Entrée OMIM – #236670 – DYSTROPHIE MUSCULAIRE – DYSTROGLYCANOPATHIE (CONGÉNITALE AVEC ANOMALIES CÉRÉBRALES ET OCULAIRES), TYPE A, 1; MDDGA1

TEXTE

Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée parce que cette forme de dystrophie musculaire congénitale – dystroglycanopathie avec anomalies cérébrales et oculaires (type A1; MDDGA1), précédemment désignée syndrome de Walker-Warburg (WWS) ou muscle-œil – la maladie cérébrale (MEB), est causée par une mutation hétérozygote homozygote ou composée du gène codant pour la protéine O-mannosyltransférase-1 (POMT1; 607423) sur le chromosome 9q34.

Mutation in the POMT1 gene can also cause a less severe congenital muscular dystrophy-dystroglycanopathy with impaired intellectual development (type B1; MDDGB1; 613155) and a limb-girdle muscular dystrophy-dystroglycanopathy (type C1; MDDGC1; 609308).

Dystrophie musculaire congénitale – dystroglycanopathie avec anomalies cérébrales et oculaires (type A), qui comprend à la fois le syndrome de Walker-Warburg (WWS) plus grave et la maladie musculo-oculaire-cérébrale légèrement moins grave (MEB), est un trouble autosomique récessif génétiquement hétérogène avec des malformations cérébrales et oculaires caractéristiques, un retard mental profond, une dystrophie musculaire congénitale et une mort précoce. Le phénotype comprend généralement la lissencéphalie pavée (type II), les malformations cérébelleuses et les malformations rétiniennes. Les caractéristiques plus variables comprennent la macrocéphalie ou la microcéphalie, l’hypoplasie des structures cérébrales de la ligne médiane, la dilatation ventriculaire, la microphtalmie, la fente labiale/palatine et les contractures congénitales (Dobyns et al., 1989). Ceux qui ont un phénotype plus sévère caractérisé par le syndrome de Walker-Warburg meurent souvent au cours de la première année de vie, tandis que ceux qui sont caractérisés par une maladie musculo-oculaire-cérébrale peuvent rarement acquérir la capacité de marcher et de parler quelques mots. Ceux-ci font partie d’un groupe de troubles résultant d’une glycosylation défectueuse de DAG1 (128239), collectivement appelés  » dystroglycanopathies  » (Godfrey et al., 2007).

Hétérogénéité génétique de la Dystrophie Musculaire congénitale – Dystroglycanopathie avec Anomalies cérébrales et oculaires (Type A)

Dystrophie musculaire – dystroglycanopathie avec anomalies cérébrales et oculaires (type A) est génétiquement hétérogène et peut être causée par une mutation d’autres gènes impliqués dans la glycosylation DAG1: voir MDDGA2 (613150), causée par une mutation du gène POMT2 (607439); MDDGA3 (253280), causée par une mutation du gène POMGNT1 (606822); MDDGA4 (253800), causée par une mutation du gène FKTN (607440); MDDGA5 (613153), causée par une mutation du gène FKRP (606596); MDDGA6 (613154), causée par une mutation du gène LARGE (603590) ;MDDGA7 (614643), causée par une mutation du gène ISPD (CRPPA; 614631); MDDGA8 (614830) causée par une mutation du gène GTDC2 (POMGNT2; 614828); MDDGA9 (616538), causée par une mutation du gène DAG1 (128239); MDDGA10 (615041), causée par une mutation du gène TMEM5 gène (RXYLT1; 605862); MDDGA11 (615181), causée par une mutation dans le gène B3GALNT2 (610194); MDDGA12 (615249), causée par une mutation dans le gène SGK196 (POMK; 615247); MDDGA13 (615287), causée par une mutation dans le gène B3GNT1 (B4GAT1; 605517); et MDDGA14 ( 615350), causée par une mutation du gène GMPPB (615320).

La variation phénotypique des dystroglycanopathies couvre un large spectre, et des mutations dans différents gènes connus impliqués dans le processus de glycosylation ont été rapportées. Ces phénotypes, appelés ici la série  » MDDG « , vont de l’AGMDD sévère à des formes plus légères de dystrophie musculaire congénitale (voir, par exemple, MDDGB1, 613155), à une dystrophie musculaire de la ceinture des membres encore plus légère (voir, par exemple, MDDGC1, 609308). L’aspect crucial pour déterminer la gravité phénotypique chez les patients atteints de dystroglycanopathie n’est pas nécessairement quel gène est impliqué, mais dans quelle mesure la mutation affecte la glycosylation de DAG1 (revue par Muntoni et Voit, 2004; Muntoni et al., 2008; Mercuri et coll., 2009).

Le syndrome de Walker-Warburg était la désignation généralement utilisée pour l’AGMDD, et de manière appropriée, puisque Walker (1942) a probablement signalé pour la première fois un syndrome de lissencéphalie, d’hydrocéphalie, de microphtalmie et de dysplasie rétinienne. Bien que d’autres, en particulier Krause (1946) et Chemke et al. (1975), cas signalés, les écrits de Warburg (1971, 1976, 1978) ont particulièrement bien fait connaître le syndrome.

WWS a également été appelé syndrome DUR +/-E, pour l’hydrocéphalie (H), l’agyrie (A), la dysplasie rétinienne (RD), avec ou sans encéphalocèle (+/-E) (Dobyns et al., 1989).

Historiquement, les formes les plus graves des dystroglycanopathies ont été décrites comme le syndrome de Walker-Warburg et la maladie des muscles, des yeux et du cerveau; ces désignations ont été retenues ici lorsqu’elles sont utilisées dans la littérature.

Premières descriptions du syndrome de Walker-Warburg

Le premier cas de syndrome de Walker-Warburg serait celui rapporté par Walker (1942) et étiqueté lissencéphalie (grec, « cerveau lisse »). Chez un frère et une sœur touchés, tous deux décédés, Pagon et coll. (1978) ont identifié une cytoarchitecture cérébro-corticale anormale sans organisation dans les 6 laminations habituelles comme découverte histologique à l’autopsie.

Whitley et coll. (1983) ont signalé 2 cas avec WWS. Dans le premier cas, l’hydrocéphalie a été diagnostiquée anténatalement par échographie. Des cataractes et des détachements rétiniens ont été trouvés dans des yeux microphtalmiques avec des irides normales. Le nourrisson est mort le dixième jour. Le cerveau a montré une absence totale de développement gyral et des ventricules latéraux et troisièmes massivement distendus. L’analyse microscopique a montré une cytoarchitecture nettement désorganisée avec une absence totale de stratification et de nombreuses hétérotopies gliales. Whitley et coll. (1983) ont examiné 10 cas. Une encéphalocèle occipitale était présente chez 4. La sténose aqueducale était le plus souvent la cause de l’hydrocéphalie.

Burton et al. (1987) ont signalé des sibs atteints avec des caractéristiques supplémentaires de fente labiale, de fente palatine et de retard de croissance intra-utérin, des résultats qui n’avaient pas été notés auparavant dans ce trouble.

Gershoni-Baruch et al. (1990) ont signalé 2 sibs atteints du syndrome de Walker-Warburg. La sœur avait un glaucome congénital et une hydrocéphalie; le frère avait une hydrocéphalie, une microtie, des canaux auditifs absents et des rétines pâles.

Dobyns et al. (1986) ont souligné la dystrophie musculaire congénitale comme caractéristique du syndrome de Walker-Warburg. Sur la base de 17 patients, les auteurs ont conclu que les manifestations constantes incluent la lissencéphalie de type II, les anomalies rétiniennes et la dystrophie musculaire congénitale. La rétinopathie des taches de léopard était une découverte récemment rapportée.

Towfighi et al. (1984) ont décrit 7 enfants de 4 familles présentant un complexe de malformation caractérisé par une triade d’anomalies cérébrales, oculaires et musculaires. Ils ont appelé l’entité dysplasie cérébro-oculaire / dystrophie musculaire (DCO-MD) syndrome. Heggie et coll. (1987) ont signalé un frère et une sœur atteints du syndrome de COD-MD, chacun étant décédé à l’âge d’environ 1 an. Les principales caractéristiques du système nerveux central (SNC) étaient l’agyrie-micropolygyrie cérébrale et cérébelleuse, la désorganisation corticale, la prolifération gliale-mésodermique dans les leptoméninges, les hétérotopies neuronales, l’hypoplasie des voies nerveuses et l’hydrocéphalie. Les anomalies oculaires comprenaient une microphtalmie, une cataracte, un angle de chambre antérieure immature, une dysplasie de la rétine avec ou sans décollement de la rétine, un vitré primaire hyperplasique persistant, une hypoplasie du nerf optique et un colobome. Les muscles squelettiques présentaient une division des fibres, une taille variable des fibres et une fibrose endomysiale. Heggie et coll. (1987) ont suggéré que le syndrome de COD-MD pourrait être identique au syndrome de Walker-Warburg. Dobyns et coll. (1989) ont également suggéré que le syndrome de Walker-Warburg est similaire, sinon identique, au syndrome cérébrooculomusculaire (Heggie et al., 1987, Korinthenberg et coll., 1984).

Cormand et coll. (2001) ont rapporté 7 patients et 8 foetus de 8 familles qui ont été classés comme ayant des WW sur la base principalement d’études IRM. Tous les probands nés vivants avaient un complexe pavé; 3 patients et 2 fœtus avaient des encéphalocèles. Dans 1 famille, 3 fœtus présentant une hydrocéphalie, un complexe pavé sévère et une dysplasie rétinienne ont été avortés entre 20 et 27 semaines de gestation. Parmi tous les patients, les modifications oculaires comprenaient la microphtalmie, la buphtalmie, le glaucome congénital, la cataracte congénitale, l’opacification cornéenne, la dysgénèse de la chambre antérieure et la dysplasie rétinienne. La créatine kinase sérique a été élevée et les biopsies musculaires disponibles chez 3 nourrissons ont montré des changements myopathiques. Chez 1 patient, la présence d’un cortex pavé n’a pas pu être évaluée en raison d’une hydrocéphalie sévère. Cependant, d’autres résultats, notamment une hypoplasie de vermis, des pons plats, une hypoplasie cérébelleuse et une malformation de Dandy-Walker ainsi qu’un décès en bas âge et une créatine kinase sérique élevée, ont été considérés comme suffisants pour un diagnostic WWS. Parmi les enfants nés vivants avec WWS, 1 vivait à l’âge de 6 mois, 2 est décédé à 3 ans et 4 est décédé avant l’âge de 9 mois.

Syndrome de Walker-Warburg lié à POMT1

Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) ont fourni un suivi de 1 des familles signalées par Cormand et coll. (2001), qui a trouvé une mutation homozygote dans le gène POMT1 (G76R; 607423.0001). Les parents étaient cousins germains d’origine turque. Après 3 avortements spontanés, un mâle est né avec une hydrocéphalie sévère avec dilatation des troisième et quatrième ventricules et développement cortical minimal, pas de gyri visible, cervelet bifide et hypoplasie du vermis et des hémisphères cérébelleux. Il avait également un kyste cérébelleux. Une microphtalmie à gauche et une exophtalmie à droite ont été notées. Les organes génitaux étaient hypoplasiques. Les taux sériques de créatine kinase étaient très élevés à plus de 2 000 U / l. Le patient est décédé à l’âge de 7 mois. Un autre enfant affecté, dont l’ADN a été utilisé pour l’analyse génétique, est décédé 15 minutes après la naissance. Elle présentait une hydrocéphalie sévère, une encéphalocèle et une fente labiale bilatérale.

Beltran – Valero de Bernabe et al. (2002) ont également identifié une mutation POMT1 tronquée homozygote (G76R; 607423.0001) chez des individus affectés de 2 familles turques consanguines précédemment signalées par Cormand et al. (2001). Dans 1 famille, 3 frères et sœurs avaient des WW: une fille décédée à l’âge de 3 ans et 2 fœtus. La fille décédée avait une lissencéphalie, une microphtalmie, une buphtalmie, une mégalocornée, un glaucome et une dysplasie rétinienne. Un fœtus avait une encéphalocèle. Dans la deuxième famille, il y avait 1 fille touchée qui est décédée à l’âge de 2 mois. Elle présentait une dilatation ventriculaire hydrocéphale sévère, une hypoplasie du vermis cérébelleux, une formation de kystes dans la fosse postérieure et une malformation de type Dandy-Walker. Les malformations oculaires comprenaient la buphtalmie bilatérale, le glaucome bilatéral et l’hypertélorisme. Les taux sériques de créatine kinase ont été significativement augmentés chez tous les patients atteints. D’autres patients atteints de SMW liés à POMT1 présentaient des caractéristiques similaires, notamment une hydrocéphalie, un bossage frontal, une ventriculomégalie, une lissencéphalie pavée avec agyrie et agénésie du corps calleux, une hypoplasie du vermis cérébelleux, une encéphalocèle et une pachygyrie / agyrie. Les résultats oculaires comprenaient une microphtalmie, une buphtalmie, une dysplasie rétinienne et des opacités cristallines. Un enfant avait une microtie. Les taux sériques de créatine kinase étaient toujours significativement augmentés.

Kim et coll. (2004) ont signalé un garçon japonais atteint du syndrome de Walker-Warburg. Les études prénatales ont montré une méningo-encéphalocèle. À la naissance, il présentait une hypotonie, une hydrocéphalie, une microphtalmie légère et une opacification cornéenne. Les taux sériques de créatine kinase étaient nettement élevés. Il avait des jalons nettement retardés, avec une incapacité à contrôler sa tête, à se retourner ou à s’asseoir. L’IRM cérébrale a montré des lobes frontaux et temporo-ccipitaux agyriques mélangés au cortex pariétal pachygyrique, ainsi qu’une hypoplasie du tronc cérébral et du cervelet. La biopsie musculaire a montré une augmentation marquée du tissu adipeux avec des signes de nécrose et de régénération, une hypoglycosylation de l’alpha-dystroglycane et une liaison défectueuse de la laminine. Kim et coll. (2004) ont noté que le patient présentait une survie exceptionnellement longue pour le WWS, jusqu’à 3,5 ans, et pouvait donc être considéré comme ayant un phénotype intermédiaire entre le WWS et la maladie musculo-oculaire-cérébrale (MDDGB1; 613155), mais la présence d’une méningo-encéphalocèle était plus cohérente avec le WWS. L’analyse génétique a identifié une délétion homozygote dans le gène POMT1 (1260delCCT; 607423.0004).

Maladie Musculo-Oculaire-Cérébrale liée à POMT1

Godfrey et al. (2007) ont signalé un patient avec un MEB lié à POMT1. Bien que les détails cliniques soient limités, le patient a présenté une apparition prénatale, une augmentation de la créatine kinase sérique, des contractures, un glaucome congénital, une microcéphalie et un QI faible. L’IRM cérébrale a montré une hydrocéphalie, une atteinte du tronc cérébral, des anomalies de la substance blanche, une hypoplasie cérébelleuse et des kystes cérébelleux. Dans le cadre d’une étude plus vaste impliquant 92 probands atteints de dystrophie musculaire et de preuves d’une dystroglycanopathie, Godfrey et al. (2007) ont défini le MEB comme une dystrophie musculaire congénitale avec des anomalies cérébrales moins graves que celles observées dans le WWS. Les résultats de l’IRM dans le MEB comprenaient une pachygyrie avec atteinte frontopariétale préférentielle, une polymicrogyrie, une hypoplasie cérébelleuse, une dysplasie cérébelleuse et un aplatissement fréquent du pons et du tronc cérébral. Des anomalies oculaires, telles que le glaucome congénital, la myopie progressive, l’atrophie rétinienne et les cataractes juvéniles, ont souvent été observées. Rarement, les individus ont acquis la capacité de marcher, bien que cela ait été retardé, et certains patients rares ont appris quelques mots prononcés. Les auteurs ont noté un chevauchement phénotypique entre le MEB et la dystrophie musculaire congénitale de Fukuyama (FCMD, MDGDB4; 253800).

Mercuri et al. (2009) ont signalé 2 patients italiens atteints d’un MEB lié à POMT1. Bien que les détails cliniques soient limités, les patients présentaient une microcéphalie, un retard mental et une augmentation de la créatine kinase sérique et n’atteignaient que la position assise. Un patient avait également une myopie et des convulsions. Mercuri et coll. (2009) ont défini les résultats cérébraux du MEB comme incluant la pachygyrie avec atteinte frontopariétale préférentielle, la polymicrogyrie, l’hypoplasie ou la dysplasie cérébelleuse et l’aplatissement du pons et du tronc cérébral, associés à des anomalies oculaires.

Crowe et al. (1985) ont posé le diagnostic du syndrome de Warburg sur la base des caractéristiques physiques et des résultats de l’autopsie: hydrocéphalie congénitale, microphtalmie bilatérale, retard de développement sévère et malformations cérébrales multiples. Dobyns et coll. (1989) ont examiné les critères diagnostiques du syndrome de Walker-Warburg sur la base de 21 de leurs propres patients et de 42 autres patients de la littérature. Tous les patients qui ont été examinés pour une lissencéphalie de type II, une malformation cérébelleuse, une malformation rétinienne et une dystrophie musculaire congénitale ont présenté ces anomalies. Deux autres anomalies, la dilatation des ventricules cérébraux avec ou sans hydrocéphalie et la malformation de la chambre antérieure de l’œil, ont été des critères diagnostiques utiles mais non nécessaires.

Greenberg et coll. (1992) ont rapporté que le syndrome de Walker-Warburg peut donner un test faussement positif pour la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD; 310200) / la dystrophie musculaire de Becker (BMD; 300376) lors de l’administration du test néonatal de taches de sang de papier filtre séché pour vérifier la créatine kinase. Cette expérience a souligné l’importance de la découverte de la myopathie dans ce syndrome.

Diagnostic prénatal

Au moyen d’une échographie, Crowe et al. (1985) ont diagnostiqué une WW prénatale lors d’une grossesse ultérieure. Farrell et coll. (1987) ont posé le diagnostic échographique prénatal de ce syndrome dans une famille dont on ne sait pas qu’elle est à risque d’avoir un enfant atteint: une échographie à 28 semaines suggère une hydrocéphalie fœtale; à 30 semaines, une dilatation marquée des deux ventricules latéraux et une petite encéphalocèle ont été démontrées ainsi qu’une anomalie de la fosse postérieure; à 35 semaines, des anomalies rétiniennes ont été démontrées. Des résultats échographiques prénataux d’hydrocéphalie et d’encéphalocèle occipitale étaient présents chez un deuxième fœtus atteint à 18 semaines de gestation.

Rodgers et coll. (1994) ont signalé 3 frères et sœurs touchés dont les parents étaient cousins au deuxième degré une fois enlevés. Un diagnostic prénatal a été posé chez les 2 derniers frères et sœurs nés. Dans le premier sib, des études cliniques et d’imagerie ont démontré une hydrocéphalie, une microphtalmie de l’œil gauche, une opacité cornéenne de l’œil droit, une malformation de Dandy-Walker, une hypoplasie sévère ou une absence du vermis cérébelleux et une hypotonie sévère. Le deuxième fœtus affecté a été diagnostiqué à 20 semaines de gestation par la découverte d’une hydrocéphalie. Chez le troisième fœtus affecté, une hydrocéphalie, un kyste cérébelleux et une petite méningocèle occipitale ont été détectés par échographie à 19 semaines de gestation. Une lissencéphalie de type II a été démontrée à l’autopsie.

Par échographie prénatale, Chitayat et al. (1995) ont détecté une hydrocéphalie et un non-attachement rétinien compatibles avec le syndrome de Walker-Warburg à 37 semaines de gestation. Chitayat et coll. (1995) ont fourni un tableau des conditions associées au non-attachement/détachement congénital de la rétine.

Gasser et al. (1998) ont posé le diagnostic prénatal du syndrome de Walker-Warburg chez 3 frères et sœurs. Dans chacune des 3 grossesses successives, on a constaté que le fœtus avait une hydrocéphalie par échographie. L’autopsie du deuxième nourrisson, un mâle, a montré des ventricules dilatés, un cortex mince et une lissencéphalie de type II avec des preuves microscopiques d’architecture chaotique. L’examen de la vue a montré une dysplasie rétinienne. Il n’y avait pas de changement musculaire démontrable. Un troisième fœtus, une femelle, s’est avéré avoir une hydrocéphalie à 13 semaines de gestation. L’interruption de grossesse a été réalisée à 20 semaines et l’autopsie a montré des résultats cérébraux, oculaires et musculaires similaires à ceux du cas précédent. De plus, des modifications kystiques et une sténose de la jonction pyélourétérale ont été trouvées dans le rein droit. Bien que la dystrophie musculaire soit une anomalie supplémentaire dans les cas postnataux, il faut souligner l’absence de changements musculaires démontrables au cours de la période fœtale.

La première occurrence familiale de WWS était celle rapportée par Chemke et al. (1975); 3 des 7 descendants de parents cousins au troisième degré ont été touchés, ce qui indique un héritage autosomique récessif.

Warburg (1976) a trouvé des rapports de 15 cas d’association entre hydrocéphalie et décollement congénital de la rétine, et elle (Warburg, 1978) a observé cette association chez le fils de parents cousins germains. Warburg (1976, 1978) a ainsi proposé l’hérédité autosomique récessive.

Pagon et al. (1978) ont signalé un frère et une sœur atteints de WWS, et Ayme et Mattei (1983) ont signalé 2 sibs touchés.

En étudiant 17 patients, Dobyns et al. (1986) ont trouvé une consanguinité parentale dans 1 cas ainsi que 6 sibs affectés parmi les 19 sibs totaux des probands. Les auteurs ont conclu que leurs résultats soutenaient l’héritage récessif du WWS.

Par analyse de liaison à l’échelle du génome de 15 familles de WWS consanguines. Beltran – Valero de Bernabe et coll. (2002) ont constaté que 5 présentaient une homozygotie pour des marqueurs, tels que D9S64, au locus POMT1 sur le chromosome 9q34. D’autres études sur les 10 familles restantes ont indiqué l’existence d’au moins 3 loci WWS différents, indiquant une hétérogénéité génétique.

Hétérogénéité génétique

Currier et al. (2005) ont exclu les mutations du gène POMT1 comme cause de WWS chez 28 des 30 patients non apparentés de diverses origines ethniques et géographiques. Le lien avec le locus POMT1 a été exclu chez 6 familles consanguines, ce qui indique une hétérogénéité génétique.

Gelot et al. (1995) ont rapporté des études neuropathologiques détaillées de 5 cas non apparentés de lissencéphalie pavée (type II) chez 3 fœtus et 2 nourrissons dans le but de déterminer l’évolution du développement des lésions cérébrales. Les auteurs pensaient que toutes les caractéristiques pourraient être liées à une pathologie méningée primitive, un type de neurocristopathie. Ils ont trouvé des preuves de 2 événements développementaux distincts: premièrement, une perturbation précoce de la formation du cortex résultant d’un trouble de la migration radiale et d’une perturbation de la barrière piale; et deuxièmement, une perturbation ultérieure de l’organisation de la surface cérébrale. La pathologie musculaire n’a été examinée dans aucun de ces 5 cas et les yeux ont été examinés dans seulement 1, dans lequel il y avait des preuves de microphtalmie et d’anomalies dans la chambre antérieure.

Voit et al. (1995) ont démontré une expression préservée de la chaîne M de la mérosine (voir LAMA2, 156225) dans des échantillons de muscles squelettiques de 5 patients atteints du syndrome de Walker-Warburg. Cette préservation distinguait le syndrome de Walker-Warburg de la dystrophie musculaire congénitale avec hypomyélinisation centrale (MDC1A; 607855) dans lequel la mérosine est complètement absente. Chez 2 enfants non apparentés atteints de WWS, Wewer et al. (1995) ont constaté une diminution de l’expression de la laminine-2 dans les membranes des muscles squelettiques, avec une expression normale dans le muscle lisse et le nerf périphérique. Ils ont également trouvé une immunoréactivité fortement réduite à l’alpha-sarcoglycane (SGCA; 600119). Les deux déficiences étaient considérées comme secondaires.

Dans une revue, Muntoni et Voit (2004) ont noté que le dystroglycane est une protéine structurelle importante qui relie les cellules à la matrice extracellulaire et est un composant essentiel de la membrane basale. L’hypoglycosylation de l’alpha-dystroglycane entraîne la perturbation du complexe dystrophine (DMD; 300377)-glycoprotéine dans le muscle squelettique et peut perturber les interactions gliales et neuronales, entraînant une migration anormale des neurones dans le cerveau.

Par analyse de gènes candidats en combinaison avec la cartographie de l’homozygotie dans 15 familles consanguines avec WWS, Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) ont identifié des mutations homozygotes ou hétérozygotes composées dans le gène POMT1 chez 6 des 30 probands (voir, par exemple, 607423.0001-607423.0003). Trois des familles avaient été signalées par Cormand et al. (2001). L’analyse immunohistochimique des muscles de patients présentant des mutations POMT1 a corroboré le défaut d’O-mannosylation, jugé par l’absence de glycosylation de DAG1. Les résultats suggèrent que les mutations du gène POMT1 représentent environ 20% des cas de WWS.

Chez un garçon japonais atteint du syndrome de Walker-Warburg, Kim et al. (2004) ont identifié une délétion homozygote de 3 pb dans le gène POMT1 (607423.0004).

Currier et al. (2005) ont identifié des mutations POMT1 hétérozygotes chez 2 des 30 patients non apparentés atteints de WWS, mais une deuxième mutation POMT1 n’a été identifiée chez aucun des deux patients. Les auteurs ont conclu que les mutations du gène POMT1 sont une cause rare de WWS, identifiées dans seulement 7% de leur échantillon de patients.

Dans une vaste étude de 92 probands atteints de dystrophie musculaire et de preuves d’une dystroglycanopathie, Godfrey et al. (2007) ont constaté qu’un patient avec un phénotype de type MEB présentait une délétion homozygote de 2 pb dans le gène POMT1 (2179delTC; 607423.0015).

Dans une vaste étude portant sur 81 patients italiens atteints d’une dystroglycanopathie, Mercuri et al. (2009) ont constaté que 2 avec MEB avaient des mutations dans le gène POMT1 (607423.0016 – 607423.0018).

Williams et al. (1984) ont signalé un frère et une sœur touchés qui sont décédés le jour postnatal 53 et au cours du troisième mois. Les études histologiques ont montré une myopathie et les résultats cérébraux ont suggéré une méningo-encéphalite sclérosante active pendant les deuxième et troisième trimestres. En effet, les auteurs ont favorisé une cause non génétique, c’est-à-dire « un agent acquis…transmis par voie transplacentaire lors de grossesses consécutives.’

Karadeniz et al. (2002) ont signalé un nourrisson présentant des signes cliniques du syndrome de Walker-Warburg, notamment une dystrophie musculaire congénitale, une lissencéphalie, une dilatation ventriculaire et une hydrocéphalie, une hypoplasie du vermis cérébelleux, une mégalocorne bilatérale et une atrophie optique avec buphtalmie et une opacification cornéenne. Une translocation réciproque de novo apparemment équilibrée, t(5; 6) (q35; q21), a été détectée. Cependant, comme le syndrome de Walker-Warburg est une maladie récessive, il serait nécessaire d’avoir une mutation distincte sur l’autre allèle si le gène de ce trouble est situé à 1 des 2 points d’arrêt. Les auteurs ont souligné que la chaîne de laminine alpha-4 (LAMA4; 600133) est située sur 6q21.