solun signalointi

reseptorit, joilla on luontainen entsymaattinen aktiivisuus, ovat toiseksi suurin reseptoriryhmä Gpcr-standardien jälkeen. Niitä on neljä tyyppiä solunsisäisen domeenin entsymaattisen aktiivisuuden muodon mukaan (kuva 23a).

• Reseptorityrosiinikinaasit (RTKs) aktivoituessa kinaasi-domeeni fosforyloi tyrosiiniaminohappojäämiä. RTK: ta on seitsemän luokkaa, joissa on erilaisia solunulkoisia domeeneja (Kuva 23b).

• Reseptoriseriini-treoniinikinaasit aktivoituessa kinaasi-domeeni fosforyloi seriini-ja / tai treoniiniaminohappojäämiä.

• Reseptorityrosiinifosfataasit entsymaattisen domeenin luontainen tyrosiinifosfataasiaktiivisuus vaimenee aktivoituessa.

• reseptorin guanyylisyklaasit entsymaattinen domeeni tuottaa aktivaation jälkeen toisen messenger cGMP: n GTP: stä.

Kuva 23 (a) neljä reseptoriluokkaa, joilla on luontainen entsymaattinen aktiivisuus. Huomaa, että kinaasidomeenit voivat fosforyloida jäämiä, jotka sijaitsevat toisessa reseptoriketjussa (autofosforylaatio) tai muissa signalointiproteiineissa (kuten tässä on esitetty). Huomaa, että reseptorit, joilla on luontainen entsymaattinen aktiivisuus tyrosiinifosfataaseja lukuun ottamatta, ovat edustettuina aktiivisessa tilassaan eli sen jälkeen, kun solunulkoinen ligandi on muodostanut dimeerejä. Toisin kuin muut reseptorit, reseptorityrosiinifosfataasit vaimentavat entsymaattista aktiivisuuttaan ligandin sitoutuessa. B) reseptorityrosiinikinaasien (RTK) seitsemän alaheimoa. Useimpien kysteiinipitoisten, immunoglubuliinin kaltaisten ja fibronektiinin kaltaisten solunulkoisten domeenien toiminnallista roolia ei tunneta. Kustakin alaheimosta ilmoitetaan vain yksi jäsen. Huomaa, että PDGF -, FGF-ja VEGF-reseptoreilla on jaettu tyrosiinikinaasidomeeni; PDGF-reseptori on esitetty tarkemmin Kuvassa 25. (EGF = epidermaalinen kasvutekijä; NGF = hermokasvutekijä; PDGF = trombosyyttipohjainen kasvutekijä; FGF = fibroblastikasvutekijä; VEGF = vaskulaarinen endoteelikasvutekijä; Eph = efriini.)

perusaktivaation malli reseptoreille, joilla on luontainen entsymaattinen aktiivisuus, on, että ligandin sitoutuminen indusoi reseptorin dimerisaation (joissakin tapauksissa oligomerisaation), joka yhdistää sytoplasmiset entsymaattiset domeenit ja johtaa entsymaattisen aktiivisuuden muutokseen. Dimerisaatio voi tapahtua eri reseptoreiden välillä, jotka sitovat samaa ligandia (heterodimerisaatio), tai samantyyppisten reseptoriketjujen välillä (homodimerisaatio), tai joko. RTK–, RTPs-ja guanylyylisyklaasireseptorit muodostavat yleensä homodimeerejä (poikkeuksena epidermaalisen kasvutekijän (EGF) reseptorityrosiinikinaasi), kun taas reseptoriseriinipreoniinikinaasit muodostavat yleensä heterodimeerejä. Joissakin tapauksissa aktivointi edellyttää useiden reseptorien oligomerisaatiota.

kuvaamme nyt RTKs: n yleistä aktivointimekanismia tarkemmin. On olemassa useita strategioita, joilla solunulkoinen signaali voi saavuttaa RTK-dimerisaation, joka johtaa reseptorin aktivoitumiseen.:

• Ligandeilla, kuten EGF: llä, joka on monomeeri, on kaksi sitoutumispaikkaa kullekin reseptoriyksikölle.

• Trombosyyttipohjainen kasvutekijä (Pdgf) on kovalenttinen dimeeri, jossa yksi alayksikkö sitoutuu yhteen PDGF-reseptoriketjuun ja toinen alayksikkö toiseen PDGF-reseptoriketjuun (Kuva 24).

• fibroblastikasvutekijä (FGF) sitoutuu proteoglykaaneihin (jotka sijaitsevat solun pinnalla tai solunulkoisessa matriisissa) ja saa aikaan FGF-reseptorien ryhmittelyn.

• Efriinit sitoutuvat klustereina merkinantosolun plasmakalvoon ja indusoivat siten reseptoreidensa (niin sanottujen Eph–reseptoreiden) liittymistä kohdesoluihin solun ja solun välisen kontaktin jälkeen.

• insuliinireseptori on tetrameeri ennen insuliinin sitoutumista: insuliiniin sitoutuessa aktivaatio tapahtuu järjestämällä eri reseptoriketjut uudelleen, jolloin kinaasidomeenit ovat lähellä.

Kuva 24 RTK aktivoituu autofosforyloimalla solunsisäisiä kinaasidomeenejaan dimerisaation jälkeen vastauksena solunulkoisen signaalin sitomiseen (tässä esimerkissä dimeeri, kuten PDGF).

vaikka RTKs: n solunulkoisissa domeeneissa (Kuva 23b) ja tavassa, jolla solunulkoinen signaali sitoutuu reseptoriinsa voi olla suurta vaihtelua, reseptoriaktivaation perusmekanismi pätee edelleen (Kuva 24). Reseptorien välinen assosiaatio johtaa KINAASIDOMEENIN ristifosforylaatioon RTK: n jokaisessa solunsisäisessä pyrstössä, jota kutsutaan autofosforylaatioksi. Tämä johtaa sen sisäisen kinaasiaktiivisuuden lisääntymiseen, mikä aiheuttaa tyrosiinien fosforylaatiota sytoplasmodomeenin muissa osissa (ja / tai muissa proteiineissa). Autofosforylaatio synnyttää reseptoriin telakointipaikkoja SH2-domeeneja sisältäville alajuoksun signaaliproteiineille.

monet proteiinit voivat sitoutua fosfotyrosiinin (pY) jäämiin, mutta näihin vuorovaikutuksiin vaikuttavat läheiset aminohappojen sivuketjut (katso edellinen kohta). Esimerkiksi PDGF-reseptorilla on spesifiset fosfotyrosiinipaikat, jotka voivat sitoa muun muassa fosfatidyylinositoli-3-kinaasin (Pi 3-kinaasi), Gtpaasia aktivoivan proteiinin (P120 RasGAP) ja fosfolipaasin C-g (PLC-γ) säätelevää (P85) alayksikköä (Kuva 25). Insuliinireseptori laajentaa telakointipotentiaaliaan liittymällä suureen proteiiniin, insuliinireseptorin substraattiin 1 (IRS-1), jossa on monia tyrosiinijäämiä, jotka insuliinireseptori voi fosforyloida (kohta 4). Näitä proteiineja kutsutaan ”telakointiproteiineiksi”, ja ne voivat aktivoitua, kun RTK fosforyloi ne suoraan, tai vuorovaikutuksessa muiden telakointiproteiinien tai plasman kalvomolekyylien kanssa. Jotkin telakoitumisproteiinit ovat adapteriproteiineja, joiden tarkoituksena on vain saada muut signaloivat molekyylit paikoilleen. Järjestelmän kokonaisvaikutuksena on useiden eri merkinantoreittien rekrytointi, mikä mahdollistaa monien soluprosessien moduloinnin.

Kuva 25 osa SH2: ta sisältävien proteiinien aktivoidun PDGF-reseptorin sitoutumispaikoista (telakointipaikoista). (Näiden proteiinien domeenirakenne on esitetty kuvassa 1.13.) Huomaa, että nämä eivät ole ainoat pdgf-reseptorin autofosforylaatiokohteet. Muut fosforyloidut tyrosiinit ovat muiden SH2-proteiineja sisältävien proteiinien telakointipaikkoja (ei näy). Yksinkertaisuuden vuoksi tässä on esitetty vain yksi PDGF-reseptoriketju ja yksi PDGF-monomeeri.