kimeerinen antigeenireseptori T (CAR-T) – solujen on havaittu vaikuttavan merkittävästi hematologisiin maligniteetteihin. Auton molekyylit syntyvät fuusioimalla pinta-antigeeniin kohdistuvasta vasta-aineesta johdettua yksiketjuista muuttuva fragmenttia (scFv) T-solujen signalointidomeenin kanssa . Nämä molekyylit on oksastettu T-soluihin vaikka insinööriprosessi, joka yleisemmin käyttää retro-tai lentiviruksia, tai, joissakin tapauksissa, plasmideja. CD19 on B-solujen maligniteettien, mukaan lukien lymfoomien, rationaalinen kohde, koska sitä esiintyy B-soluissa kaikissa erilaistumisvaiheissa sekä soluissa, jotka ovat malignisesti muuntuneet . CD19: ää vastaan suunnatut CAR-T-solut ovat osoittaneet erinomaista vastetta potilailla, joilla on uusiutunut tai tulenkestävä B-solulymfooma , erityisesti diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL), jossa on nähtävissä joitakin kestäviä remissioita, jotka ansaitsevat FDA: n hyväksynnän tälle käyttöaiheelle. Vaihtoehtoisia tavoitteita tarvitaan kuitenkin muuntyyppisille lymfoomille, joilta puuttuu CD19-ilmentymä, mukaan lukien sellaiset sairaudet kuin klassinen Hodgkinin lymfooma (HL), anaplastinen suurisoluinen lymfooma (ALCL) ja muut T-solulymfoomat.
vaikka suurin osa HIV-potilaista paranee ensilinjan hoidoilla, noin 15%: lla potilaista on joko primaarinen refraktaarinen sairaus tai myöhemmin uusiutuva tauti hoidon alkuvaiheen vasteen jälkeen . Hoidon taso potilailla, joilla tauti uusiutuu ensilinjan hoidon jälkeen, on suuriannoksinen solunsalpaajahoito, jota seuraa autologinen kantasolusiirto (ASCT), ja noin puolella potilaista tauti uusiutuu siirron jälkeen . Valitettavasti ennuste näillä potilailla on huono, ja allogeeninen kantasolusiirto (alloSCT) tarjoaa perinteisesti parhaat mahdollisuudet pysyvään remissioon . Hoitoon liittyy kuitenkin myös merkittävää sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Relapsoitunutta ja refraktaarista HIV-infektiota sairastaville potilaille tarvitaan uusia hoitoja.
ALCL on perifeerisen T-solulymfooman alatyyppi, jolla on heterogeenisiä ominaisuuksia . Vaikka ennuste anaplastinen lymfooma kinaasi-positiivinen (ALK+) ALCL on hyvä, 5 vuoden eloonjäämisaste yleensä vaihtelevat 70-90%, ALK-negatiivinen ALCL on vartioitu ennuste, jossa 5 vuoden eloonjäämisaste 40-60% . Kemosensitiivistä tautia sairastavien potilaiden pelastushoito koostuu yleensä suuriannoksisesta solunsalpaajahoidosta, jota seuraa ASCT. Yhden retrospektiivisen tutkimuksen mukaan taudin etenemisvapaan elinajan mediaani oli 3 kuukautta ja kokonaiselinajan mediaani 1, 8 kuukautta . Uusiutunutta tai refraktorista ALCL: ää sairastavien potilaiden hoidossa tarvitaan siksi vaihtoehtoisia hoitomuotoja.
sekä HL: n että ALCL: n määrittävä ominaisuus on yhteinen pintamolekyyli CD30, transmembraanireseptori ja tuumorinekroositekijän (TNF) reseptorin superperheen jäsen . CD30 on ilmaistu myös muissa lymfoomissa, mukaan lukien yleisesti lymfomatoidisessa pabuloosissa ja joissakin tapauksissa DLBCL: ssä, primaarisessa välikarsinaalisessa B-solulymfoomassa, mykooseissa fungoides, perifeerisessä T-solulymfoomassa ja aikuisen t-solulymfoomassa/lymfoomassa . Uusia hoitoja tarvitaan myös näihin lymfoomiin, erityisesti potilaille, jotka eivät reagoi alkuhoitoon.
CD30 on erinomainen ehdokas immuunipohjaisiin hoitoihin, koska sen ilmentyminen on rajallista kasvainsoluissa, ja sen ilmentyminen on rajallista pienissä alajoukoissa aktivoituja normaaleja (ei-pahanlaatuisia) lymfosyyttejä, mikä johtaa alhaiseen kasvaimettomuuden riskiin kohdetoksisuudessa.
CD30: tä on tutkittu laajasti vasta-ainepohjaisena hoitona alastomasta immuno-konjugoituneeseen. Merkittävimmät tulokset on saavutettu brentuximab-vedotiinilla (BV), CD30: tä vastaan suunnatulla vasta-ainelääkekonjugaatilla, joka on osoittanut hyvää sietokykyä sekä lupaavaa aktiivisuutta CD30+ – lymfoomissa .kokonaisvasteprosentti (ORR) on 75% ja täydellinen vaste (CR) 34% relapsoituneilla tai refraktorisilla HL-potilailla ja ORR 86% ja CR-osuus 57% relapsoituneilla tai refraktorisilla systeemisillä ALCL-potilailla. Vaikka BV näyttää olevan erinomainen vaste, nämä eivät yleensä ole kestäviä, sillä vain 22% potilaista, joilla oli relapsoitunut tai hoitoresistentti HL ei ole edennyt 5 vuoden jälkeen . CAR-T-soluja on tutkittu voitettaessa joitakin vasta-ainepohjaisen hoidon haasteita, nimittäin vähäistä pysyvyyttä ja kasvaimen levinneisyyttä. BV: n menestys ja siedettävyys antoivat näyttöä siitä, että CD30: n kohdentaminen CAR-T-kennoihin on mahdollista.
Prekliiniset tutkimukset CD30-ohjatuista CAR-T-soluista
ensimmäiset tutkimukset CAR-T-soluista kohdistettiin CD30: een 1990-luvun lopulla Hombach et al. CD30 + HL-solulinjojen tehokas sytolyysi in vitro . Kuitenkin nämä auton molekyylit puuttui co-stimulatory signalointi, joka rajoitti niiden tehokkuutta. Savoldo ym. ehdotetaan tämän CAR-molekyylin ilmaisemista virukselle (Epstein Barr-Virus) spesifisissä sytotoksisissa T-soluissa (EBV-CTLs) sen varmistamiseksi, että nämä kimeeriset solut saavat ajan mittaan asianmukaisia kostimulatorisia signaaleja. Odotetusti nämä solut säilyttivät kykynsä tunnistaa ja tappaa EBV+ – kasvaimia samalla kun ne kohdistivat CD30 + – syöpäsoluja (kuten HL-ja ALCL-kasvainsolulinjoja) sekä in vitro että In vivo ksenogeenisessa hiirimallissa . Myöhemmät edistysaskeleet suunnitteluprosessissa ovat tuoneet Car-molekyyliin koestimuloivia endodomaineja, mikä teki valmistuksesta vähemmän vaivalloista ja T-solujen tarpeesta kaksoisantigeenispesifisyydellä vanhentunutta .
kaikesta huolimatta näissä tutkimuksissa käsiteltiin CD30-molekyylin kohdentamiseen liittyviä suuria teoreettisia haasteita. Ensinnäkin liuenneen CD30: n pitoisuudet ovat koholla HIV-ja ALCL-potilaiden plasmassa, mikä aiheuttaa huolta sitoutumisesta autoon . In vitro-tutkimukset kuitenkin osoittivat , että liukoisen CD30: n kohonneet pitoisuudet eivät vaikuttaneet negatiivisesti CD30: n ohjaamien CAR-T-solujen aktiivisuuteen todennäköisesti siksi, että auton kohteena oleva epitooppi ei säily molekyylin liukoisessa muodossa tai koska auton signaloinnin aktivoimiseksi tarvitaan useita immobilisoituja molekyylejä.
toiseksi näissä tutkimuksissa selvitettiin CD30-molekyylin ilmentymistasoja herkistämään CAR-T-solujen tappamista. Lymfosyyttien alajoukko ilmaisee CD30: n ohimenevästi aktivoituessaan, mikä aiheuttaa huolta t-tai B-solujen ennenaikaisesta eliminoitumisesta virusvasteen aikana. Laajat ex vivo-tutkimukset ovat kuitenkin sulkeneet pois tämän ongelman, mikä viittaa siihen, että CD30-säätelyn taso muistin T-soluissa, jotka vastaavat virukseen liittyvään antigeenistimulaatioon, on pienempi kuin kasvainsoluissa, ja siten ei pysty täysin aktivoimaan tappokoneistoa. Antigeeni tunnistus auton molekyylejä on tulossa tärkeä ominaisuus, koska ero ilmentymä targetable molekyylien välillä normaali vs kasvainsolujen lopulta sanelee valinta scFv sovelluksia auton vastaan kiinteitä kasvaimia. CD30-ohjattujen CAR-T-solujen mahdollisuutta eliminoida alloreaktiivisia T-soluja tai sääteleviä T-soluja (Tregs), jotka näyttävät ilmentävän CD30: tä huomattavasti korkeammalla tasolla, on kuitenkin vielä tutkittava perusteellisesti, ja se voi avata tämän lähestymistavan muihin kantasolujen siirtosovelluksiin.
viimeinen tärkeä näkökohta, jota näissä prekliinisissä tutkimuksissa käsiteltiin, koski joidenkin CD30+-solujen resistenssiä CAR-T-solujen välittämälle tappamiselle. CD30: tä ilmentävät hematopoieettiset kantasolut ja progenitorisolut aktivaation aikana, mikä saattaa johtaa hematopoieesin häiriöihin, mukaan lukien luuydinaplasia. Verrattaessa CD30-ohjattujen CAR-T-solujen tehoa CD30+ HSPCs-ja CD30+ MyLa-ihon T-solujen lymfoomasoluihin havaittiin kuitenkin vähäistä aktiivisuutta edellä mainittuja soluja vastaan. CD30+– ja CD30-soluihin lajitellut Hspc-yhdisteet osoittivat CAR-T-solujen läsnä ollessa vain hieman suurempaa sytolyysiä, joka oli kuitenkin paljon vähäisempää kuin MyLa-lymfoomasolujen hajoaminen . Hspc: t, joita viljeltiin yhdessä CD30-ohjattujen CAR-T-solujen kanssa, olivat myös normaaleja myelooisia pesäkkeitä, ja punasolujen pesäkemuodostus väheni vain hieman. Tärkeää on, että autologisen CD30-ohjatun CAR-T-solujen adoptiosiirto hspc: n ennallistamisen aikana humanisoiduilla hiirillä ei aiheuttanut heikentymistä ihmisen perifeerisissä T-ja B-soluissa , mikä viittaa säilyneeseen hematopoieesiin ja vahvistaa merkittävän luuytimen toksisuuden puuttumisen.
sen lisäksi, että CD30: n differentiaaliekspressio on Hspc-bakteereissa tasolla, joka on CAR-T-solujen aktivaatiokynnyksen alapuolella, näyttää todennäköiseltä, että kantasolujen luontainen resistenssi on olemassa. Hspc: t ilmentävät korkeampia SP6/PI-9-seriiniproteaasipitoisuuksia, jotka inaktivoivat granzyme B: tä, joka on t-soluvälitteisen apoptoosin merkittävä edistäjä . Vaikka eri solut käyttävät erilaisia strategioita, tämä havainto on yhdenmukainen alkion soluilla ja kasvaimilla tehtyjen tutkimusten kanssa, jotka CD30: n ilmentymisestä huolimatta ovat vastustuskykyisempiä CAR-T-solujen tappamiselle .
kliiniset tutkimukset CD30-ohjatuilla CAR-T-soluilla
CD30-ohjatuilla CAR-T-soluilla on tähän mennessä julkaistu kaksi CD30-ohjatuilla CAR-T-soluilla tehtyä tutkimusta, ja molemmat tutkimukset osoittavat, että tämä hoito on hyvin siedetty jonkin verran kasvainten vastaista aktiivisuutta (Taulukko 1). Kahdessa tutkimuksessa hyödynnettiin erilaisia scFv: tä, kustannussignaaleja, annostelujärjestelmiä, valmistusohjelmia ja annoksia, mikä vaikeutti vertailua ja tarjosi samalla laajoja toimintamalleja.
Wang ym. 18 relapsoitunutta/refraktorista CD30+-lymfoomaa sairastavaa potilasta (17 HIV-infektiota ja 1 ihon ALCL-infektiota sairastavaa potilasta) hoidettiin anti-CD30-autolla . Tämä auto (johdettu aj878606.1-vasta-aineesta) hyödynsi 4-1BB: n costimulatorista endodomainia ja lentiviraalista vektoria t-solutekniikassa. Hoidetuista 18 potilaasta 9 oli saanut aiemmin ASCT-hoitoa ja 5 oli saanut BV-hoitoa. Potilaiden keskimääräinen annos oli 1.56 × 107 CAR-T-solua/kg lymfodepletointiohjelman jälkeen, joka koostui 3 erilaisesta yhdistelmästä, jotka aiheuttivat jonkin verran sytopenioita . Kaikilla potilailla oli asteen 1 tai 2 kuumeinen infuusioreaktio (kuume ja vilunväristykset), joka parani yön aikana. Toksisuutta oli vain kaksi asteen 3 tai korkeampaa: yhdellä potilaalla todettiin maksan toimintakokeissa poikkeavuuksia, joiden katsottiin olevan seurausta lymfodepletaation aiheuttamasta toksisuudesta, ja yhdellä potilaalla oli systolinen toimintahäiriö, joka todennäköisesti liittyi aiempaan antrasykliinialtistukseen. Sytokiinin vapautumisoireyhtymää ei ollut.
hoidetuista ja arvioitavissa olevista 18 potilaasta 7 potilaalla saavutettiin osittainen vaste (PR) ja 6 potilaalla stabiili sairaus infuusion jälkeen ei todettu kroonista munuaisten vajaatoimintaa ja ORR oli 39%. Taudin etenemisvapaan elinajan mediaani oli 6 kuukautta, ja vaste säilyi 4 potilaalla julkaisuhetkellä. 5 potilasta sai toisen CAR-T-soluinfuusion, 3 potilasta säilytti PR: n toisen hoidon jälkeen, 1 potilas säilytti SD: n ja 1 potilas sai PR: n sen jälkeen, kun oli arvioitu, että hänellä oli SD ensimmäisen infuusion jälkeen. Imusolmukkeet näyttivät reagoivan hoitoon paremmin kuin ekstranodaalinen tauti, ja keuhkovauriot näyttivät reagoivan vähiten hoitoon, vaikka päätelmiä on vaikea tehdä näin pienellä otoskoolla.
useimmilla hoidetuilla potilailla perifeerisen veren CAR transgeenipitoisuudet olivat korkeimmillaan 3-9 päivän kuluttua infuusiosta ja laskivat lähtötasolle 4-8 viikon kuluttua infuusiosta.niillä harvoilla potilailla, joille oli tehty koepaloja, havaittiin suurempia Car transgeenimääriä sekä CD30+ – tuumorisolujen määrän laskua, mikä viittaa siihen, että toiminnalliset CAR-T-solut siirtyivät kasvainkohtiin.
Ramos ym. raportoitiin tulokset 9 potilaalla, joilla oli uusiutunut/refraktaarinen CD30+ – lymfooma (6 potilaalla HL, 1 potilaalla ihon ALK-negatiivinen ALCL, 1 potilaalla systeeminen ALK+ ALCL ja 1 potilaalla DLBCL kehittynyt HL) . Tässä tutkimuksessa CAR CD30 (johdettu HSR3-vasta-aineesta) yhdistettiin cd28-kastimulatoriseen endodomaiiniin ja toimitettiin T-soluihin gammaretroviraalisen vektorin kautta . Hoidetuista 9 potilaasta 8: lla oli aktiivinen sairaus solujen infuusiohetkellä. Kaikkia potilaita oli hoidettu voimakkaasti aikaisemmin ja he olivat uusiutuneet kolmen tai useamman aikaisemman hoitolinjan jälkeen, 7: ää oli aiemmin hoidettu BV: llä ja 6: lla oli uusiutunut ASCT: n jälkeen.
potilaat saivat enintään 2 × 108 CD30-ohjattua CAR-T-solua/m2 ilman lymfodepletaatiohoitoa ennen infuusiota . Hoito oli hyvin siedetty, eikä CAR-T-soluille aiheutuneita toksisia vaikutuksia tai sytokiinioireyhtymäepisodeja raportoitu. Tekijät myös tarkkailivat T-solujen immuniteettia virusantigeeneille ennen infuusiota ja sen jälkeen, eivätkä löytäneet eroa T-solujen vasteessa tavallisille viruspatogeeneille . CD30 CAR-T-soluilla ei myöskään raportoitu virusinfektioita.
8: sta hoidetusta potilaasta, joilla oli aktiivinen sairaus infuusion aikana, 2 potilasta meni CR: ään, ja yksi potilas, jolla oli alk+ ALCL, ylläpiti CR: ää 9 kuukautta ennen relapsia ja toinen potilas, jolla oli HIV-infektio, jatkoi CR: ssä julkaisuhetkellä yli 2, 5 vuotta . Kolmella potilaalla oli SD ja kolmella potilaalla etenevä sairaus. Yhdellä hoidetulla potilaalla, joka oli jo CR: ssä infuusion aikana saatuaan ASCT: n jälkeistä Salvage-solunsalpaajahoitoa, on ollut CR: ssä julkaisuhetkellä yli 2 vuotta. Suurin osa vasteista havaittiin potilailla, jotka saivat suurimman annoksen. Perifeerisen veren CAR-T-solut laajenivat annosriippuvaisesti, ja pitoisuudet olivat suurimmillaan 1 viikon kuluessa infuusiosta ja laskivat sen jälkeen, mutta CAR-signaalit olivat edelleen havaittavissa 6 kuukautta infuusion jälkeen 6 potilaalla .
huolimatta molemmista hyvän siedettävyyden osoittavista tutkimuksista ja joistakin vaikutuksista, tulokset ovat vaatimattomia verrattuna CD19-ohjatuilla CAR-T-soluilla saavutettuihin tuloksiin. Tällä hetkellä on käynnissä useita kliinisiä tutkimuksia eri CD30 CAR-T-solurakenteilla uusiutuneissa/refraktorisissa lymfoomissa, joissa käsitellään tapoja parantaa lopputulosta (Taulukko 2).
CD30-ohjattujen CAR-T-solujen tulevien suuntien
Dissektiostrategioiden CD30-CAR-T-solujen parantamiseksi on oltava vaiheittaisia ja monitahoisia.
ensinnäkin lymfodepleting-hoito on harkittava perusteellisesti (Kuva. 1 A). Ennen CAR-T-solujen infuusiota annettu lymfodepletointi tai hoitava kemoterapia parantaa selvästi CD19-ohjattujen CAR-T-solujen pysyvyyttä ja tehoa . Lymfodepletoiva kemoterapia vähentää potilaan kasvaintaakkaa ja suppressiivisten solujen määrää . Erityisesti HL-mikroympäristössä on lukuisia inhibitorisia soluja, mukaan lukien Tregs, t-auttajatyypin 2-solut ja kasvaimeen liittyvät makrofagit (tam) , jotka tukevat Hodgkin Reed Sternbergin (HRS) solujen, HL: n pahanlaatuisten solujen selviytymistä . Siksi LYMFODEPLETAATIO voi HL: ssä lisäksi tehdä lymfoomasoluista alttiimpia CAR-T-solujen eliminaatiolle häiritsemällä tätä estävää mikroympäristöä. Lopuksi lymfodepletion poistaa kilpailevat T-solut, jolloin IL-7-ja IL-15-sytokiinit ovat nopeasti käytettävissä CAR-T-solujen laajentamiseen .
a. Lymphodepleting kemoterapia vähentää suppressiivisten solujen, kuten säätelevien T-solujen ja tyypin 2 auttajasolujen, määrä, joka voi häiritä kasvaimen mikroympäristöä. Se myös stimuloi sytokiinien, kuten IL-7: n ja IL-15: n tuotantoa, mikä voi edistää CAR-T-solujen laajenemista. b. Hodgkin Reed-Sternbergin solut tuottavat kateenkorvaa ja aktivaatiosäädeltyä kemokiini/CC-kemokiini ligandia 17 (TARC/CCL17) ja makrofagipohjaista kemokiinia (MDC/CCL22), jotka vetävät puoleensa tyypin 2 auttajasoluja ja sääteleviä T-soluja, jotka ilmentävät CCR4: ää. CR-T-solut, jotka on suunniteltu ilmaisemaan CCR4: ää, ovat ehkä parantaneet kasvainkohtaan suuntautuvaa ihmiskauppaa. C. Anti-CD30 CAR-T-solujen on havaittu ilmentävän PD-1: tä, mikä viittaa siihen, että ne saattavat olla herkkiä PD-1/PD-L1-reitille, joka johtaa immuunivasteen estymiseen. Lisäksi Hodgkin Reed-Sternbergin solut ilmaisevat myös PD-L1: tä, jolla voi olla estävä vaikutus PD-1: tä ilmentäviin CAR-T-soluihin. Checkpoint-estäjät voivat keskeyttää PD-1 / PD-L1-reitin ja johtaa CAR-T-solujen laajenemiseen ja pysyvyyteen. Kasvutekijät, kuten pesäkettä stimuloiva tekijä 1 (CSF1) stimuloivat kasvaimeen liittyviä makrofageja (TAM) anti-inflammatorisiksi ja edistävät kasvaimen kehitystä. Yhdistelmät CSF1-reseptorin (CSF1R) estäjien kanssa voivat auttaa keskeyttämään inhiboivan kasvaimen mikroympäristön ja parantamaan CAR-T-solujen tehoa.
optimaalista lymfodepletointiohjelmaa CD30 CAR-T-solujen kanssa ei tunneta. Kliinisessä kokeessaan CD30-ohjattuja CAR-T-soluja, Wang et al. hoidetuilla potilailla oli yksi kolmesta eri hoito-ohjelmasta (fludarabiini ja syklofosfamidi, tai gemsitabiini, mustargen ja syklofosfamidi, tai nab-paklitakseli ja syklofosfamidi), mutta heidän välillään ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa . Monissa meneillään olevissa tutkimuksissa käytetään fludarabiinia ja syklofosfamidia lymfodepletenssinä ekstrapoloimalla CD19-ohjattujen CAR-T-kliinisten tutkimusten tiedoista (KS.Taulukko 2; Nct02259556, NCT02917083, NCT03049449). Toisessa tutkitussa hoito-ohjelmassa fludarabiini ja bendamustiini yhdistettiin lymfodepletioniksi (NCT02690545). Toinen lähestymistapa on infusoida potilaat CD30 CAR-T-soluilla asct: n jälkeen. Tässä skenaariossa ASCT toimii lopullisena lymfodepletaatiohoitona, mikä johtaa korkeisiin stimuloivien sytokiinien, kuten IL-7: n ja IL-15: n, pitoisuuksiin, jotka voivat tukea CAR-T-solujen laajenemista ja eliminoida suppressiivisia imukudossoluja . CD30-ohjatuilla CAR-T-soluilla on meneillään kliininen tutkimus asct: n jälkeisenä konsolidaationa potilailla, joilla on CD30+ lymfoomat (NCT02663297).
toinen tärkeä CD30-maligniteettien kannalta huomioitava seikka on taudin lokalisointi (Kuva. 1b). Lymfoomat ovat pääasiassa lymfakudosten (imusolmukkeiden ja luuytimen) sairaus, mutta CD30+ – kasvaimet aiheuttavat lisähaasteita. HL: ssä kemokiiniympäristö on erittäin tärkeä vaikuttaessaan siihen, mitkä solut kerääntyvät kasvaimeen . HRS-solut tuottavat kateenkorvaa ja aktivaatiosäädeltyä kemokiini/CC-kemokiini ligandia 17 (TARC/CCL17) ja makrofagipohjaista kemokiinia (MDC/CCL22). Nämä kemokiinit houkuttelevat kognaattireseptoriaan, CCR4: ää, ilmaisevia soluja, kuten tyypin 2 auttajasoluja, Tregejä ja myeloidisia johdettuja suppressorisoluja (MDSC) . Näiden solujen infiltraatio suojaa HRS-soluja luomalla paitsi tukahduttavan ympäristön myös fyysisen esteen sytotoksisten T-lymfosyyttien pääsyltä. HL-soluihin kohdistuvan etuuskohtelun turvaamiseksi, Savoldo et al. loi T-soluja, jotka CD30-auton ilmentämisen lisäksi myös yhdessä ilmaisivat kemokiinireseptoria, CCR4: ää . He havaitsivat, että CD30-ohjatut CAR-T-solut, jotka ilmaisivat CCR4: ää, olivat parantaneet siirtymistä kasvaimeen ja lisänneet lymfoomien vastaista aktiivisuutta verrattuna CD30-ohjattuihin CAR-T-soluihin, jotka eivät ilmaisseet CCR4: ää HL-hiirimalleissa . Yksi huolenaihe tässä lähestymistavassa on se, että TARC: tä ja MDC: tä tuottavat muut kudokset, kuten iho, mikä voi lisätä myrkyllisyyttä. Kuitenkin, koska CD30 ei ilmaista näissä paikoissa, CD30 suunnattu CAR-T-solujen ei pitäisi aiheuttaa on target pois kasvain myrkyllisyys. Sen sijaan CD30-ohjatut CAR-T-solut, jotka yhdessä ilmentävät CCR4: ää, voisivat olla tehokkaampia myös CD30+ – ihon lymfoomissa, mikä johtuu lisääntyneestä ihmiskaupasta iholle. Ccr4: ää ilmentävien CD30-ohjattujen CAR-T-solujen kliininen tutkimus on tarkoitus avata lähitulevaisuudessa potilailla, joilla on uusiutunut/refraktorinen CD30+ – lymfooma.
kuten edellä on kuvattu, erityisesti lymfoomien ja HL: n kasvainympäristössä on runsaasti inhiboivia soluja ja molekyylejä. Siksi on välttämätöntä harkita CD30-auton yhdistämistä muihin immuunisäätelijöihin. Ehdokkaiden strategioiden joukossa immuunitarkistuspisteen estäjät (ICIs, Kuva. 1c) ovat avainasemassa. Tämä on erityisen mielenkiintoista HL: ssä, jossa ICIs on osoittanut erinomaista yhden agentin toimintaa . Lisäksi Ramos et al. todettiin , että PD1 ilmaistiin 33% infusoiduista CD30-ohjatuista CAR-T-soluista, mikä viittaa siihen, että nämä solut pysyvät alttiina Pd1/PDL1-estoreitille kerran kasvainkohdassa. Tapauksissa, joissa potilaat etenivät CD19-ohjattuja CAR-T-soluja saaneiden ja sen jälkeen pembrolitsumabilla hoidettujen potilaiden hoidon jälkeen, havaittiin CD19 CAR-T-solujen uudelleen laajenemista ja kliinistä vastetta . ICIs-ja CD30 CAR-T-solujen yhdistelmän optimaalinen ajoitus ja sekvensointi on kuitenkin tunnistettava. Tämän yhdistelmän vaikutusta immuunipuolustukseen liittyviin haittatapahtumiin ja sytokiinin vapautumisoireyhtymään ei myöskään tunneta. Vaihtoehtoisesti geenitekniikan edistyessä CAR T-solujen selektiivinen estoreseptorien alasäätely on kiehtova vaihtoehto .
MDSC: n esiintyminen ja niiden rooli TUUMORISUOJANA HL: ssä edellyttää myös sellaisten yhdistelmien testaamista, joissa käytetään uusia modulaattoreita, kuten pesäkettä stimuloivan tekijän 1 reseptorin (CSF1R) estäjiä, koska Mdsc: t ilmentävät CSF1R: ää . Lisäksi kasvutekijät, kuten CSF1, stimuloivat kasvaimeen liittyviä makrofageja anti-inflammatorisiksi eli m2-fenotyypeiksi ja edistävät kasvaimen kasvua . Lisääntynyt määrä kasvain liittyvät makrofagien liittyy huonompi ennuste HL . Tämä tukee myös aivo-selkäydinnesteen estäjien perusteluja HL-ja faasi I – tutkimuksissa, joissa aivo-selkäydinnesteen estäjiä on testattu HL: ssä, ja niiden toleranssi on hyvä mutta teho rajallinen . Yhdistelmät CD30CAR T-solujen kanssa voivat kuitenkin osoittautua hyödyllisiksi.