen Frauen.

Li et al. (1997) und Basson et al. (1997) zeigten Mutationen im TBX5-Gen als Grundlage des Holt-Oram-Syndroms (siehe z.B. 601620.0001-601620.0005). Der dominante Phänotyp von HOS scheint auf eine Haploinsuffizienz von TBX5 zurückzuführen zu sein. Die von Basson et al. identifizierte glu69-to-ter-Mutation (601620.0002). (1997) bei betroffenen Mitgliedern von One Kindred wurde vorhergesagt, dass sie ein deutlich verkürztes TBX5-Protein kodieren, dem die meisten T-Box-Reste fehlten.

Basson et al. (1999) zeigten, dass TBX5-Mutationen, von denen vorhergesagt wurde, dass sie Null-Allele erzeugen, erhebliche Anomalien sowohl in den Gliedmaßen als auch im Herzen verursachten. Im Gegensatz dazu produzierten Missense-Mutationen des TBX5-Gens unterschiedliche Phänotypen: gly80 zu arg (601620.0004) verursachte signifikante Herzfehlbildungen, aber nur geringfügige Skelettanomalien, während 2 Mutationen von Codon 237, arg237 zu gln (601620.0003) und arg237 zu trp (601620.0005), verursachte ausgedehnte Fehlbildungen der oberen Extremitäten, jedoch weniger signifikante Herzanomalien. Sie stellten fest, dass der Rest 80 in T-Box-Sequenzen, die mit der Hauptrille der Ziel-DNA interagieren, stark konserviert ist, während sich der Rest 237 in der T-Box-Domäne befindet, die selektiv an die Nebenrille der DNA bindet.

Yang et al. (2000) analysierten 11 chinesische Patienten mit Holt-Oram-Syndrom unter Verwendung der SSCP-Analyse von TBX5. Die Autoren identifizierten 3 neue Mutationen, darunter eine Frameshift-Mutation, die durch eine Deletion von 1 Basepaar (601620.0006) und 2 Missense-Mutationen (601620.0007 und 601620.0008). Die Patienten mit der Frameshift-Mutation hatten schwerere Anomalien der oberen Extremitäten, einschließlich Aplasie / Hypoplasie des Arms und der Daumen, während diejenigen mit Missense-Mutationen mildere Anomalien wie fehlende oder hypoplastische Daumen ohne Armanomalien aufwiesen.

In 2 nicht verwandten Familien mit HOS fanden Gruenauer-Kloevekorn und Froster (2003) bei allen betroffenen Mitgliedern die gleiche Trunkierungsmutation (601620.0009). Der Phänotyp war in beiden Familien ähnlich und umfasste ASD, hypoplastische Deltamuskeln und hypoplastische oder fehlende Daumen, die sich bis zu radialen Defekten bei 1 Patienten erstreckten.

Borozdin et al. (2006) berichteten über eine tschechische Mutter und 2 Töchter, bei denen das Holt-Oram-Syndrom diagnostiziert wurde, bei denen sie eine zusammenhängende Deletion von 2,19 bis 2,27 Mb identifizierten, die die Gene TBX5 und TBX3 (601621) umfasste. Klinische Nachuntersuchungen bestätigten das Vorhandensein von Merkmalen des Ulnar-Mamma-Syndroms (UMS; 181450), die zuvor nicht erkannt wurden. In: Borozdin et al. (2006) stellte fest, dass die zusammenhängende Deletion auch das RBM19-Gen (616444) umfasste, kommentierte jedoch, dass es unwahrscheinlich sei, dass es zum Phänotyp beiträgt oder ihn verändert, da alle bei den betroffenen Personen vorhandenen Anomalien entweder durch TBX5- oder TBX3-Haploinsuffizienz erklärt werden könnten.

Bei betroffenen Mitgliedern einer 5-Generationen-Familie, die eine atypische Form von HOS aufweisen, die überwiegend aus nicht-septischen Herzfehlern und leichten Extremitätenanomalien besteht, Patel et al. (2012) identifizierten eine 48-kb-Duplikation, die die Exons 2 bis 9 des TBX5-Gens umfasste. Die Duplikation, die durch Array-CGH und Multiplex-ligationsabhängige Sondenamplifikation identifiziert wurde, segregierte mit der Störung in der Familie.

McKusick (1961) schlug die alternativen Bezeichnungen atriodigitale Dysplasie und Holt-Oram-Syndrom vor; Letzteres hat sich durchgesetzt.‘

Ein Nachruf auf Samuel Oram (1913-1991) wurde von Davies (1992) zur Verfügung gestellt.