Rôle des œstrogènes dans la fonction thyroïdienne et la Régulation de la croissance

Résumé

Les maladies thyroïdiennes sont plus fréquentes chez les femmes, en particulier entre la puberté et la ménopause. Il est bien connu que l’œstrogène (E) a des effets indirects sur l’économie thyroïdienne. Les effets directs de cette hormone stéroïde sur les cellules thyroïdiennes ont été décrits plus récemment; le but du présent article était donc d’examiner les preuves de ces effets sur la fonction thyroïdienne et la régulation de la croissance, et ses mécanismes. L’expression et les rapports des deux récepteurs E, α et β, qui médient les effets génomiques de E sur le tissu thyroïdien normal et anormal ont également été examinés, ainsi que des voies moléculaires distinctes et non génomiques. Plusieurs preuves soutiennent l’hypothèse selon laquelle E a un rôle direct dans les cellules folliculaires thyroïdiennes; comprendre son influence sur la croissance et la fonction de la thyroïde dans des conditions normales et anormales peut potentiellement fournir de nouvelles cibles pour le traitement des maladies thyroïdiennes.

1. Introduction

Les maladies thyroïdiennes sont plus répandues chez les femmes, en particulier entre la puberté et la ménopause, et les femmes sont plus sensibles à l’effet goitrogène de la carence en iode. Les carcinomes de la thyroïde sont trois fois plus fréquents chez les femmes que chez les hommes, et les taux de pointe se produisent plus tôt chez les femmes. Ces données épidémiologiques suggèrent un rôle des œstrogènes dans la pathogenèse des maladies thyroïdiennes.

L’œstrogène a un effet indirect bien connu sur l’économie thyroïdienne, augmentant la globuline de liaison à la thyroxine et le besoin d’hormone thyroïdienne chez les femmes hypothyroïdiennes. Les effets directs des œstrogènes sur les cellules thyroïdiennes ont été décrits plus récemment, de sorte que le présent article visait à examiner les preuves de ces effets sur la fonction thyroïdienne et la régulation de la croissance, et ses mécanismes.

2. L’œstrogène et ses récepteurs

Le 17-β-estradiol (E2) est une hormone lipophile de faible poids moléculaire qui se produit naturellement. La signalisation cellulaire des œstrogènes est médiée classiquement lors de la liaison à deux récepteurs nucléaires intracellulaires solubles, le récepteur des œstrogènes (ER) alpha et le récepteur des œstrogènes bêta. L’isoforme β est plus petite que l’isoforme α, et les domaines de liaison à l’ADN des deux sous-types sont hautement conservés. Après la liaison de E2, ER forme un dimère stable qui interagit avec des séquences spécifiques appelées éléments de réponse aux œstrogènes (ERE) pour initier la transcription des gènes cibles. Les ERs liés au ligand peuvent également interagir avec d’autres complexes de facteurs de transcription et influencer la transcription de gènes qui n’hébergent pas d’ERES. Les troisième et quatrième mécanismes des actions de régulation ERs sont, respectivement, non génomiques et la voie indépendante du ligand. Divers événements de signalisation rapides tels que l’activation des kinases et des phosphatases et l’augmentation des flux d’ions à travers les membranes ont été décrits. Ces aspects et d’autres de la signalisation et des cibles de ERs ont été examinés récemment.

Récemment, une signalisation cellulaire rapide transmembranaire intracellulaire non classique médiatrice de l’ER a été décrite, un récepteur couplé à la protéine G (GPCR), nommé GPR30.

2.1. Expression de ERs dans le tissu thyroïdien humain

Classiquement, la présence de ER est fondamentale pour une action directe des œstrogènes dans une cellule donnée. ER a été décrit dans les tissus thyroïdiens humains néoplasiques et non-néoplasiques, mais les résultats sont discordants. Les tests immunohistochimiques, avec des anticorps monoclonaux, sont les méthodes les plus couramment utilisées pour établir le statut du récepteur. Comme on peut le voir dans le tableau 1, certaines études ont trouvé une positivité ER dans le tissu thyroïdien normal et anormal tandis que d’autres n’ont détecté aucune protéine ER dans aucun tissu étudié. Cet écart pourrait être dû à des problèmes méthodologiques; le développement d’anticorps monoclonaux contre ER avec une sensibilité et une spécificité élevées, et d’autres facteurs tels que la fixation tissulaire, le traitement tissulaire, l’interprétation de l’immunohistochimie et les seuils pour des résultats positifs, auraient pu contribuer à la sensibilité des techniques utilisées.

2.2. Expression d’ERa et d’ERß dans le tissu thyroïdien humain

L’expression d’ER dans la thyroïde humaine a été rapportée pour la première fois en 1981. ERa a été décrit pour la première fois en 1973 et ERß a été identifié en 1996, ce n’est qu’à partir de ce moment qu’il a été possible d’évaluer la relation entre les isoformes de ERs dans le tissu thyroïdien. Un rôle important des différents modèles de distribution et d’expression des sous-types ERs dans le carcinome thyroïdien a été proposé: la liaison des œstrogènes à l’ERa favoriserait la prolifération et la croissance cellulaires, et, en revanche, ERß favoriserait les actions apoptotiques et d’autres fonctions suppressives dans les tumeurs thyroïdiennes, tel que examiné par Chen et al. . Puis, ERa : Le rapport ERß pourrait avoir un rôle dans la physiopathologie du cancer de la thyroïde, similaire à celui postulé pour le cancer du sein.

Dans les tumeurs folliculaires thyroïdiennes différenciées, l’expression de l’ERa a été associée à des tumeurs bien différenciées et à une incidence réduite de récurrence de la maladie. La protéine ERa et l’ARNm ERa sont exprimés dans les cellules folliculaires normales et néoplasiques de la thyroïde. En outre, l’expression d’ERa et d’ERß a été détectée dans le cancer de la thyroïde médullaire humain avec un rapport accru d’ERa / ERß, suggérant un rôle possible dans la croissance et la progression tumorales. Quelques études ont évalué l’expression de l’ERa et de l’ERß dans les tissus thyroïdiens normaux et anormaux, comme le montre le tableau 2.

Les effets des agonistes de l’ERa et de l’ERß, respectivement le propyl-pyrazole-triol (PPT) et le diarylpropionitrile (DPN), dans la prolifération des lignées cellulaires cancéreuses de la thyroïde ont été étudiés: le PPT a eu un effet stimulant, tandis qu’une inhibition de la prolifération et de la fragmentation de l’ADN ont été observées après le DPN. Dans la même étude, une petite interférence d’acide ribonucléique (ARNsi) bloquant ERa ou ERß a démontré que le knockdown de l’ERa atténuait l’expression du lymphome à cellules B 2 (Bcl-2) médiée par E2, une protéine antiapoptotique importante, tandis que le knockdown de l’expression de Bcl-2 induite par E2 améliorée par ERß.

2.3. Expression de GPR30 dans les lignées de cellules thyroïdiennes

Des preuves croissantes suggèrent que les œstrogènes sont également capables d’exercer des événements non génomiques médiés par GPR30. Vivacqua et ses collègues ont analysé les effets de l’E2 et de la génistéine phytoestrogène sur les lignées cellulaires du carcinome folliculaire thyroïdien humain, WRO et FRO, et ARO, une lignée cellulaire du carcinome anaplasique thyroïdien humain. Les deux hormones ont stimulé la prolifération in vitro de ces lignées cellulaires à travers la cascade de signalisation de la protéine kinase GPR30 et activée par les mitogènes. Dans d’autres tissus thyroïdiens bénins et malins humains, l’expression de GPR30 n’a pas été étudiée.

3. Réponse à la Stimulation E2 In Vitro

3.1. Prolifération

Selon ces études, E2 augmente la prolifération des cellules thyroïdiennes.

3.2. Effets dépendants de l’ER sur les protéines de différenciation thyroïdienne

Peu d’études ont évalué l’effet E2 sur la transcription génique des protéines de différenciation dans les cellules thyroïdiennes. Dans la lignée de cellules thyroïdiennes dérivées du rat Fischer, FRTL-5, le traitement par E2 a diminué l’expression du gène symporter d’iodure de sodium (NIS) et l’absorption d’iodure. E2 a augmenté l’expression du gène de la thyroglobuline dans les cultures en suspension de follicules thyroïdiens humains d’adénome et de carcinome. Ces données sont présentées dans le tableau 3. Les effets opposés de l’E2 sur l’expression du gène NIS et l’absorption d’iodure, dans les cellules FRTL-5, et l’expression du gène de la thyroglobuline, en culture en suspension de cellules thyroïdiennes, pourraient être dus aux différents systèmes étudiés ; on ne peut exclure que l’estradiol affecte ces gènes par différentes voies intracellulaires. Ces résultats, ainsi que l’augmentation de la croissance cellulaire causée par l’œstrogène, pourraient impliquer cette hormone dans la pathogenèse du goitre et du carcinome thyroïdien; néanmoins, comme une seule étude a évalué l’effet des œstrogènes sur les protéines différenciées de la thyroïde dans le tissu thyroïdien humain, d’autres études devraient être effectuées pour mieux comprendre le rôle des œstrogènes dans l’expression des protéines différenciées de la thyroïde.

3.3. Effets non génomiques de E2

Certaines des actions de E2 dans la prolifération des cellules thyroïdiennes sont médiées par l’activation des voies de transduction du signal, comme indiqué dans le tableau 4. E2 peut induire l’activation de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) et la phosphorylation de la kinase 1/2 régulée par le signal extracellulaire (ERK1 / 2) dans les cellules du carcinome thyroïdien folliculaire, principalement en raison de l’interaction via ER associée à la membrane. La signalisation PI3K et Erk1 / 2 peut jouer un rôle critique dans la prévention de l’apoptose et l’induction de la progression du cycle cellulaire par induction de l’expression des gènes clés.

L’expression des gènes de réponse précoce et des gènes régulateurs du cycle cellulaire est nécessaire à la prolifération des cellules. Comme il a été démontré que E2 stimule la croissance des cellules thyroïdiennes, il est important d’étudier l’expression de gènes clés du cycle cellulaire tels que la cycline D1 après stimulation par E2. La cycline D1 régule le cycle de progression cellulaire facilitant la transition de phase G1 à S et possède également une région régulatrice sensible aux œstrogènes, probablement différente des ERE canoniques. Une surexpression de la cycline D1 dans les tumeurs malignes de la thyroïde a été rapportée, de plus, son expression a été associée à un comportement agressif dans les microcarcinomes thyroïdiens papillaires, car plus de 90% des microcarcinomes métastasants exprimaient la cycline D1.

E2 a augmenté de manière significative l’expression de la cycline D1 dans une lignée cellulaire de carcinome thyroïdien humain dépourvue de récepteur endogène de la TSH (cellules HTC-TSHr) et dans une lignée cellulaire de cancer de la thyroïde d’origine Hurthle cell (XTC-133), qui a été abolie par la PD.098059 qui bloquait les phases G0/G1 à S. Les cyclines A et D1 régulées à la hausse par E2, ainsi que le proto-oncogène c-fos, dans les cellules WRO, FRO et ARO. Il a également été démontré que la cycline D1 était régulée à la hausse par E2 dans KAT5, une lignée de cellules cancéreuses papillaires de la thyroïde et des cellules WRO.

Ensemble, ces résultats sont très convaincants, indiquant une capacité de E2 à réguler les gènes médiant la progression du cycle cellulaire dans les cellules thyroïdiennes, et contribuant potentiellement à la pathogenèse du cancer de la thyroïde ou de l’hyperplasie thyroïdienne.

4. Conclusions

Il existe des preuves que les œstrogènes peuvent avoir des actions directes dans les cellules thyroïdiennes humaines par des mécanismes dépendants de l’ER ou non, modulant la prolifération et la fonction. Différents modèles de distribution, d’expression et de rapports d’ERa et d’ERß peuvent avoir un rôle dans la prolifération des cellules cancéreuses de la thyroïde, ainsi que dans l’issue du cancer de la thyroïde. L’étude des effets des œstrogènes sur les cellules thyroïdiennes est un outil potentiel pour mieux comprendre la pathogenèse des maladies thyroïdiennes et pour développer des cibles pour son traitement. D’autres études sur l’influence de l’E2 sur la croissance et la fonction de la thyroïde sont nécessaires, de préférence dans la culture primaire de cellules thyroïdiennes humaines normales et anormales.

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts.