OMIM-Eintrag – * 609631 – DExD/H-BOX-HELIKASE 58; DDX58

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DDX58 ist eine RNA-Helikase, die zur DEXD /H-Box-Familie gehört. Mitglieder der DEAD / H-Box-Familie spielen eine vielfältige Rolle bei der Regulierung der Genexpression und zellulärer Prozesse (Imaizumi et al., 2002).

Unter Verwendung subtraktiver Hybridisierung zur Identifizierung von Lipopolysaccharid (LPS) -induzierbaren Genen in Endothelzellen, gefolgt von RASSE, Imaizumi et al. (2002) isolierten eine cDNA-Kodierung DDX58, die sie RIGI nannten. Imaizumi et al. (2002) stellten fest, dass RIGI 1997 als Retinsäure-induzierbares Gen in einer Promyelozytenleukämie-Zelllinie identifiziert worden war (GenBank AF038963). Das vorhergesagte 925-Aminosäureprotein hat eine berechnete Molekülmasse von 101 kD und gehört zur DEAD / H-Box-Familie. RIGI enthält ein GxGKT-Motiv, was darauf hindeutet, dass es sich um eine RNA-Helikase handelt. Die Northern-Blot-Analyse von Endothelzellen ergab erst nach LPS-Stimulation ein 3,0-kb-Transkript.

Yoneyama et al. (2004) stellten fest, dass RIGI zusätzlich zu seiner C-terminalen Helicase-Domäne 2 Kopien einer Caspase-Rekrutierungsdomäne (CARD) an seinem N-Terminus aufweist.

Gross (2012) kartierte das DDX58-Gen auf Chromosom 9p21.1 basierend auf einer Ausrichtung der DDX58-Sequenz (GenBank AF038963) mit der genomischen Sequenz (GRCh37).

Unter Verwendung der subtraktiven Hybridisierung haben Imaizumi et al. (2002) zeigten, dass LPS-stimulierte Endothelzellen RIGI und COX2 exprimierten (PTSG2; 600262). Northern-Blot-, Western-Blot- und RT-PCR-Analysen zeigten, dass RIGI-mRNA und -Protein in Endothelzellen erst nach LPS-Stimulation konzentrationsabhängig exprimiert wurden. Die Überexpression von RIGI regulierte selektiv die Expression von COX2-mRNA und -Protein in transfizierten Blasenkrebszellen und induzierte die COX2-Promotoraktivität in Endothelzellen.

Durch RT-PCR und Western Blot Analyse, Imaizumi et al. (2004) zeigten, dass Gamma-Interferon (IFNG; 147570) -stimulierte glatte Muskelzellen der Nabelarterie (SMCs) RIGI-mRNA und Protein exprimierten. Immunhistochemische und konfokale Mikroskopieanalysen von Imaizumi et al. (2004) zeigte die zytoplasmatische Expression von RIGI in SMCs in vivo. Weitere Immunoblot- und mikroskopische Analysen zeigten, dass IFNG die Expression von RIGI in der Nabelvene stimulierte. RIGI-Expression wurde auch in normalen menschlichen Lungenendothelzellen nachgewiesen.

Cui et al. (2004) detektierte RIGI-Expression in einer IFNG-stimulierten Brustkrebszelllinie. Überexpression von RIGI hochregulierte Expression von ISG15 (G1P2; 147571).

Yoneyama et al. (2004) zeigten, dass doppelsträngige RNA (dsRNA) die RIGI-Expression in ATPase-abhängiger Weise induzierte und die Produktion von Typ-I-Interferon erhöhte (z. B. IFNB; 147640). Eine abgeschnittene Form von RIGI, der die Helikasedomäne fehlt, aber die Tandem-CARD-Motive enthält, transduzierte Signale, die zur Aktivierung von IRF3 (603734) und NFKB führten (siehe 164011). Mit RNA-Interferenz, Yoneyama et al. (2004) fanden heraus, dass RIGI für die virusinduzierte Expression von IRF3 essentiell ist. Sie kamen zu dem Schluss, dass RIGI für den Nachweis und die Eradikation replizierender viraler Genome unerlässlich ist.

Verwendung eines Hepatitis-C-Virus (HCV; siehe 609532) Replikon-exprimierende Zelllinie, Breiman et al. (2005) zeigten, dass die HCV-NS3 / 4A-Protease die IFNB-Produktion sowohl in TRIF (TICAM1; 607601) -abhängigen als auch in TRIF-unabhängigen Signalwegen beeinträchtigte. Sie zeigten, dass eine Beeinträchtigung des TRIF-unabhängigen Signalwegs auf die Hemmung der RIGI-vermittelten IFNB-Promotoraktivierung durch NS3 / 4A zurückzuführen ist. Breiman et al. (2005) schlugen vor, dass RIGI ein Schlüsselfaktor im TRIF-unabhängigen, NS3 / 4A-sensitiven Weg der IFNB-Aktivierung ist.

Li et al. (2005) fanden heraus, dass Hepatomzellen keinen Toll-like-Rezeptor-3 (TLR3) zeigten; 603029) -abhängige IFNB-Aktivierung als Reaktion auf ein dsRNA-Analogon, poly (I-C), während nicht-neoplastische Hepatozyten eine robuste TLR3-abhängige IFNB-Expression als Reaktion auf Poly (I-C) zeigten. Im Gegensatz zu Poly (I-C) produzierten sowohl Hepatom- als auch normale Hepatozytenzelllinien IFNB als Reaktion auf das Sendai-Virus in einer TLR3-unabhängigen, RIGI-abhängigen Weise. Die Stummschaltung der RIGI-Expression beeinträchtigte die Reaktion auf das Sendai-Virus, nicht jedoch auf Poly (I-C). In: Li et al. (2005) kamen zu dem Schluss, dass Hepatozyten 2 verschiedene antivirale Signalwege enthalten, die zur Typ-I-Interferonexpression führen, von denen einer von TLR3 und der andere von RIGI abhängig ist.

Hornung et al. (2006) zeigten, dass das 5-Prime-Triphosphat-Ende von RNA, das durch virale Polymerasen erzeugt wird, für den RIGI-vermittelten Nachweis von RNA-Molekülen verantwortlich ist. Der Nachweis von 5-Prime-Triphosphat-RNA wird durch Capping des 5-Prime-Triphosphat-Endes oder durch Nukleosidmodifikation von RNA aufgehoben, die beide während der posttranskriptionellen RNA-Verarbeitung in Eukaryoten auftreten. Genomische RNA, hergestellt aus einem Negativ-Strang-RNA-Virus und RNA, hergestellt aus Virus-infizierten Zellen (aber nicht aus nicht-infizierten Zellen) löste eine potente Interferon-alpha (siehe IFNA; 147660) Antwort in einer Phosphatase-sensitiven Weise. Five-prime-Triphosphat-RNA bindet direkt an RIGI. So dient ungekappte 5-Alpha-Triphosphat-RNA (als 3pRNA bezeichnet), die in Viren vorhanden ist, von denen bekannt ist, dass sie von RIGI erkannt werden, aber in Viren, von denen bekannt ist, dass sie von MDA5 (606951), wie den Picornaviren, nachgewiesen werden, als molekulare Signatur für den Nachweis einer Virusinfektion durch RIGI.

Pichlmair et al. (2006) zeigten, dass eine Influenza-A-Virusinfektion keine dsRNA erzeugt und dass RIGI durch virale genomische einzelsträngige RNA (ssRNA) aktiviert wird, die 5-Prime-Phosphate trägt. Dieses wird durch das Influenzaprotein nonstructured Protein 1 (NS1) blockiert, das in einem Komplex mit RIGI in infizierten Zellen vorkommt. Pichlmair et al. (2006) kamen zu dem Schluss, dass diese Ergebnisse RIGI als ssRNA-Sensor und potenzielles Ziel der viralen Immunumgehung identifizierten, und schlugen vor, dass sich seine Fähigkeit, 5-prime-phosphorylierte RNA zu erfassen, im angeborenen Immunsystem als Mittel zur Unterscheidung zwischen Selbst und Nicht-Selbst entwickelte.

Gack et al. (2007) berichteten, dass die N-terminalen Caspase-Rekrutierungsdomänen (CARDs) von RIGI eine robuste Ubiquitinierung erfahren, die durch TRIM25 (600453) in Säugetierzellen induziert wird. Die C-terminale SPRY-Domäne von TRIM25 interagiert mit den N-terminalen Karten von RIGI; Diese Interaktion liefert effektiv die lys63-gebundene Ubiquitin-Einheit an die N-terminalen Karten von RIGI, was zu einer deutlichen Zunahme der RIGI-Downstream-Signalaktivität führt. Der lys172-Rest von RIGI ist entscheidend für eine effiziente TRIM25-vermittelte Ubiquitinierung und für die MAVS (609676) -Bindung sowie für die Fähigkeit von RIGI, antivirale Signaltransduktion zu induzieren. Das Gen-Targeting zeigte, dass TRIM25 nicht nur für die RIGI-Ubiquitinierung, sondern auch für die RIGI-vermittelte Interferon-Beta-Produktion und die antivirale Aktivität als Reaktion auf eine RNA-Virusinfektion essentiell ist. So haben Gack et al. (2007) zeigten, dass TRIM25 E3-Ubiquitin-Ligase die lys63-gebundene Ubiquitinierung von RIGI induziert, die für den cytosolischen RIGI-Signalweg entscheidend ist, um eine antivirale angeborene Immunität des Wirts hervorzurufen.

Mittels Hefe-2-Hybrid-Analyse konnten Arimoto et al. (2007) isoliertes RNF125 (610432) als Ubiquitin-ähnliches Protein mit E3-Ligase-Aktivität, das mit dem E2-Enzym UBCH8 (UBE2L6; 603890) interagierte. Außerdem fanden sie heraus, dass RIGI mit UBCH8 und RNF125 interagierte. Die Interaktion von RIGI mit RNF125 erforderte die Kartendomäne und den C-Terminal-Bereich von RIGI. Die Herunterregulierung von RNF125 durch kleine interferierende RNA reduzierte die RIGI-Spiegel und verhinderte die RIGI-Polyubiquitinierung. Mutation von cys72 und cys75 von RNF125 zu ala hob seine Fähigkeit auf, RIGI-Ubiquitinierung zu vermitteln. IFNA hochregulierte Expression von RNF125, UBCH5 (UBE2D1; 602961) und RIGI. Arimoto et al. (2007) kamen zu dem Schluss, dass die RNF125-Ubiquitinierungsfunktion als negativer regulatorischer Weg für die IFN-Produktion dient.

Saito et al. (2007) fanden heraus, dass RIGI und LGP2 (608588), aber nicht MDA5, HCV-RNA effizient banden, um IFNB-Expression zu verleihen. Nach HCV-Infektion und RNA-Bindung wechselte RIGI von einem Monomer zu einem selbstassoziierenden Protein, das auch über seine CARD-Domäne mit IPS1 (HISPPD2A; 610979) interagierte, um IRF3- und NFKB-responsive Gene zu signalisieren. Die Mutationsanalyse zeigte, dass eine RIGI-C-terminale Repressordomäne (RD) für die RIGI-Multimerisierung und IPS1-Interaktion erforderlich war. Die Deletion der RD führte zu einer konstitutiven Signalisierung an den IFNB-Promotor, während die Expression der RD allein die Signalisierung verhinderte und die zelluläre Permissivität gegenüber HCV erhöhte. In: Saito et al. (2007) identifizierten eine analoge RD in LGP2, die in trans mit RIGI interagierte, um Selbstassoziation und Signalisierung zu entfernen. Sie kamen zu dem Schluss, dass RIGI ein Pathogenerkennungsrezeptor für HCV ist und dass seine RD ein Schlüsselmodulator der Wirtsabwehr ist, der die HCV-Infektion und -Produktion kontrolliert. In: Saito et al. (2007) schlugen vor, dass die Modulation der RIGI / LGP2-Interaktionsdynamik therapeutische Auswirkungen auf die Immunregulation haben könnte.

Durch RT-PCR-, Western-Blot- und fluoreszenzmikroskopische Analysen, Zhang et al. (2008) nachgewiesene erhöhte Expression von RIGI in myeloischen Leukämiezellen von Mensch und Maus bei Retinsäure-induzierter terminaler Granulozytendifferenzierung, was darauf hindeutet, dass die RIGI-Expression zusammen mit der myeloischen Differenzierung entwicklungspolitisch reguliert wird. Mäuse ohne Rigi entwickelten progressive Granulozytose und chronische myeloische Leukämie (siehe CML; 608232). Die progressive Granulopoese war mit einer verminderten Expression von Icsbp1 assoziiert (601565). Zhang et al. (2008) kamen zu dem Schluss, dass RIGI eine entscheidende regulatorische Rolle bei der Modulation der Erzeugung und Differenzierung von Granulozyten spielt.

RIGI ist ein zytosolisches Multidomain-Protein, das virale RNA detektiert und eine antivirale Immunantwort auslöst. Zwei N-terminale Kartendomänen übertragen das Signal, und die regulatorische Domäne verhindert die Signalisierung in Abwesenheit von viraler RNA. Five-Prime-triphosphat und dsRNA sind 2 molekulare Muster, die es RIGI ermöglichen, Pathogene von Selbst-RNA zu unterscheiden. Unter Verwendung der Einzelmolekülproteininduzierten Fluoreszenzverstärkung, Myong et al. (2009) entdeckten eine robuste Adenosin-5-Prime-Triphosphat-angetriebene dsRNA-Translokationsaktivität von RIGI. Die Karten unterdrücken die Translokation in Abwesenheit von 5-Prime-Triphosphat dramatisch, und die Aktivierung durch 5-Prime-Triphosphat löst aus, dass RIGI bevorzugt auf dsRNA in cis transloziert. In: Myong et al. (2009) kamen zu dem Schluss, dass diese funktionelle Integration von 2 RNA-Molekülmustern ein Mittel sein kann, um replizierende Viren spezifisch zu erfassen und ihnen entgegenzuwirken.

Oshiumi et al. (2010) stellte fest, dass RIPLET (RNF135; 611358) eine lys63-verknüpfte Polyubiquitinierung der RIGI C-terminalen Repressordomäne und der N-terminalen Karten vermittelt. Sie fanden heraus, dass Fibroblasten, Makrophagen und dendritische Zellen von Riplet – / – Mäusen für die Produktion von IFN und anderen Zytokinen als Reaktion auf eine Infektion mit RNA-Viren, aber nicht mit DNA-Viren defekt waren. Das Fehlen von Riplet hob die Rigi-Aktivierung während einer RNA-Virusinfektion auf, und Riplet – / – Mäuse waren anfälliger für eine vesikuläre Stomatitis-Virusinfektion. Oshiumi et al. (2010) kamen zu dem Schluss, dass RIPLET für die Regulierung der RIGI-vermittelten angeborenen Immunantwort gegen RNA-Virusinfektionen in vivo essentiell ist.

Kok et al. (2011) stellten fest, dass RIGI eine strukturelle Ähnlichkeit mit DICER (606241) aufweist, einer Nuklease vom Typ RNase III, die RNA-Interferenz vermittelt und dsRNA-Bindungspartner wie PACT (PRKRA; 603424) für eine optimale Aktivität benötigt. Sie zeigten, dass PACT physikalisch an die C-terminale Repressionsdomäne von RIGI gebunden war und die RIGI-induzierte Typ-I-IFN-Produktion stimulierte. PACT potenzierte die RIGI-Aktivierung durch Poly (I: C) und half, antivirale Reaktionen aufrechtzuerhalten. In: Kok et al. (2011) kam zu dem Schluss, dass PACT eine wichtige Rolle bei der Initiierung und Aufrechterhaltung von RIGI-abhängigen antiviralen Reaktionen spielt.

Goubau et al. (2014) zeigten, dass RIGI, kodiert durch DDX58, antivirale Reaktionen auf RNAs vermittelt, die 5-Prime-Diphosphate (5-prime-pp) sowie solche mit 5-Prime-Triphosphaten (5-prime-ppp) tragen. Genome aus Säugetier-Reoviren mit 5-Prime-pp-Termini, 5-Prime-pp-RNA, die aus Hefe-L-A-Virus isoliert wurde, und basenpaarige 5-Prime-pp-RNAs, die durch In-vitro-Transkription oder chemische Synthese hergestellt wurden, binden alle an RIGI und dienen als RIGI-Agonisten. Darüber hinaus ist eine RIGI-abhängige Reaktion auf 5-prime-pp-RNA essentiell für die Kontrolle der Reovirusinfektion in kultivierten Zellen und in Mäusen. Goubau et al. (2014) kamen zu dem Schluss, dass die minimale Determinante für die RIGI-Erkennung eine base-gepaarte RNA mit 5-Prime-pp ist. Solche RNAs finden sich in einigen Viren, aber nicht in nicht infizierten Zellen, was darauf hindeutet, dass die Erkennung von 5-Prime-pp-RNA, wie die von 5-prime-ppp-RNA, als ein wirksames Mittel zur Selbst- / Nicht-Selbstdiskriminierung durch das angeborene Immunsystem wirkt.

Mutationen in TDP43 (TARDBP; 605078), einschließlich ala315-to-thr (A315T; 605078.0009), sind eine seltene Ursache für Amyotrophe Lateralsklerose (ALS10; 612069). Die Pathologie von TDP43, das für ein RNA-bindendes ribonukleäres Protein kodiert, das an der RNA-Verarbeitung beteiligt ist, ist jedoch in über 95% der ALS-Fälle üblich. Transgene Tdp43 A315T-Mäuse entwickeln eine altersabhängige Degeneration von Motoneuronen und dienen als Modell für ALS. Unter Verwendung der Translations-Ribosomenaffinitätsreinigung und der Microarray-Analyse, MacNair et al. (2016) fanden heraus, dass mehrere mRNAs bei 10 Monate alten symptomatischen Tdp43 A315T-Mäusen im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollen und 5 Monate alten präsymptomatischen Tdp32 A315T-Mäusen abnormal reguliert waren. Zu den fehlregulierten mRNAs gehörte Ddx58, das in mutierten Mäusen über das 2-fache hochreguliert wurde. Die immunhistochemische Analyse zeigte eine abnormal erhöhte Ddx58-Expression im Zytoplasma von Motoneuronen bei 10 Monate alten Tdp43 A315T-Mäusen. Die Expression von humanem DDX58 wurde auch in Motoneuronen und umgebenden Gliazellen im Rückenmark von sporadischen und familiären ALS-Patienten hochreguliert. Die RNA-Immunpräzipitationsanalyse zeigte, dass Ddx58 ein direktes Ziel von Tdp43 in transfizierten Maus-Neuroblastomzellen war.

Kristallstruktur

Um die Synergie zwischen der Helikase- und der Repressordomäne für die RNA-Bindung und den Beitrag der ATP-Hydrolyse zur RIGI-Aktivierung zu verstehen, Jiang et al. (2011) bestimmte die Struktur der humanen RIGI-Helikase-Repressordomäne im Komplex mit dsRNA und einem ATP-Analogon. Die Helikase-Repressordomäne organisiert sich zu einem Ring um dsRNA, der ein Ende bedeckt, während beide Stränge unter Verwendung zuvor nicht charakterisierter Motive kontaktiert werden, um dsRNA zu erkennen. Kleinwinkel-Röntgenstreuung, begrenzte Proteolyse und Differential-Scanning-Fluorimetrie zeigten, dass RIGI in einer ausgedehnten und flexiblen Konformation ist, die sich bei der Bindung von RNA verdichtet. Diese Ergebnisse lieferten einen detaillierten Überblick über die Rolle der Helikase bei der dsRNA-Erkennung, die Synergie zwischen der Repressordomäne und der Helikase für die RNA-Bindung und die Organisation von RIGI in voller Länge, die an dsRNA gebunden sind, und lieferten Hinweise auf eine Konformationsänderung bei der RNA-Bindung. Die Struktur der RIGI-Helikase-Repressor-Domäne stimmt mit der dsRNA-Translokation überein, ohne sich abzuwickeln und kooperativ an RNA zu binden. Die Struktur lieferte beispiellose Einblicke in die angeborene Immunität und hatte einen breiteren Einfluss auf andere Bereiche der Biologie, einschließlich RNA-Interferenz und DNA-Reparatur, die homologe Helikasedomänen mit DICER (606241) und FANCM (609644) verwenden.

Peisley et al. (2014) berichteten über die Kristallstruktur des Tetramers der menschlichen RIGI-Tandem-Caspase-Aktivierungs- und Rekrutierungsdomäne (2CARD), die an 3 Ketten von lys63-gebundenem Diubiquitin (K63-Ub2) gebunden ist. 2CARD baut sich zu einem helikalen Tetramer zusammen, das einer ‚Sicherungsscheibe‘ ähnelt, in der die tetramere Oberfläche als Signalplattform für die Rekrutierung und Aktivierung des nachgeschalteten Signalmoleküls MAVS (609676) dient. Ubiquitinketten sind entlang des äußeren Randes der helikalen Flugbahn gebunden, überbrücken benachbarte Untereinheiten von 2CARD und stabilisieren das 2CARD-Tetramer. Die Kombination von strukturellen und funktionellen Analysen ergab, dass die Bindungsavidität die K63-Verknüpfung und Kettenlängenspezifität von 2CARD bestimmt und dass die kovalente Ubiquitinkonjugation von 2CARD die Ub-2CARD-Interaktion und damit das 2CARD-Tetramer weiter stabilisiert.

Singleton-Merten-Syndrom 2

In einer großen koreanischen Familie der 4-Generation mit Glaukom, Aorten- und Klappenverkalkung und Skelettanomalien (SGMRT2; 616298), Jang et al. (2015) identifizierte Heterozygotie für eine Missense-Mutation im DDX58-Gen (E373A; 609631.0001), die mit der Krankheit segregierte. Betroffene Personen in einer anderen koreanischen Familie mit SGMRT2, die nur Glaukom und Skelettanomalien aufwiesen, waren heterozygot für eine andere Missense-Mutation in DDX58 (C268F; 609631.0002). Die Funktionsanalyse ergab, dass beide Mutationen eine konstitutive Aktivierung verleihen und zu einer erhöhten Interferonaktivität und interferonstimulierten Genexpression führen.

Assoziationen bis zur Bestätigung

Aufgrund der primären Ausfallrate der Masernimpfung von 2 bis 10% und der Bedeutung der angeborenen Immunität zur Verhinderung oder Verringerung der Virusreplikation und Ausbreitung bis zur adaptiven Immunantwort zur Eliminierung des Virus, Haralambieva et al. (2011) führten eine umfassende Kandidatengenassoziationsstudie in einer rassisch vielfältigen Kohorte von 745 gesunden Schulkindern in Minnesota durch, die 2 Dosen Masernimpfstoff erhalten hatten. Varianten innerhalb von DDX58 waren mit Masern-spezifischen Antikörpervariationen bei Kaukasiern assoziiert. Vier DDX58-Polymorphismen in hohem Verknüpfungsungleichgewicht waren auch mit Variationen der masernspezifischen IFNG- und IL2 (147680) -Sekretion bei Kaukasiern assoziiert. ADAR (146920) -Varianten spielten auch eine Rolle bei der Regulierung masernspezifischer IFNG-Reaktionen bei Kaukasiern. Zwei intronische OAS1 (164350) SNPs waren mit erhöhten neutralisierenden Antikörperspiegeln bei Afroamerikanern assoziiert. Haralambieva et al. (2011) kamen zu dem Schluss, dass mehrere angeborene Immunitätsgene und genetische Varianten wahrscheinlich an der Modulation der adaptiven Immunantwort auf einen abgeschwächten Masernimpfstoff bei Kaukasiern und Afroamerikanern beteiligt sind.

Kato et al. (2005) erzeugten Rigi-defiziente Mäuse und fanden unter Verwendung von Zellen aus diesen Mäusen heraus, dass Rigi und nicht das TLR-System eine wesentliche Rolle bei antiviralen Reaktionen in Fibroblasten und konventionellen dendritischen Zellen (DCs) spielte. Im Gegensatz dazu verwendeten antivirale Reaktionen in plasmazytoiden DCs, die reichlich IFNA (147660) produzieren, das TLR-System, hauptsächlich Tlr7 (300365) und Tlr9 (605474), anstelle von Rigi. Die Rigi – / – Mäuse überlebten selten bis zur Geburt, und die histologische Untersuchung der embryonalen Day-12.5-Mäuse zeigte eine massive Leberdegeneration. Überlebende hatten ein verzögertes Wachstum und starben innerhalb von 3 Wochen nach der Geburt.

Unter Verwendung von Mäusen mit einem Mangel an MDA5 (606951), Kato et al. (2006) zeigten, dass MDA5 und RIG1 verschiedene Arten von doppelsträngigen RNAs erkennen: MDA5 erkennt Polyinosin-Polycytidylsäure und RIG1 erkennt in vitro transkribierte doppelsträngige RNAs. RNA-Viren werden auch von RIG1 und MDA5 differentiell erkannt. Kato et al. (2006) fanden heraus, dass RIG1 für die Produktion von Interferonen als Reaktion auf RNA-Viren, einschließlich Paramyxoviren, Influenzavirus und japanischem Enzephalitis-Virus, essentiell ist, während MDA5 für den Picornavirus-Nachweis entscheidend ist. Darüber hinaus sind Rig1-null- und Mda5-Null-Mäuse im Vergleich zu Kontrollmäusen sehr anfällig für Infektionen mit diesen jeweiligen RNA-Viren. Kato et al. (2006) kamen zu dem Schluss, dass ihre Daten zusammengenommen zeigen, dass RIG1 und MDA5 verschiedene RNA-Viren unterscheiden und für antivirale Reaktionen des Wirts entscheidend sind.