Kiméra antigén receptor a T (CAR-T) sejtek figyelemre méltó aktivitást mutattak hematológiai rosszindulatú daganatokban. A CAR molekulákat úgy hozzák létre, hogy a felületi antigént célzó antitestből származó egyláncú változó fragmentumot (scFv) egyesítik a T-sejt jelző doménnel . Ezeket a molekulákat t-sejtekre oltják, bár egy mérnöki folyamat, amely gyakrabban használ retro-vagy lentivírusok, vagy, bizonyos esetekben, plazmidok. A CD19 racionális célpont a B-sejtes rosszindulatú daganatok számára, beleértve a limfómákat is, mivel a B-sejteken expresszálódik a differenciálódás minden szakaszában, valamint azokban a sejtekben, amelyek rosszindulatúan átalakultak . A CD19 ellen irányított CAR-T-sejtek kiváló válaszokat mutattak relapszusos vagy refrakter B-sejtes limfómákban szenvedő betegeknél, különösen diffúz nagy B-sejtes limfómában (DLBCL), néhány tartós remisszióval, az FDA jóváhagyását keresve erre a javallatra. Azonban alternatív célpontokra van szükség más típusú lymphomákhoz, amelyek nem rendelkeznek CD19 expresszióval, beleértve az olyan betegségeket, mint a klasszikus Hodgkin limfóma (HL), anaplasztikus nagysejtes limfóma (ALCL) és más T-sejtes limfómák.
bár a HL-ben szenvedő betegek többsége első vonalbeli terápiákkal gyógyul, a betegek körülbelül 15% – ának vagy elsődleges refrakter betegsége van, vagy később visszaesik a kezelésre adott kezdeti válasz után . Az első vonalbeli kezelés után relapszusos betegek ellátásának színvonala a nagy dózisú kemoterápia, amelyet autológ őssejt-transzplantáció (ASCT) követ, a betegek körülbelül felével a transzplantáció után relapszus következik be . Sajnos ezeknek a betegeknek a prognózisa gyenge, az allogén őssejt-transzplantáció (alloSCT) hagyományosan a legjobb esélyt kínálja a tartós remisszióra . Ez a kezelés azonban jelentős morbiditással és mortalitással is jár. Új terápiákra van szükség a relapszusos és refrakter HL-ben szenvedő betegek számára.
az ALCL a perifériás T-sejtes limfóma heterogén tulajdonságokkal rendelkező altípusa . Míg az anaplasztikus limfóma kináz-pozitív (ALK+) ALCL prognózisa jó, az 5 éves túlélési arány általában 70-90% között mozog, az ALK-negatív ALCL-nek jobban őrzött prognózisa van, az 5 éves túlélési arány 40-60% . A kemoszenzitív betegségben szenvedő betegek mentési terápiája általában nagy dózisú kemoterápiából áll, amelyet ASCT követ. A prognózis azonban azoknál a relapszusos / refrakter ALCL-ben szenvedő betegeknél, akik nem jogosultak transzplantációra, vagy nem sikerül a második vonalbeli terápia, lehangoló, egy retrospektív vizsgálat szerint a progressziómentes túlélés medián, illetve a teljes túlélés 3, illetve 1,8 hónap . Ezért alternatív kezelési megközelítésekre van szükség a relapszusos vagy refrakter ALCL-ben szenvedő betegek kezelésére.
mind a HL, mind az ALCL meghatározó jellemzője egy közös felszíni molekula, a CD30 jelenléte, egy transzmembrán receptor és a tumor nekrózis faktor (TNF) receptor szupercsalád tagja . A CD30 más lymphomákban is expresszálódik, beleértve univerzálisan a lymphomatoid papulosis és egyes esetekben DLBCL, primer mediastinalis B-sejtes lymphoma, mycoses fungoides, perifériás T-sejtes lymphoma és felnőtt T-sejtes leukémia/lymphoma . Új kezelésekre is szükség van ezekre a limfómákra, különösen azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak a kezdeti kezelésre.
a CD30 kiváló jelölt az immunalapú terápiákra, mivel korlátozott expressziója van a tumorsejteken , korlátozott expresszióval az aktivált normál (nem rosszindulatú) limfociták kis részhalmazán, ami alacsony a tumor kockázatának a céltoxicitáson.
a CD30-at széles körben vizsgálták antitest alapú terápiaként, mezítelentől immunkonjugáltig. A legfigyelemreméltóbb eredményeket a brentuximab-vedotin (BV), a CD30 ellen irányuló antitest konjugátummal sikerült elérni, amely valóban jó toleranciát mutatott, valamint ígéretes aktivitást mutatott a CD30+ lymphomákban, a teljes válaszarány (ORR) 75%, a teljes válasz (CR) aránya 34% a relapszusos vagy refrakter HL-ben szenvedő betegeknél, az ORR pedig 86%, A CR pedig 57% a relapszusos vagy refrakter szisztémás ALCL-ben . Bár úgy tűnik, hogy a BV-nek kiváló válaszai vannak, ezek általában nem tartósak, a relapszusos vagy refrakter HL-ben szenvedő betegek csak 22% – a nem fejlődött 5 év után . Az antitest-alapú terápia néhány kihívásának leküzdése, nevezetesen a korlátozott Perzisztencia és a tumor penetráció, CAR-T sejteket fedeztek fel. A BV sikere és tolerálhatósága bizonyítékot szolgáltatott a CD30 CAR-T sejtekkel történő célzásának megvalósíthatóságára.
CD30-irányított CAR-T sejtek preklinikai vizsgálata
a CD30-at célzó CAR-T sejtek első vizsgálatait Hombach et al. in vitro a CD30+ HL sejtvonalak hatékony citolízisét mutatta . Ezeknek a CAR molekuláknak azonban hiányzott a kostimuláló jelzés, ami korlátozta hatékonyságukat. Savoldo et al. javasolt ennek a CAR molekulának a vírus (Epstein Barr vírus)-specifikus citotoxikus T-sejteken (EBV-CTL-ek) történő expresszálása annak biztosítása érdekében, hogy ezek a kiméra sejtek idővel megfelelő kostimulációs jeleket kapjanak. Ahogy az várható volt, ezek a sejtek fenntartották az EBV+ tumorok felismerésére és elpusztítására való képességüket, ugyanakkor a CD30+ rákos sejteket (például a HL és az ALCL tumorsejtvonalakat) célozták meg in vitro és in vivo egy xenogén egérmodellben . A mérnöki folyamat későbbi fejlődése Ko-stimuláló endodomainokat vezetett be a CAR molekulán belül, ami kevésbé nehézkessé tette a gyártást, és elavulttá tette a kettős antigén specifitású T-sejtek szükségességét .
ettől függetlenül ezek a tanulmányok a CD30 molekula célzásával kapcsolatos főbb elméleti kihívásokkal foglalkoztak. Először is, az oldható CD30 megnövekedett szintje jelen van a HL-ben és ALCL-ben szenvedő betegek plazmájában, ami aggodalomra ad okot a CAR-hoz való kötődés versenyében . In vitro vizsgálatok azonban kimutatták , hogy az oldható CD30 emelkedett szintje nem befolyásolta negatívan a CD30-irányított CAR-T sejtek aktivitását, valószínűleg azért, mert a CAR által megcélzott epitóp nem marad meg a molekula oldható formájában, vagy mert több immobilizált molekula szükséges a CAR jelzés aktiválásához.
másodszor, ezek a tanulmányok feltárták a CD30 molekula expressziós szintjét a CAR-T-sejtek elpusztításának szenzibilizálására. A CD30 átmenetileg expresszálódik a limfociták egy részhalmaza aktiváláskor, ami aggodalomra ad okot a T vagy B sejtek idő előtti eliminációja miatt a vírusválaszok során. Kiterjedt ex vivo vizsgálatok azonban kizárták ezt a kérdést , ami arra utal, hogy a vírussal társított antigén stimulációra reagáló memória T-sejtekben a CD30 felszabályozásának szintje alacsonyabb, mint a tumorsejteken, így nem képes teljes mértékben aktiválni a gyilkos gépet. A CAR molekulák által végzett antigénérzékelés fontos jellemzővé válik, mivel a célozható molekulák differenciális expressziója a normál vs tumorsejtek között végül diktálja az scFv kiválasztását a car alkalmazásához szilárd daganatok. Azonban a CD30-irányított CAR-T-sejtek lehetősége az Allo-reaktív T-sejtek vagy a szabályozó T-sejtek (Treg) eltávolítására, amelyek úgy tűnik, hogy a CD30-at szignifikánsan magasabb szinten expresszálják, továbbra is teljes mértékben feltárni kell, és megnyithatja ezt a megközelítést más alkalmazások számára az őssejtek transzplantációs területén.
ezekben a preklinikai vizsgálatokban egy utolsó fontos szempont foglalkozott néhány CD30 + sejt rezisztenciájával a CAR-T-sejt által közvetített pusztulással szemben. A CD30-at valóban hematopoietikus ős-és progenitor sejtek (HSPCs) expresszálják az aktiválás során , ami potenciálisan a hematopoiesis rendellenességeihez vezethet, beleértve a csontvelő aplasia. A CD30-irányított CAR-T sejtek CD30+ HSPCs és CD30+ Myla bőr T-sejtes lymphoma sejtekkel szembeni hatékonyságának összehasonlításakor azonban minimális aktivitást figyeltek meg az előbbiekkel szemben. Ezenkívül a CD30+ és CD30 sejtekbe rendezett Hspc– k csak kismértékben magasabb citolízist mutattak a CAR-T sejtek jelenlétében, ami azonban sokkal alacsonyabb volt a MyLa lymphoma sejtek líziséhez képest . A CD30-irányított CAR-T sejtekkel együtt tenyésztett hspc-k szintén normális myeloid kolóniaképződést mutattak, az eritroid kolóniaképződés csak kismértékben csökkent. Fontos, hogy az autológ CD30-irányított CAR-T sejtek örökbefogadó átadása a hspc rekonstitúció során humanizált egerekben nem okozott károsodást a humán perifériás T – és B-sejtekben , ami konzervált vérképzésre utal, és megerősíti a jelentős csontvelő-toxicitás hiányát.
amellett, hogy a CD30 differenciális expressziója a HSPCS-n olyan szinten van, amely a CAR-T-sejt aktiválásának küszöbértéke alatt van, valószínűnek tűnik a progenitor sejtek bizonyos belső rezisztenciája. A HSPCs magasabb szintű SP6/PI-9 szerin proteázt expresszál, amely inaktiválja a granzyme B-t, amely a T-sejt által közvetített apoptózis egyik fő elősegítője . Bár a különböző sejtek különböző stratégiákat alkalmaznak, ez a megfigyelés összhangban van az embrionális sejteken és tumorokon végzett vizsgálatokkal, amelyek a CD30 expressziója ellenére ellenállóbbak a CAR-T-sejtek elpusztításával szemben .
CD30-irányított CAR-T sejtek klinikai vizsgálata
a CD30-irányított CAR-T sejtek két vizsgálatát tették közzé a mai napig, mindkét vizsgálat azt mutatta, hogy ez a kezelés jól tolerálható bizonyos daganatellenes aktivitással (1.táblázat). A két tanulmány különböző scFv-t, kostimulációs jeleket, szállítási rendszereket, előkészítési rendeket és dózisokat használt, így az összehasonlításokat nehéz elvégezni, ugyanakkor széles működési forgatókönyveket biztosít.
Wang et al. 18 relapszusos/refrakter CD30+ lymphomában (17 HL-ben és 1 bőr ALCL-ben) szenvedő beteget kezeltek anti-CD30 CAR-val . Ez a CAR (az AJ878606.1 antitestből származik) a 4-1BB kostimulációs endodomaint és egy lentivirális vektort használt a T-sejtek tervezéséhez. A 18 kezelt beteg közül 9 korábban ASCT-t kapott, 5 pedig BV-vel kezelt. A betegek átlagosan 1 adagot kaptak.56 607 CAR-T-sejt / kg lymphodepleting kezelés után, amely 3 különböző kombinációból áll, ami bizonyos fokú cytopeniát okozott . Minden betegnél 1.vagy 2. fokozatú lázas infúziós reakció (láz és hidegrázás) jelentkezett, amely egy éjszaka alatt helyreállt. Csak két 3. fokozatú vagy annál magasabb toxicitás volt: egy betegnél a májfunkciós tesztek eltérései a lymphodepletion okozta toxicitás másodlagosának tűntek, egy betegnél pedig szisztolés diszfunkció állt fenn, amely valószínűleg a korábbi antraciklin expozícióval függött össze. Nem volt citokin felszabadulási szindróma.
a 18 kezelt és a válasz szempontjából értékelhető beteg közül 7 betegnél volt részleges válasz (PR), 6 betegnél pedig stabil betegség (SD) az infúzió után nem volt CR, és az ORR 39% volt. A progressziómentes túlélés medián értéke 6 hónap volt, 4 betegnél a közzététel időpontjában folyamatos volt a válasz. 5 beteg kapott egy második CAR-T-sejt infúziót, 3 beteg fenntartotta a PR-t a 2.kezelés után, 1 beteg fenntartotta az SD-t, 1 beteg pedig PR-t kapott, miután az 1. infúzió után SD-vel értékelték. Úgy tűnt, hogy a nyirokcsomók jobban reagálnak a kezelésre, mint az extranodális betegség, és a tüdőelváltozások a legkevésbé reagáltak a kezelésre, bár ilyen kis mintamérettel nehéz következtetéseket levonni.
a legtöbb kezelt betegnél a perifériás vér CAR transzgénszintje az infúzió után 3-9 nappal tetőzött, és az infúzió után 4-8 héttel a kiindulási értékre csökkent.nagyobb számú CAR transzgént, valamint csökkent CD30+ tumorsejteket találtak azon néhány betegnél, akiknél abban az időben daganatos biopsziát végeztek, ami arra utal, hogy a funkcionális CAR-T sejtek a tumor helyére kerültek.
Ramos et al. 9 relapszusos/refrakter CD30+ lymphomában szenvedő beteg eredményeit jelentette (6 HL-vel, 1 bőr ALK negatív ALCL-lel, 1 szisztémás ALK+ ALCL-lel és 1 DLBCL-lel HL-vé fejlődött) . Ehhez a vizsgálathoz a CAR CD30-at (amely a HSR3 antitestből származik) egy CD28 kostimuláló endodomainnal kombináltuk, és egy gammaretrovirális vektoron keresztül T-sejtekbe juttattuk . A 9 kezelt beteg közül 8-nak volt aktív betegsége a sejtinfúzió idején. Minden beteget erősen előkezeltek, és 3 vagy több korábbi kezelési vonal után relapszus alakult ki, 7-et korábban BV-vel kezeltek, 6-ot pedig ASCT után relapszus következett be.
a betegek legfeljebb 2 db, 108 db CD30-irányított CAR-T-sejtet/m2-t kaptak, az infúzió beadása előtt lymphodepleting kezelés nélkül . A kezelést jól tolerálták, a CAR-T-sejteknek tulajdonítható toxicitás vagy a citokin felszabadulási szindróma epizódjai nem jelentkeztek. A szerzők az infúzió előtt és után is figyelték a T-sejtek immunitását a vírusantigénekkel szemben, és nem találtak különbséget a T-sejtek válaszában a közös vírusos kórokozókra . Ezenkívül a CD30 CAR-T-sejtekkel végzett kezelés után nem számoltak be vírusfertőzésekről.
az infúzió beadásának időpontjában aktív betegségben szenvedő 8 beteg közül 2 beteg került CR-be, 1 ALK+ ALCL-ben szenvedő beteg 9 hónapig fenntartotta a CR-t a relapszus előtt, a másik HL-ben szenvedő beteg pedig a közzététel időpontjában 2,5 évnél hosszabb ideig volt CR-ben . Három betegnél SD, 3 betegnél progresszív betegség volt. Az egyetlen kezelt beteg, aki már CR-ben volt az infúzió idején, miután megkapta a mentési kemoterápiát az ASCT után, a közzétételkor több mint 2 évig fenntartotta a CR-t. A legtöbb választ azoknál a betegeknél figyelték meg, akik a legmagasabb dózist kapták. A perifériás vérben a CAR-T-sejtek dózisfüggő expanziója volt megfigyelhető, és a szintek az infúziót követő 1 héten belül tetőztek, majd ezt követően csökkentek, de a CAR jelek 6 hónappal az infúziót követően 6 betegnél még mindig kimutathatók voltak .
annak ellenére, hogy mindkét vizsgálat jó tolerálhatóságot és bizonyos hatásokat mutatott, az eredmények szerények a CD19-irányított CAR-T sejtekkel elért eredményekhez képest. Jelenleg számos folyamatban van klinikai vizsgálatok különböző CD30 CAR-T sejtkonstrukciókkal relapszusos/refrakter limfómákban, amelyek az eredmény javításának módjaival foglalkoznak (2.táblázat).
a CD30-irányított CAR-T sejtek jövőbeli irányai
a CD30-CAR T-sejtek fejlesztésére irányuló boncolási stratégiáknak lépésenként és sokrétűen kell működniük.
először is alaposan meg kell fontolni a lymphodepleting sémákat (ábra. 1a). A CAR-T-sejt infúzió előtt alkalmazott Lymphodepleting vagy kondicionáló kemoterápia egyértelműen javítja a CD19-irányított CAR-T sejtek perzisztenciáját és hatékonyságát . A Lymphodepleting kemoterápia csökkenti a beteg tumorterhelését és a szuppresszív sejtek számát . Különösen a HL mikrokörnyezet számos gátló sejtet tartalmaz, beleértve a Tregs-t, a T helper 2-es típusú sejteket és a tumorhoz kapcsolódó makrofágokat (tam) , amelyek támogatják a Hodgkin Reed Sternberg (HRS) sejtek, a HL rosszindulatú sejtjeinek túlélését . Ezért a HL-ben a lymphodepletion emellett a lymphoma sejteket hajlamosabbá teheti a CAR-T-sejtek eliminációjára azáltal, hogy megzavarja ezt a gátló mikrokörnyezetet. Végül a lymphodepletion eltávolítja a Versengő sink sejteket, így az IL-7 és IL-15 citokinek azonnal elérhetővé válnak a CAR-T-sejtek terjeszkedéséhez .
a. A Limfodepletáló kemoterápia csökkenti a szuppresszív sejtek, például a szabályozó T-sejtek és a 2-es típusú helper sejtek számát, amelyek megzavarhatják a tumor mikrokörnyezetét. Serkenti a citokinek, például az IL-7 és az IL-15 termelését is, amelyek elősegíthetik a CAR-T sejtek terjeszkedését. b. A Hodgkin Reed-Sternberg sejtek thymus és aktiváció által szabályozott kemokin/CC kemokin ligandum 17-et (TARC/CCL17) és makrofág eredetű kemokint (MDC/CCL22) termelnek, amelyek vonzzák a 2-es típusú helper sejteket és a ccr4-et expresszáló szabályozó T-sejteket. A CCR4 expresszálására tervezett CAR-T sejtek javíthatják az emberkereskedelmet a tumor helyére. C.Anti-CD30 CAR-T sejtekről kiderült, hogy expresszálják a PD-1-et, ami arra utal, hogy érzékenyek lehetnek a PD-1/PD-L1 útvonalra, amely immungátláshoz vezet. Ezenkívül a Hodgkin Reed-Sternberg sejtek PD-L1-et is expresszálnak, amely gátló hatással lehet A PD-1-et expresszáló CAR-T sejtekre. A Checkpoint inhibitorok megszakíthatják a PD-1 / PD-L1 útvonalat, és a CAR-T sejtek jobb expanziójához és perzisztenciájához vezethetnek. A növekedési faktorok, mint például a kolónia-stimuláló faktor 1 (CSF1) stimulálják a tumorral összefüggő makrofágokat (TAM), hogy gyulladáscsökkentők legyenek és elősegítsék a tumor fejlődését. A CSF1 receptor (CSF1R) inhibitorokkal történő kombinációk segíthetik a gátló tumor mikrokörnyezet megszakítását és javíthatják a CAR-T-sejt hatékonyságát
a CD30 CAR-T sejtekkel együtt alkalmazandó optimális lymphodepleting rend nem ismert. A CD30-irányított CAR-T sejtek klinikai vizsgálatában Wang et al. a kezelt betegek 1 különböző kondicionáló kezelésben részesültek (fludarabin és ciklofoszfamid, vagy gemcitabin, mustargen és ciklofoszfamid, vagy nab-paklitaxel és ciklofoszfamid), de nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget közöttük . Számos folyamatban lévő vizsgálatban a fludarabint és a ciklofoszfamidot lymphodepletionként használják, a CD19-irányított CAR-T klinikai vizsgálatok adataiból extrapolálva (lásd 2.táblázat; NCT02259556, NCT02917083, NCT03049449). Egy másik vizsgált kezelési mód a fludarabint és a bendamustin-t lymphodepletióként kombinálja (NCT02690545). Egy másik megközelítés a CD30 CAR-T-sejtekkel rendelkező betegek infúziója konszolidáció ASCT után. Ebben a forgatókönyvben az ASCT a végső lymphodepletion kezelés, amely magas szintű stimuláló citokineket eredményez, mint például az IL-7 és az IL-15, amelyek támogathatják a CAR-T-sejtek terjeszkedését és megszüntethetik a szuppresszív limfoid sejteket . Folyamatban van a CD30-irányított CAR-T-sejtek klinikai vizsgálata asct utáni konszolidációként CD30 + lymphomában szenvedő betegeknél (NCT02663297).
a CD30 rosszindulatú daganatok másik fontos szempontja a betegség lokalizációja (ábra. 1b). A limfómák elsősorban a limfoid szövetek (nyirokcsomók és csontvelő) betegségei, de a CD30+ daganatok további kihívásokat jelentenek. A HL-ben a kemokin környezet nagyon fontos annak befolyásolásában, hogy mely sejtek halmozódnak fel a tumorban . A HRS sejtek thymus és aktiváció-szabályozott kemokin/CC kemokin ligandum 17-et (TARC/CCL17) és makrofág eredetű kemokint (MDC/CCL22) termelnek. Ezek a kemokinek vonzzák azokat a sejteket, amelyek rokon receptorukat, a CCR4-et expresszálják, mint például a 2 .típusú helper sejtek, a Tregs és a myeloid eredetű szuppresszor sejtek (MDSC). Ezeknek a sejteknek az infiltrációja védi a HRS sejteket azáltal, hogy nemcsak szuppresszív környezetet hoz létre, hanem fizikai akadályt is jelent a citotoxikus T-limfociták általi hozzáféréstől. A HL-sejtek preferenciális kereskedelmének biztosítása érdekében Savoldo et al. olyan T-sejteket hozott létre, amelyek a CD30 CAR expresszálásán kívül a kemokin receptort, a CCR4-et is kifejezték . Megállapították, hogy a CCR4-et expresszáló CD30-irányított CAR-T sejtek javították a tumorba történő migrációt és fokozták az anti-lymphoma aktivitást, összehasonlítva a CD30-irányított CAR-T sejtekkel, amelyek nem expresszálták a CCR4-et HL egérmodellekben . Az egyik aggodalom ezzel a megközelítéssel kapcsolatban az, hogy a TARC-t és az MDC-t más szövetek, például a bőr termelik, ami növelheti a toxicitást. Mivel azonban a CD30 nem expresszálódik ezeken a helyeken, a CD30-irányított CAR-T sejtek nem okozhatnak a célon tumor toxicitás. Ehelyett a CD30-irányított CAR-T sejtek, amelyek együtt expresszálják a CCR4-et, szintén hatékonyabbak lehetnek a CD30+ bőr limfómákban a fokozott bőrkereskedelem miatt. A CD30-irányított CAR-T sejtek klinikai vizsgálata, amelyek együtt expresszálják a CCR4-et relapszusos/refrakter CD30+ lymphomákban szenvedő betegeknél a közeljövőben tervezik megnyitni.
mint fentebb leírtuk, különösen a limfómák és a HL tumorkörnyezete gazdag gátló sejtekben és molekulákban. Ezért feltétlenül fontolóra kell venni a CAR CD30 társítását más immunszabályozókkal. A jelölt stratégiák közül az immunellenőrző pont inhibitorok (ici-K, ábra. 1c) kulcsfontosságúak. Ez különösen érdekes a HL – ben, ahol az ICI-k kiváló egyetlen ágens aktivitást mutattak . Továbbá, Ramos et al. megállapította , hogy a PD1 az infúzióban lévő CD30-irányított CAR-T sejtek 33% – ában expresszálódott, ami arra utal, hogy ezek a sejtek fogékonyak maradnak a Pd1/PDL1 gátló útvonalra egyszer a tumor helyén. Azoknál a betegeknél, akiknél a CD19-irányított CAR-T-sejtek alkalmazása után progrediált, majd ezt követően pembrolizumabbal kezelték, a CD19 CAR-T-sejtek újbóli expanzióját és a klinikai választ figyelték meg . Meg kell azonban határozni az ICI-k és a CD30 CAR-T-sejtek kombinációjának optimális időzítését és szekvenálását. Ezen túlmenően ennek a kombinációnak az immunrendszeri mellékhatásokra és a citokin felszabadulási szindrómára gyakorolt hatása nem ismert. Alternatív megoldásként a géntechnika fejlődésével a gátló receptorok szelektív downregulációja a CAR T-sejtek érdekes alternatívákat képviselnek .
az MDSC jelenléte és a tumorvédelemben betöltött szerepük a HL-ben új modulátorokkal, például kolónia-stimuláló faktor 1 receptor (CSF1R) inhibitorokkal történő kombinációk tesztelését is szükségessé teszi, mivel az Mdsc-k expresszálják a CSF1R-t . Ezenkívül a növekedési faktorok, mint például a CSF1, stimulálják a tumorral kapcsolatos makrofágokat, hogy gyulladáscsökkentők legyenek, vagy az M2 fenotípus, és elősegítik a tumor növekedését . A daganattal összefüggő makrofágok megnövekedett száma rosszabb prognózissal jár a HL-ben . Ez tovább alátámasztja a csf1r inhibitorok indokoltságát a HL és a csf1r inhibitorokkal végzett I. fázisú vizsgálatokban, amelyeket HL-ben teszteltek, és jó toleranciát mutatnak, de korlátozott hatékonyságot mutatnak . A CD30CAR T-sejtekkel való kombinációk azonban előnyösnek bizonyulhatnak.