Entrée OMIM – #139090 – SYNDROME PLAQUETTAIRE GRIS; GPS

TEXTE

Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée car le syndrome plaquettaire gris (GPS) est causé par une mutation homozygote ou hétérozygote composée du gène NBEAL2 (614169) sur le chromosome 3p21.

Le syndrome plaquettaire gris (GPS) est un trouble héréditaire rare caractérisé par une tendance hémorragique légère à modérée, une thrombocytopénie modérée et une diminution ou une absence marquée des granules alpha plaquettaires et des protéines contenues dans les granules alpha. Les plaquettes sont agrandies, mais pas géantes, et ont un aspect gris en microscopie optique des frottis de sang périphérique colorés par Wright en raison de la diminution des granules. De nombreux patients atteints du syndrome des plaquettes grises développent une myélofibrose stable (résumé de Nurden et Nurden, 2007).

Des cas suggérant une transmission autosomique dominante et autosomique récessive ont été décrits, indiquant que le GPS est probablement un trouble génétiquement hétérogène avec plus d’une cause moléculaire.

Raccuglia (1971) a fourni le premier rapport de syndrome plaquettaire gris, qu’ils ont décrit comme un défaut qualitatif des plaquettes (Gerrard et al., 1980). Le garçon avait des pétéchies et des ecchymoses en tant que nouveau-né, et une tendance aux ecchymoses tout au long de l’enfance. La numération plaquettaire a légèrement diminué par rapport à la normale, mais a augmenté après une splénectomie à l’âge de 9 ans. Les plaquettes sanguines périphériques étaient relativement grosses, vacuolées et presque dépourvues de granulation cytoplasmique. Par microscopie électronique des plaquettes de ce patient, White (1979) a montré qu’elles contenaient un nombre normal de mitochondries, de corps denses, de peroxysomes et de lysosomes, mais qu’elles manquaient spécifiquement de granules alpha.

Gerrard et al. (1980) ont signalé une fille atteinte du syndrome des plaquettes grises qui était également atteinte du syndrome de Goldenhar (164210), une coïncidence probable. Elle a développé une éruption pétéchiale récurrente et une tendance à des ecchymoses vers l’âge de 8 mois, associée à une numération plaquettaire à faible taux normal. L’analyse ultrastructurale des plaquettes de la jeune fille et du patient rapportée par Raccuglia (1971) a montré une diminution des granules alpha (moins de 15% des témoins) ainsi que des déficiences en protéines alpha-granulaires, y compris la bêta-thromboglobuline (voir PPBP, 121010), le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFB; 190040), le fibrinogène (FGA; 134820), le facteur plaquettaire 4 (PF4; 173460) et thrombospondine (THBS1; 188060). Les études fonctionnelles ont montré une carence en agrégation plaquettaire en réponse au collagène et à la thrombine, mais une réponse normale à l’acide arachidonique et à la ristocétine. Les granules alpha étaient distincts des granules denses et des lysosomes. Gerrard et coll. (1980) ont postulé un défaut d’assemblage ou de liaison de certaines protéines dans les granules alpha.

Berrebi et al. (1988) ont signalé un homme de 68 ans d’origine juive ashkénaze avec des antécédents de thrombocytopénie et de splénomégalie légère pendant 18 ans. Les épisodes hémorragiques consistaient en ecchymoses et en saignements post-chirurgicaux. Le frottis de sang périphérique a montré de grandes plaquettes grises agranulaires et la microscopie électronique a montré l’absence de granules alpha. La biopsie de la moelle osseuse a montré un nombre normal de petits mégacaryocytes. La thrombospondine et la fibronectine d’origine plaquettaire (FN1;135600) étaient absentes. Un suivi de 4 ans n’a montré aucun changement et aucune preuve de trouble myéloprolifératif, suggérant que les patients avec GPS peuvent avoir une longue survie.

Lutz et coll. (1992) ont estimé que 40 cas de GPS avaient été signalés. Ils ont signalé un garçon de 4 ans qui présentait des ecchymoses fréquentes. Le temps de saignement était long et les plaquettes sur les frottis sanguins semblaient grises. Les plaquettes stimulées n’ont pas libéré de facteur 4 ou de bêta-thromboglobuline.

Jantunen et al. (1994) ont signalé un patient atteint de GPS et de splénomégalie, indiquant une hématopoïèse extramédullaire, qui a développé une myélofibrose. Il avait une normalisation de la numération plaquettaire après une splénectomie, mais la tendance au saignement s’est poursuivie. La myélofibrose est restée non progressive après plus de 15 ans de suivi.

Alkhairy (1995) a décrit le syndrome plaquettaire gris chez un adolescent atteint de ménorragie et de thrombocytopénie de ménarche à 11 ans. Elle avait des antécédents d’ecchymoses faciles et d’épistaxis depuis son enfance. Trois de ses 5 frères et sœurs, tous de sexe masculin, avaient une tendance à saigner. Tous les 3 ont saigné pendant 24 heures après la circoncision en milieu hospitalier et ont nécessité plusieurs ligatures pour atteindre l’hémostase. Les 4 frères et sœurs atteints présentaient une morphologie typique du syndrome des plaquettes grises. Les parents étaient des cousins germains d’origine palestinienne avec des paramètres hématologiques normaux. Cette famille a soulevé la possibilité d’une forme récessive du trouble, bien que le mosaïcisme gonadique pour un défaut génétique dominant ne puisse être exclu.

Gunay-Aygun et al. (2010) ont signalé 21 patients avec généralistes de 14 familles. Le diagnostic était basé sur des preuves microscopiques électroniques de l’absence de granules alpha dans les plaquettes. Les frottis périphériques ont montré de grandes plaquettes gris pâle typiques, avec des granulocytes normaux. La plupart des patients présentaient des symptômes hémorragiques dès la petite enfance, avec un âge moyen d’apparition de 2,6 ans (plage allant de la naissance à 6 ans). Sur 19 patients, la gravité des saignements était variable: 7 (37%) présentaient des saignements légers, 4 (21%) modérés et 8 (42%) graves. Sur les 8 patients présentant des saignements sévères, 7 étaient des femmes chez lesquelles une ménorragie et une anémie sévère qui en résultait ont nécessité des transfusions sanguines répétées, entraînant la mort de 2 d’entre elles. Deux mâles n’avaient aucun symptôme de saignement. Cinq patients présentaient des symptômes bénins sous forme d’ecchymoses et d’épistaxis. La plupart des patients avaient besoin d’un supplément de fer, de DDVAP périopératoire et péripartum ou de transfusions plaquettaires. La thrombocytopénie était variable mais augmentait avec l’âge, et 7 patients sur 8 présentaient des degrés variables de myélofibrose lors d’une biopsie de moelle osseuse, qui progressait également avec l’âge. Les réponses d’agrégation plaquettaire à la plupart des agents étaient normales. Douze des 13 patients étudiés ont montré une augmentation marquée de la vitamine B12 sérique.

Variabilité clinique

Drouin et al. (2001) ont décrit 3 frères et sœurs de parents normaux présentant des anomalies plaquettaires classiques du GPS. En plus des plaquettes grises sur frottis sanguin, il y avait aussi des neutrophiles polymorphonucléaires gris avec des composants diminués ou anormalement distribués des compartiments sécrétoires. Le nombre de granules secondaires a également diminué, comme le montre le dosage par microscopie immunoélectronique, confirmant ainsi que les compartiments sécrétoires des neutrophiles étaient également déficients dans cette famille.

Nurden et al. (2004) ont rapporté une femme de 55 ans, née de parents consanguins, avec un trouble hémorragique à vie se manifestant par une épistaxis, des saignements à la ménarche et pendant l’accouchement et une hémorragie pendant la chirurgie. Elle avait une hypertrophie de la rate et avait également développé une thrombose veineuse profonde. Des études en laboratoire ont montré une thrombocytopénie et une hypertrophie des plaquettes grises. Elle avait 2 fils non affectés, indiquant une condition autosomique récessive. Les études fonctionnelles ont montré une agglutination normale avec l’acide arachidonique et la ristocétine, mais aucune agrégation avec diverses formes de collagène. La cytométrie en flux, l’immunocoloration et l’analyse par Western blot ont montré une carence en glycoprotéine plaquettaire VI (GP6; 605546). La protéine GP6 résiduelle semblait normale et il n’y avait aucune mutation dans le gène GP6, suggérant une synthèse normale. L’expression de la chaîne gamma du récepteur Fc (FCER1G; 147139) a diminué, mais la signalisation en aval est apparue normale. Nurden et coll. (2004) ont suggéré que le GPS est un syndrome hétérogène et que le déficit en GP6 peut représenter un sous-groupe spécifique du trouble. Chez le patient rapporté par Nurden et al. (2004), Nurden et coll. (2008) ont également constaté une diminution des niveaux de membrane plaquettaire TLT1 (TREML1; 609714), située dans la membrane des granules alpha, et une diminution des niveaux de P-sélectine (SELP; 173610). Les auteurs ont postulé que l’activité excessive des métalloprotéases pouvait avoir causé la diminution de certaines protéines. En revanche, un patient non lié au GPS qui présentait une agrégation plaquettaire induite par le collagène relativement normale présentait des niveaux normaux de GP6, de TLT1 et de P-sélectine, suggérant une hétérogénéité biochimique, phénotypique et moléculaire chez le GPS. Le deuxième patient était de la tribu gitane manouche en France, et le trouble était compatible avec l’héritage autosomique dominant.

Nurden et al. (1982) ont étudié un frère et une sœur avec un GPS. Une analyse détaillée des plaquettes a montré une diminution des concentrations de protéines alpha-granulaires.

Les corps de Weibel-Palade (WPB) des cellules endothéliales, comme les granules alpha des mégacaryocytes et des plaquettes, contiennent le facteur von Willebrand (VWF; 613160) et la P-sélectine (SELP; 173610). Gebrane-Younes et al. (1993) ont entrepris une étude ultrastructurale des cellules endothéliales du réseau capillaire du derme par microscopie électronique à transmission chez 2 patients atteints du syndrome des plaquettes grises. Ils ont démontré une BPW normale contenant à la fois de la FVW et de la P-sélectine avec une distribution intracellulaire normale dans les cellules endothéliales. Les auteurs ont conclu que ces protéines sont normalement synthétisées, mais mal ciblées sur les granules alpha. Le défaut de ciblage fondamental du syndrome plaquettaire gris semblait être spécifique à la lignée cellulaire mégacaryocytaire.

Au Japon, Mori et al. (1984) ont trouvé 24 patients affectés dans une seule famille. Il y avait au moins 1 cas de transmission mâle à mâle, compatible avec l’hérédité autosomique dominante. Mori et coll. (1984) ont suggéré que les familles rapportées par Crowell et Eisner (1972) et Chesney et al. (1974) peuvent avoir le même trouble. L’héritage était autosomique dominant dans les deux familles.

Alkhairy (1995) a signalé le syndrome des plaquettes grises chez 4 frères et sœurs d’une famille arabe palestinienne consanguine, suggérant un héritage autosomique récessif possible.

Gunay-Aygun et al. (2010) ont signalé 14 familles avec GPS, dont 11 avec un héritage autosomique récessif clair, comme en témoigne la consanguinité ou la multiplicité des frères et sœurs atteints avec des parents non affectés. Les familles avaient des origines diverses, y compris des Bédouins, des Turcs, des Mennonites, des Français, des Allemands, des Somaliens, des Afro-Américains et des Européens mixtes du Nord et du Sud.

Par analyse de liaison génomique de 6 familles avec GPS autosomique récessif, suivie d’une cartographie fine dans 12 familles, Gunay-Aygun et al. (2010) ont affiné le locus GPS à une région de 9,4 Mo sur le chromosome 3p22.1-3p21.1 (chr3:42 663 630 à 52 036 954, NCBI36) avec un score lod combiné de 11,3. Le séquençage des exomes de 1 423 (69 %) des 2 075 exons de la région candidate n’a pas identifié de variants pathogènes, et les 652 exons restants n’ont pas pu être amplifiés ou séquencés malgré plusieurs tentatives.

Simultanément et indépendamment, Gunay-Aygun et al. (2011), Albers et coll. (2011), et Kahr et coll. (2011) ont identifié des mutations bialléliques dans le gène NBEAL2 chez des patients atteints du syndrome plaquettaire gris. En utilisant le séquençage exome du locus 3p21, Gunay-Aygun et al. (2011) ont identifié des mutations homozygotes ou hétérozygotes composées dans le gène NBEAL2 (voir, par exemple, 614169.0001- 614169.0003) chez 15 patients non apparentés atteints du trouble qui avaient été liés au locus 3p21 (Gunay-Aygun et al., 2010). Il y avait 5 faux sens, 3 absurdités, 4 changements de cadre et 3 mutations du site d’épissure. Les mutations n’ont pas été trouvées dans 629 génomes témoins ni dans 100 individus témoins. Il n’y avait aucune corrélation génotype/phénotype apparente. Albers et coll. (2011) ont également utilisé le séquençage des exomes du locus 3p21 pour identifier des mutations NBEAL2 homozygotes ou hétérozygotes composées (voir, par exemple, 614169.0003-614169.0005) chez les membres affectés de 4 familles avec GPS. Les mutations se sont produites dans tout le gène. Kahr et coll. (2011) ont utilisé l’ARNm dérivé des plaquettes pour identifier le gène NBEAL2 comme mutant chez un patient avec GPS. Le séquençage du gène a identifié des mutations bialléliques (voir, par exemple, 614169.0006 et 614169.0007) chez des individus affectés de 3 familles atteintes du trouble. Une famille était pakistanaise, 1 était amérindienne et une troisième était amérindienne / mexicaine. Tous les auteurs ont noté que NBEAL2 appartient à une famille de protéines impliquées dans la dynamique membranaire et le trafic de vésicules intracellulaires. Une de ces protéines, LYST (606897), est mutante dans le syndrome de Chediak-Higashi (CHS; 214500), qui se caractérise par des défauts dans les granules plaquettaires et d’autres organites liés au lysosome. Les résultats ont indiqué que le NBEAL2 est essentiel au développement des granules alpha plaquettaires.

Albers et al. (2011) ont constaté que l’élimination du Nbeal2 du poisson zèbre par l’intermédiaire d’oligonucléotides morpholino entraînait un saignement spontané de la queue chez 41% des embryons. Le choc morpholino a entraîné l’abrogation complète des thrombocytes, l’équivalent des plaquettes du poisson zèbre, alors que les érythrocytes matures n’étaient pas affectés.