OMIM – merkintä – # 236670-lihasdystrofia-DYSTROGLYSANOPATIA (synnynnäinen aivojen ja silmien poikkeavuudet), tyyppi A, 1; MDDGA1

teksti

numeromerkkiä (#) käytetään tämän merkinnän kanssa, koska tämä muoto synnynnäinen lihasdystrofia-dystroglysanopatia, jossa on aivojen ja silmien poikkeavuuksia (tyyppi A1; mddga1), aiemmin nimetty Walker-Warburgin oireyhtymä (WWS) tai lihas-silmä-aivot sairaus (MEB), johtuu HOMOTSYGOOTTISESTA tai yhdisteen HETEROTSYGOOTTISESTA mutaatiosta geenissä, joka koodaa proteiinia O-MANNOSYYLITRANSFERAASI-1 (POMT1; 607423) kromosomissa 9Q34.

Mutation in the POMT1 gene can also cause a less severe congenital muscular dystrophy-dystroglycanopathy with impaired intellectual development (type B1; MDDGB1; 613155) and a limb-girdle muscular dystrophy-dystroglycanopathy (type C1; MDDGC1; 609308).

synnynnäinen lihasdystrofia-dystroglysanopatia, johon liittyy aivojen ja silmien poikkeavuuksia (tyyppi A), joka sisältää sekä vaikeamman Walker-Warburgin oireyhtymän (WWS) että hieman lievemmän lihas-silmä-aivosairauden (Meb), on geneettisesti heterogeeninen autosomaalinen resessiivinen häiriö, johon liittyy tyypillisiä aivojen ja silmien epämuodostumia, syvällinen kehitysvammaisuus, synnynnäinen lihasdystrofia ja varhainen kuolema. Fenotyyppiin kuuluvat yleisesti mukulakivi (tyyppi II) lissenkefalia, pikkuaivojen epämuodostumat ja verkkokalvon epämuodostumat. Enemmän vaihtelevia ominaisuuksia ovat makrocephaly tai mikrokefalia, hypoplasia keskiviivan aivojen rakenteita, kammion laajentuma, mikroftalmia, huuli/kitalaki, ja synnynnäinen kontraktuurat (Dobyns et al., 1989). Ne, joilla on vakavampi fenotyyppi, jota kutsutaan Walker-Warburgin oireyhtymäksi, kuolevat usein ensimmäisen elinvuoden aikana, kun taas ne, joilla on lihas-silmä-aivosairaus, voivat harvoin hankkia kyvyn kävellä ja puhua muutaman sanan. Nämä kuuluvat dag1: n (128239) viallisesta glykosylaatiosta johtuvien häiriöiden ryhmään, jotka tunnetaan kollektiivisesti nimellä ”dystroglysanopatiat” (Godfrey et al., 2007).

synnynnäisen lihasdystrofian geneettinen heterogeenisuus-Dystroglysanopatia, johon liittyy aivojen ja silmien anomalioita (tyyppi A)

lihasdystrofia-dystroglysanopatia, johon liittyy aivojen ja silmien anomalioita (tyyppi A) on geneettisesti heterogeeninen ja voi johtua mutaatiosta muissa dag1-glykosylaatioon osallistuvissa geeneissä: katso MDDGA2 (613150), mutaatio POMT2-geenissä (607439); MDDGA3 (253280), jonka aiheutti mutaatio POMGNT1-geenissä (606822); MDDGA4 (253800), jonka aiheutti mutaatio FKTN-geenissä (607440); MDDGA5 (613153), jonka aiheutti mutaatio FKRP-geenissä (606596); MDDGA6 (613154), jonka aiheutti mutaatio suuressa geenissä (603590); MDDGA7 (614643), aiheuttama mutaatio ISPD-geenissä (crppa; 614631); MDDGA8 (614830), jonka aiheutti mutaatio GTDC2-geenissä (pomgnt2; 614828); mddga9 (616538), jonka aiheutti mutaatio dag1-geenissä (128239); mddga10 (615041), jonka aiheutti mutaatio TMEM5-geeni (rxylt1; 605862); MDDGA11 (615181), jonka aiheutti mutaatio B3GALNT2-geenissä (610194); MDDGA12 (615249), jonka aiheutti mutaatio SGK196-geenissä (POMK; 615247); MDDGA13 (615287), jonka aiheutti mutaatio B3GNT1-geenissä (B4GAT1; 605517); ja MDDGA14 (615350), jonka aiheutti mutaatio gmppb-geenissä (615320).

dystroglysanopatioiden fenotyyppinen vaihtelu kattaa laajan kirjon, ja on raportoitu mutaatioita eri geeneissä, joiden tiedetään osallistuvan glykosylaatioprosessiin. Nämä fenotyypit, tässä kutsutaan ’MDDG’ sarja, vaihtelevat vaikeasta MDDGA, lievempiä muotoja synnynnäinen lihasdystrofia (KS.esim., MDDGB1, 613155), jopa lievempi raajan vyön lihasdystrofia (KS., esim., mddgc1, 609308). Ratkaiseva tekijä määritettäessä fenotyyppistä vaikeusastetta dystroglysanopatiaa sairastavilla potilailla ei välttämättä ole se, mikä geeni on kyseessä, vaan se, missä määrin mutaatio vaikuttaa dag1: n glykosylaatioon (tarkastellut Muntoni ja Voit, 2004; Muntoni et al., 2008; Mercuri et al., 2009).

Walker-Warburgin syndrooma oli yleisesti käytetty nimitys MDDGA: lle, ja sopivasti, sillä Walker (1942) ilmoitti todennäköisesti ensimmäisenä lissenkefalian, vesipään, mikroftalmian ja verkkokalvon dysplasian oireyhtymästä. Vaikka toiset, erityisesti Krause (1946)ja Chemke et al. (1975), raportoidut tapaukset, Warburgin kirjoitukset (1971, 1976, 1978) ovat tehneet oireyhtymästä erityisen tunnetun.

WWS: ää on kutsuttu myös kova+/-E-oireyhtymäksi vesipäälle (H), agyrialle (A), verkkokalvon dysplasialle (Rd), enkefaloseelin kanssa tai ilman sitä (+/- E) (Dobyns et al., 1989).

historiallisesti dystroglysanopatioiden vaikeimpia muotoja on kuvattu Walker-Warburgin oireyhtymäksi ja lihas-silmä-aivosairaudeksi; nämä nimitykset ovat säilyneet tässä kirjallisuudessa.

Walkerin-Warburgin syndrooman varhaisten kuvausten

ensimmäisen Walkerin-Warburgin syndrooman kerrotaan olevan Walkerin (1942) raportoima ja lissenkefaliaksi (kreikaksi ’sileät aivot’) leimattu tapaus. Vuonna vaikuttaa veli ja sisko, molemmat kuolleet, Pagon et al. (1978) tunnistettu epänormaali pikkuaivojen sytoarkkitehtuuri ilman organisaatiota osaksi tavallista 6 laminointia kuin histologinen löytö ruumiinavauksessa.

Whitley ym. (1983) raportoi 2 tapausta WWS. Ensimmäisessä, vesipää diagnosoitiin antenataalisesti ultraäänitutkimuksella. Kaihia ja verkkokalvon irtaumia todettiin mikroftalmisissa silmissä normaaleilla irideillä. Pienokainen kuoli kymmenentenä päivänä. Aivoissa ilmeni täydellinen gyraalikehityksen puute ja massiivisesti laajentuneet kylkikammiot ja kolmannet kammiot. Mikroskooppianalyysi osoitti selvästi epäjärjestäytynyttä sytoarkkitehtuuria, jossa ei ollut lainkaan laminointia ja lukuisia gliaalisia heterotopioita. Whitley ym. (1983) tarkasteli 10 tapausta. Takaraivo-enkefaloseele esiintyi 4. Akveduktaalistenoosi oli useimmin hydrokefaluksen aiheuttaja.

Burton ym. (1987) raportoitu sairastunut sibs lisäominaisuuksia huulihalkio, suulakihalkio, ja kohdunsisäinen kasvun hidastuminen, löydökset ei aiemmin todettu tässä häiriö.

Gershoni-Baruch ym. (1990) ilmoitti 2 sibs kanssa Walker-Warburg oireyhtymä. Sisarella oli synnynnäinen glaukooma ja vesipää; veljellä oli vesipää, mikrotia, puuttuvat korvakäytävät ja kalpeat verkkokalvot.

Dobyns et al. (1986) korosti synnynnäistä lihasdystrofiaa Walker-Warburgin oireyhtymän ominaisuutena. 17 potilaan perusteella kirjoittajat päättelivät, että jatkuvia ilmenemismuotoja ovat tyypin II lissenkefalia, verkkokalvon poikkeavuudet ja synnynnäinen lihasdystrofia. Leoparditäplän retinopatia oli hiljattain raportoitu löydös.

Towfighi ym. (1984) kuvattu 7 lasta 4 perheet epämuodostuma monimutkainen ominaista Kolmikko aivojen, silmien ja lihasten poikkeavuuksia. He kutsuivat entiteettiä cerebro-ocular dysplasia / muscular dystrofia (COD-MD) syndrooma. Heggie ym. (1987) kertoi veljestä ja sisaresta, joilla oli COD-MD-syndrooma ja jotka molemmat kuolivat noin vuoden ikäisinä. Tärkeimmät keskushermoston (CNS) ominaisuudet olivat aivojen ja pikkuaivojen agyria-mikropolygyria, aivokuoren epäjärjestys, glias-mesodermaalinen proliferaatio leptomeningeissä, neuronaaliset heterotopiat, hermoratojen hypoplasia ja hydrokefalus. Silmän poikkeavuuksiin kuuluivat mikroftalmia, kaihi, epäkypsä etukammion kulma, verkkokalvon dysplasia verkkokalvon irtaumalla tai ilman sitä, jatkuva hyperplastinen primaarinen lasiainen, näköhermon hypoplasia ja kolobooma. Luurankolihaksissa ilmeni kuidun halkaisua, vaihtelevaa kuidun kokoa ja endomysiaalista fibroosia. Heggie ym. (1987) ehdotti, että COD-MD-syndrooma voi olla identtinen Walker-Warburgin syndrooman kanssa. Dobyns ym. (1989) ehdotti myös, että Walker-Warburgin oireyhtymä on samanlainen, ellei identtinen, cerebrooculomuscular syndrome (Heggie et al., 1987, Korintenberg ym., 1984).

Cormand ym. (2001) raportoi 7 potilasta ja 8 sikiötä 8 perheestä, jotka luokiteltiin pääasiallisesti MAGNEETTIKUVAUSTUTKIMUSTEN perusteella WWS: n omaaviksi. Kaikilla elävillä probandeilla oli mukulakivikompleksi; 3 potilaalla ja 2 sikiöllä oli enkefaloseeleja. 1 perhe, 3 sikiöitä hydrokefalus, vaikea mukulakivikompleksi,ja verkkokalvon dysplasia keskeytettiin 20-27 viikon raskaus. Kaikilla potilailla silmän muutoksia olivat mikroftalmia, buphthalmos, synnynnäinen glaukooma, synnynnäinen kaihi, sarveiskalvon samentuminen, etukammion dysgeneesi ja verkkokalvon dysplasia. Seerumin kreatiinikinaasi oli koholla, ja kolmen lapsen lihasbiopsioissa havaittiin myopaattisia muutoksia. Yhdellä potilaalla mukulakivikuoren esiintymistä ei voitu arvioida vaikean hydrokefaluksen vuoksi. Muita löydöksiä, kuten vermis-hypoplasiaa, litteitä poneja, pikkuaivojen hypoplasiaa ja Dandy-Walker-epämuodostumaa sekä kuolemaa varhaislapsuudessa ja korkeaa seerumin kreatiinikinaasia, pidettiin kuitenkin riittävinä WWS-diagnoosiin. Elävistä lapsista, joilla oli WWS, 1 eli 6 kuukauden iässä, 2 kuoli 3 vuoden iässä ja 4 kuoli ennen 9 kuukauden ikää.

POMT1: een liittyvä Walker-Warburgin oireyhtymä

Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) on toimitettu seuranta 1 perheet raportoitu cormand et al. (2001), jolla todettiin homotsygoottinen mutaatio POMT1-geenissä (G76R; 607423.0001). Vanhemmat olivat turkkilaistaustaisia serkkuja. Jälkeen 3 spontaanit abortit, mies syntyi vaikea vesipää kanssa laajentuma kolmannen ja neljännen kammiot ja minimaalinen aivokuoren kehitystä, ei näkyvää gyri, bifid pikkuaivot, ja hypoplasia vermis ja pikkuaivojen pallonpuoliskon. Hänellä oli myös pikkuaivokysta. Mikroftalmia vasemmalla ja eksoftalmia oikealla todettiin. Sukuelimet olivat hypoplastisia. Seerumin kreatiinikinaasiarvot olivat hyvin koholla yli 2 000 U / l. potilas kuoli 7 kuukauden ikäisenä. Toinen sairastunut lapsi, jonka DNA: ta käytettiin geneettiseen analyysiin, kuoli 15 minuuttia syntymän jälkeen. Hänellä oli vaikea vesipää, enkefalosele ja huulihalkio.

Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) havaitsi myös homotsygoottisen typistävän POMT1-mutaation (G76R; 607423.0001)sairastuneilla henkilöillä 2 verisukulaisesta turkkilaisesta perheestä, joista cormand et al. (2001). Vuonna 1 perhe, 3 sibs oli WS: tyttö, joka kuoli iässä 3 vuotta, ja 2 sikiöitä. Menehtyneellä tytöllä oli mukulakivestä johtuva lissenkefalia, mikroftalmia, buphthalmos, megalokortnea, glaukooma ja verkkokalvon dysplasia. Yhdellä sikiöllä oli enkefaloseeli. Toisessa perheessä oli 1 sairastunut tyttö, joka kuoli 2 kuukauden ikäisenä. Hänellä oli vaikea vesipää kammioiden laajentuma, pikkuaivojen vermien hypoplasia, kystan muodostuminen takakuopassa ja Dandy-Walker-tyyppinen epämuodostuma. Silmien epämuodostumia olivat molemminpuolinen buphthalmos, molemminpuolinen glaukooma ja hypertelorismi. Seerumin kreatiinikinaasiarvot nousivat merkitsevästi kaikilla sairastuneilla potilailla. Muilla potilailla, joilla oli POMT1: een liittyvä WWS, oli samanlaisia piirteitä, mukaan lukien vesipää, otsapommitus, kammiokammio, mukulakivinen lissencephaly, johon liittyi agyria ja corpus callosumin ageneesi, pikkuaivojen vermien hypoplasia, enkefalosele ja pachygyria/agyria. Silmämääräisiä löydöksiä olivat mikroftalmia, buphthalmos, verkkokalvon dysplasia ja linssin samentumat. Yhdellä lapsella oli mikrotia. Seerumin kreatiinikinaasiarvot nousivat aina merkitsevästi.

Kim ym. (2004) kertoi japanilaisesta pojasta, jolla oli Walker-Warburgin syndrooma. Sikiötutkimuksissa todettiin meningoenkefalosele. Syntyessään hänellä todettiin hypotoniaa, vesipäätä, lievää mikroftalmiaa ja sarveiskalvon samentumista. Seerumin kreatiinikinaasiarvot olivat selvästi koholla. Hän oli viivytellyt huomattavasti virstanpylväitä, eikä kyennyt hallitsemaan päätään, kääntymään tai istumaan. Aivojen magneettikuvauksessa näkyi agyric frontal and temporooccipital lobes mixed with pachygyric parietal cortex, and hypoplasia of the brainstem and cerebellum. Lihasbiopsiassa todettiin huomattavaa rasvakudoksen lisääntymistä, johon liittyi merkkejä nekroosista ja uusiutumisesta, alfa-dystroglykaanin hypoglykeemisestä ja lamiinin sitoutumisesta puutteellisesti. Kim ym. (2004) totesi, että potilas osoitti poikkeuksellisen pitkä elinaika WWS, jopa 3,5 vuotta, ja siten voidaan katsoa olevan väli fenotyyppi välillä WWS ja lihas-silmä-aivosairaus (mddgb1; 613155), mutta läsnäolo meningoenkefalosele oli yhdenmukaisempi WWS. Geneettisessä analyysissä POMT1-geenissä todettiin homotsygoottinen deleetio (1260delcct; 607423.0004).

POMT1: een liittyvä lihas-silmä-aivosairaus

Godfrey ym. (2007) ilmoitti potilaasta, jolla oli POMT1: een liittyvä MEB. Vaikka kliiniset tiedot olivat rajalliset, potilaalla oli raskaudenkeskeisyyttä, kohonnut seerumin kreatiinikinaasi, kontraktuuroja, synnynnäinen glaukooma, mikrokefalia ja alhainen älykkyysosamäärä. Aivojen magneettikuvauksessa näkyi vesipää, aivoinfarkti, valkoisen aineen poikkeavuuksia, pikkuaivojen hypoplasia ja pikkuaivokystia. Osana laajempaa tutkimusta, johon osallistui 92 probands lihasdystrofia ja todisteita dystroglycanopatia, Godfrey et al. (2007) määritteli MEB: n synnynnäiseksi lihasdystrofiaksi, jossa aivojen poikkeavuudet ovat lievempiä kuin WWS: ssä. MEB: n MAGNEETTIKUVAUSLÖYDÖKSIIN kuuluivat pachygyria, johon liittyi eturistisidevamma, polymikrogyria, pikkuaivojen hypoplasia, pikkuaivojen dysplasia sekä pons-ja aivorungon toistuva litistyminen. Silmien poikkeavuuksia, kuten synnynnäistä glaukoomaa, etenevää likinäköisyyttä, verkkokalvon atrofiaa ja nuoruusiän kaihia, havaittiin usein. Harvoin yksilöt saivat kyvyn kävellä, vaikka tämä viivästyi, ja jotkut harvinaiset potilaat oppivat muutaman puhutun sanan. Kirjoittajat havaitsivat fenotyyppisiä päällekkäisyyksiä MEB: n ja Fukuyaman synnynnäisen lihasdystrofian (FCMD, MDGDB4; 253800) välillä.

Mercuri ym. (2009) raportoi 2 italialaista potilasta, joilla oli POMT1: een liittyvä MEB. Vaikka kliiniset tiedot olivat rajalliset, potilailla oli mikrokefaliaa, kehitysvammaisuutta ja kohonnut seerumin kreatiinikinaasi, ja he saavuttivat vain istuen. Yhdellä potilaalla oli myös likinäköisyyttä ja kouristuksia. Mercuri ym. (2009) määritelty aivojen havainnot MEB sisältäen pachygyria etuoikeutettu frontoparietal osallistuminen, polymicrogyria, pikkuaivojen hypoplasia tai dysplasia, ja litistyminen pons ja brainstem, liittyy silmien poikkeavuuksia.

Crowe ym. (1985) teki Warburgin oireyhtymän diagnoosin fyysisten ominaisuuksien ja ruumiinavauslöydösten perusteella: synnynnäinen vesipää, molemminpuolinen mikroftalmos, vaikea kehitysvammaisuus ja useita aivojen epämuodostumia. Dobyns ym. (1989) tarkasteli Walker-Warburgin syndrooman diagnostisia kriteerejä perustuen 21: een omaan potilaaseen ja lisäksi 42 potilaaseen kirjallisuudesta. Kaikki potilaat, jotka tutkittiin tyypin II lissencephaly, pikkuaivojen epämuodostuma, verkkokalvon epämuodostuma, ja synnynnäinen lihasdystrofia esiintyi näitä poikkeavuuksia. Kaksi muuta poikkeavuutta, aivokammioiden laajeneminen, johon liittyy tai ei liity vesipäätä, ja silmän etukammion epämuodostuma, olivat hyödyllisiä, mutta eivät välttämättömiä diagnostisia kriteerejä.

Greenberg ym. (1992) ilmoitti, että Walker-Warburgin oireyhtymä voi antaa väärän positiivisen testin Duchennen lihasdystrofian (DMD; 310200)/Beckerin lihasdystrofian (BMD; 300376) antamisesta vastasyntyneen testin kuivatun suodatinpaperin veriläiskät kreatiinikinaasin tarkistamiseksi. Tämä kokemus korosti myopatiahavainnon merkitystä tässä oireyhtymässä.

Synnytysdiagnoosi

ultraäänitutkimuksella, Crowe et al. (1985). Farrell ym. (1987) teki prenataalisen ultraäänitutkimusdiagnoosin tämän oireyhtymän perheessä ei tiedetä olevan vaarassa ottaa vaikuttaa lapsen: ultraäänitutkimus 28 viikkoa ehdotti sikiön vesipää; at 30 viikkoa, huomattava laajentuma sekä sivukammiot ja pieni enkefaloseele osoitettiin sekä poikkeavuus posterior fossa; at 35 viikkoa, verkkokalvon poikkeavuuksia osoitettiin. Raskaudenaikaiset ultraäänitutkimuslöydökset hydrokefaluksesta ja takaraivon enkefaloseelista havaittiin toisella sairastuneella sikiöllä 18.raskausviikolla.

Rodgers ym. (1994) raportoi 3 sairastunut sibs joiden vanhemmat olivat pikkuserkkuja kerran poistettu. Raskausdiagnoosi tehtiin 2 jälkimmäisellä syntyneet SIB: t. Ensimmäisissä SIB: n kliinisissä ja kuvantamistutkimuksissa todettiin vesipää, vasemman silmän mikroftalmia, oikean silmän sarveiskalvon sameus, Dandy-Walker-epämuodostuma, vakava hypoplasia tai pikkuaivojen vermin puuttuminen ja vaikea hypotonia. Toinen sairastunut sikiö diagnosoitiin 20 raskausviikolla vesipäähavainnon perusteella. Kolmannella sairastuneella sikiöllä havaittiin ultraäänitutkimuksessa hydrokefalus, pikkuaivokysta ja pieni takaraivon meningosele 19 raskausviikolla. Tyypin II lissenkefalia todettiin ruumiinavauksessa.

raskaudenaikaisilla ultraäänitutkimuksilla, Chitayat et al. (1995) todettiin 37 raskausviikolla hydrokefalus ja verkkokalvon kiinnityskyvyttömyys, jotka sopivat Walker-Warburgin syndroomaan. Chitayat ym. (1995) edellyttäen taulukointi ehtoja, jotka liittyvät synnynnäinen nonattachment/irtoaminen verkkokalvon.

Gasser ym. (1998) teki synnytystä diagnoosi Walker-Warburg oireyhtymä 3 sibs. Jokaisessa kolmessa peräkkäisessä raskaudessa sikiöltä todettiin ultraäänellä hydrokefalus. Toisen lapsen, miehen, ruumiinavauksessa havaittiin laajentuneita kammioita, ohutta aivokuorta ja tyypin II lissenkefaliaa, jossa oli mikroskooppisia todisteita kaoottisesta arkkitehtuurista. Silmätutkimuksessa ilmeni verkkokalvon dysplasia. Lihas ei muuttunut. Kolmannelta sikiöltä, naaraalta, todettiin vesipää 13 raskausviikolla. Raskauden keskeytys tehtiin 20 viikon kohdalla, ja ruumiinavauksessa todettiin samanlaisia aivo -, silmä-ja lihaslöydöksiä kuin edellisessä tapauksessa. Lisäksi oikeasta munuaisesta löytyi kystisiä muutoksia ja pyeloureteraalisen liitoksen ahtauma. Vaikka lihasdystrofia on ylimääräinen poikkeavuus synnytyksen jälkeisissä tapauksissa, puute osoitettavissa lihas muutoksia sikiöaikana on korostettava.

ensimmäinen familiaalinen esiintyminen WWS oli, että raportoitu chemke et al. (1975); 3 7 jälkeläiset kolmannen serkun vanhemmat vaikuttivat, mikä osoittaa autosomaalinen resessiivinen perintö.

Warburg (1976) löysi raportteja 15 tapauksesta, joissa hydrokefalus ja synnynnäinen verkkokalvon irtauma olivat yhteydessä toisiinsa, ja hän (Warburg, 1978) havaitsi tämän yhteyden serkusvanhempien pojassa. Warburg (1976, 1978) ehdotti näin autosomaalista resessiivistä periytymistä.

Pagon et al. (1978) raportoi sairastuneen veljen ja sisaren kanssa WWS, ja Ayme ja Mattei (1983) raportoi 2 sairastuneen sibs.

tutkimalla 17 potilasta, Dobyns et al. (1986) löytyi vanhempien verisukulaisuus 1 tapauksessa sekä 6 vaikuttaa SIB joukossa 19 yhteensä SIB probands. Kirjoittajat päättelivät, että heidän havaintonsa tukivat WWS: n resessiivistä periytymistä.

By genomewide linkage analysis of 15 consanguineous WWS families. Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) havaitsi, että 5 osoitti homotsygoottisuutta markkereille, kuten D9S64: lle, pomt1-lokuksessa kromosomissa 9q34. Loput 10 perhettä koskevat lisätutkimukset osoittivat, että on olemassa ainakin 3 erilaista WWS-lokusta, mikä viittaa geneettiseen heterogeenisuuteen.

geneettinen heterogeenisuus

Currier ym. (2005) poissuljettu POMT1-geenin mutaatiot WWS: n aiheuttajina 28: lla 30: stä potilaasta, jotka eivät ole sukua eri etnisille ja maantieteellisille taustoille. Yhteys POMT1-lokukseen suljettiin pois 6 verisukulaisesta suvusta, mikä viittaa geneettiseen heterogeenisuuteen.

Gelot ym. (1995) raportoitu yksityiskohtaisia neuropatologisia tutkimuksia 5 liittymättömiä tapauksia cobblestone lissencephaly (tyyppi II) alkaen 3 sikiöt ja 2 imeväisten pyrkimyksenä määrittää kehityksen aikana aivojen vaurioita. Kirjoittajat uskoivat, että kaikki piirteet voisivat liittyä primitiiviseen meningeaalipatologiaan, eräänlaiseen neurokristopatiaan. He löysivät todisteita 2 eri kehityshäiriöitä: ensinnäkin varhainen häiriö aivokuoren muodostumista johtuvat häiriö säteittäisen muuttoliikkeen ja häiriöitä pial este; ja toiseksi, aivojen pinnan organisaation myöhempi häiriö. Lihaspatologiaa ei tutkittu yhdessäkään näistä viidestä tapauksesta ja silmiä tutkittiin vain yhdessä, jossa todettiin mikroftalmiaa ja etukammion poikkeavuuksia.

voitto ym. (1995) osoitti säilyneen merosin M-ketjun (KS.LAMA2, 156225) ilmentymisen luurankolihasnäytteissä 5 Walker-Warburgin oireyhtymää sairastavalta potilaalta. Tämä säilyttäminen erottaa Walker-Warburgin oireyhtymä synnynnäinen lihasdystrofia Keski hypomyelination (MDC1A; 607855), jossa merosiini puuttuu kokonaan. Vuonna 2 sukua lapsia, joilla on WWS, Wewer et al. (1995) havaitsi laminin-2: n vähentyneen ilmentymisen luustolihaskalvoissa ja normaalin ilmentymisen sileässä lihaksessa ja ääreishermossa. Heillä todettiin myös huomattavasti alentunutta alfasarkoglykaanin (SGCA; 600119) immunoreaktiivisuutta. Molempien puutteiden uskottiin olevan toissijaisia.

muntoni and Voit (2004) totesi arvostelussaan, että dystroglykaani on tärkeä rakenteellinen proteiini, joka yhdistää soluja solunulkoiseen matriisiin ja on olennainen osa kellarikalvoa. Alfa-dystroglykaanin hypoglykosylaatio johtaa dystrofiinin (DMD; 300377)-glykoproteiinikompleksin häiriintymiseen luurankolihaksissa ja voi häiritä gliasolujen ja hermosolujen vuorovaikutuksia, mikä johtaa neuronien epänormaaliin siirtymiseen aivoissa.

kandidaattigeenianalyysi yhdistettynä homotsygositeettikartoitukseen 15 verisukulaisperheessä, joilla on WWS, Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) tunnistettu homotsygoottisia tai yhdisteen heterotsygoottisia mutaatioita POMT1-geenissä 6: ssa 30 probandista (KS.esim. 607423.0001-607423.0003). Kolme perheistä oli raportoitu cormand et al. (2001). Immunohistokemiallinen analyysi lihaksista potilailla, joilla oli POMT1-mutaatioita, vahvisti O-mannosylaatiovirheen, mikä arvioitiin dag1: n glykosylaation puuttumisen perusteella. Löydökset viittasivat siihen, että mutaatiot POMT1-geenissä aiheuttavat noin 20% WWS-tapauksista.

japanilaisella pojalla, jolla oli Walker-Warburgin syndrooma, Kim et al. (2004) tunnistettu homotsygoottinen 3-bp deleetio POMT1-geenissä (607423.0004).

Currier ym. (2005) todettiin heterotsygoottisia POMT1-mutaatioita 2: lla 30: stä potilaasta, joilla ei ole sukulaisuussuhdetta WWS: ään, mutta toista POMT1-mutaatiota ei tunnistettu kummallakaan potilaalla. Kirjoittajat päättelivät, että mutaatiot POMT1-geenissä ovat harvinainen syy WWS: ään, joka todettiin vain 7%: ssa heidän potilasnäytteestään.

laajassa tutkimuksessa, jossa oli 92 probandia, joilla oli lihasdystrofia ja merkkejä dystroglysanopatiasta, Godfrey ym. (2007) todettiin, että 1 potilaalla, jolla oli MEB-kaltainen fenotyyppi, oli homotsygoottinen 2-bp-deleetio POMT1-geenissä (2179deltc; 607423.0015).

laajassa tutkimuksessa, johon osallistui 81 dystroglysanopatiaa sairastavaa italialaista potilasta, Mercuri et al. (2009) havaitsi, että 2: lla Meb: llä oli mutaatioita POMT1-geenissä (607423.0016-607423.0018).

Williams ym. (1984) kertoi sairastuneesta veljestä ja sisaresta, jotka kuolivat syntymänjälkeisenä päivänä 53 ja kolmantena kuukautena. Histologiset tutkimukset osoittivat myopatiaa, ja aivolöydökset viittasivat sklerosoivaan meningoenkefaliittiin, joka oli aktiivinen toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana. Kirjoittajat suosivat nimittäin nongeneettista asiaa eli ’ hankittua tekijää…se on siirtynyt transplacibly kautta peräkkäisten raskauksien.”

Karadeniz ym. (2002) kertoi pikkulapsesta, jolla oli kliinisiä merkkejä Walker-Warburgin oireyhtymästä, mukaan lukien synnynnäinen lihasdystrofia, lissenkefalia, kammion laajentuma ja vesipää, pikkuaivojen vermispotilaiden hypoplasia, molemminpuolinen megalokortnea ja optinen atrofia buphthalmos, ja sarveiskalvon samentuminen. Ilmeisen tasapainoinen de novo-translokaatio t (5; 6) (q35;q21) havaittiin. Koska Walker-Warburgin oireyhtymä on kuitenkin resessiivinen tila, tarvittaisiin erillinen mutaatio toiseen alleeliin, jos tämän häiriön geeni sijaitsee 1: ssä 2: sta taukopisteestä. Kirjoittajat huomauttivat, että laminiiniketju alpha-4 (LAMA4; 600133) sijaitsee 6q21: ssä.