a Vulva laphámsejtes karcinóma kialakulásának két különböző útja

absztrakt

a laphámsejtes karcinóma (SCC) a hüvelyi vulva rosszindulatú daganatainak körülbelül 95% – át teszi ki, és többnyire idős nőknél fordul elő. A vulvar SCC-ben szenvedő betegek jövőbeli száma várhatóan növekedni fog, elsősorban az átlagos életkor arányos növekedése miatt lakosság. A vulvar SCC két különböző útját állították elő. Az első utat egy magas kockázatú típusú humán papillomavírus (HPV) fertőzés váltja ki. A HPV DNS integrálása a gazdaszervezet genomjába egy tipikus vulvar intraepithelialis neoplasia (VIN) kialakulásához vezet, amelyet az AND túlzott expressziója kísér . Ez a sérülés később szemölcsös vagy bazaloid típusú SCC-t képez. A HPV vakcina ígéretes új eszköz a vulva HPV-vel kapcsolatos SCC-jének megelőzésére. A második út HPV-független. A keratinizáló SCC a lichen sclerosus (LS) hátterében alakul ki differenciált VIN-en keresztül. Más genetikai változásokkal rendelkezik, mint az első útvonal, beleértve a p53 mutációkat, az allél egyensúlyhiányt (AI) és a mikroszatellit instabilitást (MSI). További klinikai és alapkutatásokra van szükség a vulvar SCC megértéséhez és megelőzéséhez. Kapszula. Az érték laphámsejtes karcinóma patogenezisének két útját vizsgálják felül.

1. Bevezetés

a laphámsejtes karcinóma (SCC) a női nemi szervek rosszindulatú daganatainak csak 5% – át teszi ki, de a hüvelyi vulvar daganatok 95% – át képviseli . A rosszindulatú vulvar daganatok előfordulása az Egyesült Államokban évente 1,5 / 100 000 nő, és ez az előfordulás az életkorral növekszik. A diagnózis átlagéletkora az élet 7. -8. évtizedében van, a vulvar SCC abszolút számának jövőbeli növekedésével várható, elsősorban az általános népesség átlagéletkorának arányos növekedése miatt .

két különböző típusú vulvar SCC-t határoztak meg, mindegyiknek saját prekurzorai vannak. Az első típus a humán papillomavírusok (HPV) egyik magas kockázatú típusával való fertőzéssel jár, és elsősorban a fiatalabb nőket érinti. A másik típus a lichen sclerosus (LS) állapothoz kapcsolódik, és elsősorban idős betegeknél fordul elő, függetlenül a HPV fertőzéstől . Bár a vulvar SCC patogenezisét megvizsgálták, nem dokumentálták majdnem olyan jól, mint a gyakoribb nyaki SCC patogenezise.

itt áttekintést adunk a vulvar SCC kialakulásának e két különálló, HPV-vel összefüggő és független útvonalának molekuláris eseményeiről.

2. Az SCC és prekurzorainak klinikai és patológiai jellemzői

2.1. Az SCC

Vulvar SCC a vulvarrák 90% – át és a nőgyógyászati rákok 5% – át teszi ki. A betegek általában vulvar tömeggel rendelkeznek, amely viszkető vagy fájdalmas lehet, vagy vérzéssel járhat, és esetenként ágyéktömeggel. A kedvezőtlen prognosztikai jelentőséggel bíró klinikai tényezők közé tartozik a megnövekedett stádium, az idősebb életkor, a dohányzás, valamint a rögzített vagy fekélyes ágyékcsomók .

a vulvar SCC három fő szövettani altípusa: szemölcsös, bazaloid és keratinizáló (1. táblázat és 1. ábra). Az uralkodó, keratinizáló típus a vulvar SCC-k 65-80% – át teszi ki; a bazaloid és szemölcsös SCC-típusok a fennmaradó 20-35% – ot teszik ki . A keratinizáló típus általában posztmenopauzás nőknél fordul elő; a szemölcsös/bazaloid típusok gyakrabban fordulnak elő premenopauzás vagy perimenopauzás nőknél. A keratinizáló típust általában jól vagy közepesen differenciált sejtek alkotják, koilocitózis hiányában. Általában egy vagy több szomszédos epitheliális elváltozás van, beleértve az LS-t, a laphámsejtes hiperpláziát (Sch) és a differenciált vulvar intraepithelialis neopláziát (VIN) , amelyeket a következő szakaszokban ismertetünk.

az SCC szemölcsös vagy bazaloid típusai gyakran kísérik a normál típusú VIN-t. A bazaloid típus jellemzően sávokban, lapokban vagy fészkekben nő egy desmoplasztikus sztrómán belül, és fokális citoplazmatikus érés és keratinizáció figyelhető meg. A szemölcsös típus inváziót mutat hagymás vagy szabálytalan szaggatott fészkekként, gyakran kiemelkedő keratinizációval. A koilocytotikus tumorsejtek pleomorf vagy bizarr, gyakran többszörös, szabálytalan kontúrú magokkal rendelkeznek, amelyek hiperkromatikusak és összezsugorodtak a csomózott vagy elmosódott kromatinnal rendelkezőkig .

egyéb szövettani altípusok közé tartozik a verrucosus carcinoma, az óriássejtes carcinoma és az acantholytic squamous cell carcinoma. A verrucosus carcinoma erősen differenciált laphámrák, amelynek verrucos mintája van, és a neoplasztikus sejtek hagymás csapjai formájában tolódó határral támad. A daganatos óriássejtekkel rendelkező laphámsejtes karcinóma az SCC egyik változata, amelyet többmagvú tumor óriássejtek jellemeznek, nagy magok kiemelkedő nukleolusokkalés kiemelkedő eozinofil citoplazma. Ez a változat viszonylag ritka, és rossz prognózissal jár. Az acantholytic laphámsejtes karcinóma lekerekített tereket vagy pszeudoacinit képez,amelyeket egyetlen réteg laphámsejtekkel bélelnek. A diszkeratotikus és acantholytikus sejtek néha jelen vannak a központi lumenben .

2.2. VIN

különböző kifejezéseket használtak a vulvar SCC prekurzorainak meghatározására. Bowen először 1912-ben számolt be ezekről a laphám intraepithelialis elváltozásokról, és ma már Bowen-kórnak nevezik őket; azóta számtalan klinikai és kórszövettani kifejezést alkalmaztak ezeknek a vulvar prekancerózus elváltozásoknak a leírására . Az International Society for the Study of Vulvar Disease (ISSVD) 1976-ban egyszerűsítette a carcinoma in situ és vulvar atypia terminológiáját; 1986-ban elfogadták a VIN egyetlen kifejezését és a cervicalis intraepithelialis neoplasia (CIN) terminológiáján alapuló 3 fokozatú VIN rendszert . A VIN 1-ben az érés a hám felső kétharmadában volt jelen. A VIN 2-ben a diszplázia a hám alsó kétharmadát foglalja magában, a VIN 3-ban pedig a diszplázia a felső harmadba nyúlik . A szemölcsös, bazaloid, differenciált (szimplex) kifejezéseket ugyanúgy használják, mint a nyaki SCC esetében.

a legfrissebb osztályozásokat a 2. táblázat mutatja. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) a VIN-t a 3 fokozatú rendszer szerint osztályozza mind a szemölcsös/bazaloid típusok, mind a szimplex típus esetében . 2004-ben az ISSVD módosította a VIN terminológiát, és 2 szintes osztályozást javasolt: vin szokásos típus és VIN differenciált típus. Sőt, úgy döntöttek, hogy eltörlik a VIN 1 kifejezést. A VIN kifejezést ma már csak a szövettanilag magas fokú laphám elváltozásokra alkalmazzák, amelyek a korábbi VIN 2 és VIN 3 vagy differenciált VIN voltak . Ez a felülvizsgálat azon a megfigyelésen alapult, hogy nincs bizonyíték arra, hogy a VIN 1, 2 és 3 morfológiai spektruma biológiai folytonosságot tükrözne, sem arra, hogy a VIN 1 rák prekurzor volt . 2005-ben Medeiros et al. Bethesda-szerű osztályozási rendszert javasolt az alacsony fokú vulvar intraepithelialis léziókból (alacsony fokú VILs) és a magas fokú vulvar intraepithelialis elváltozásokból (magas fokú VILs) . Az alacsony fokú VILs megfelel az alacsony kockázatú HPV-fertőzésekkel járó elváltozásoknak. A Condyloma acuminatumot és a minimális atypia-val és a dermatosis jellegzetességeinek hiányával járó diszkrét, emelt elváltozásokat (VIN 1) alacsony fokú VIL-be sorolták .

a VIN 3-ról az invazív SCC-re történő progresszió arányának szisztematikus áttekintése különböző klinikai kezelések után 3,3% volt . A 88 kezeletlen beteg kilenc százaléka 12-96 hónap alatt SCC-be fejlődött. A szokásos VIN 3 elváltozások teljes regresszióját a betegek 1,2% – ánál figyelték meg 3322-ben, főleg a diagnózis utáni első 10 hónapban, amelynek 41% – a remisszió terhességhez kapcsolódott. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy a differenciált VIN elváltozások teljes százaléka az SCC későbbi diagnózisával 32,8%, a szokásos VIN típusé pedig 5,7% volt . A szokásos típusú VIN-ről SCC-re történő progresszió medián ideje 41,4 hónap volt, míg a differenciált VIN-ről SCC-re történő progresszió jelentősen rövidebb volt: 22,8 hónap (). Egy másik vizsgálat kimutatta, hogy a HPV fertőzés előfordulásától a VIN 1-3 kialakulásáig eltelt átlagos idő 18,5 hónap volt (95%–os konfidencia intervallum, 13,4-23,6) .

a szokásos VIN tipikus megjelenése viszkető, égő vagy tünetmentes, fehér, vörös vagy pigmentált elváltozás. A VIN ezen formájának előfordulása az elmúlt évtizedekben csaknem megduplázódott, a fiatalabb nők jelentős növekedésével. A differenciált VIN elváltozásai általában 0,5-3,5 cm között mozognak, egy vagy több szürke-fehér területként jelennek meg, durva felülettel vagy rosszul meghatározott Fehér plakkokkal vagy csomókkal. A sérülések általában posztmenopauzás nőknél fordulnak elő .

2.3. LS

az LS relapszusos és remitáló tanfolyamot folytat, és tünetei közé tartozik a viszketés, fájdalom, égő és irritáció. Jellemzően a sérülések fehér plakkok és papulák, gyakran erythema hyperkeratosis, sápadtság és fekély .

a lichen sclerosus (LS) szövettani jellemzői közé tartozik a hígított epidermisz a normál rete csapok elvesztésével, a bazális réteg vakuoláris változásai és a melanociták hiánya, továbbá a dermatoepidermális csomópont alatt homogén kollagén széles sávja és a homogenizált terület alatt sávszerű limfocita infiltrátum van jelen (1.ábra). A dermis gyakran változó fokú ödémát mutat .

az LS leggyakrabban az anogenitális területet érinti (85-98%), extragenitális elváltozások a betegek 15-20% – ánál fordulnak elő . Az LS minden életkorban előfordul; azonban előfordulási gyakorisága bimodális csúcs a pubertás előtti lányoknál és a postmenopausalis nőknél . Egy korábbi tanulmány szerint 1-ből 30 idős nő szenved LS-ben . Mivel az LS összefüggése autoimmun rendellenességekkel bizonyított. Korábbi vizsgálatok szerint a betegek körülbelül 30% – ánál van aktív autoimmun betegség, és az LS betegek szérumának körülbelül felében autoantitesteket mutattak ki . Az LS a sérült bőr helyén fordul elő fogékony immunofenotípusú nőknél, akik a nemi szervek irritációja miatt megkarcolják a területet .

a vulvar SCC kialakulásának kockázata LS-ben szenvedő nőknél 4-5% volt . Egy korábbi áttekintő tanulmány az SCC 4,5% – os gyakoriságát is becsülte az LS-ben, körülbelül 10 éves intervallummal (1,67-12,5 év) az LS SCC nélküli diagnosztizálása után .

3. A karcinogenezis mechanizmusai

3.1. HPV-vel összefüggő karcinogenezis

a vulváris karcinogenezisre két különböző, HPV-vel összefüggő és HPV-től független utat javasoltak (2.ábra). Warty / basaloid típusú SCC alakul ki a szokásos (warty / basaloid) típusú VIN által kiváltott fertőzés magas kockázatú típusú HPVs, elsősorban HPV16 és 18 . A szokásos VIN típusú elváltozásokat a vulvar SCC elváltozások 10-67% – ánál nagyobb szomszédos területeken figyelték meg . Egy korábbi tanulmány kimutatta, hogy a szemölcsös/bazaloid típusú SCC 69-100% – a pozitív volt a magas kockázatú típusú HPV-k esetében . A magas kockázatú típusú HPV-ket a szokásos VIN-esetek 84% – ában észlelték 45 . A szokásos magas kockázatú HPV-pozitív vin léziók nyolcvanhét százalékáról (13/15) kimutatták, hogy mind a p14-et (egy sejtciklus-szabályozó, amely közvetíti a p53 aktiválódását), mind a P16-ot (egy ciklinfüggő kináz inhibitor) expresszálja . A Hoevenaars kimutatta, hogy mind a 38 szokásos VIN elváltozás pozitív immunhisztokémiai festést mutatott, és hogy ezekben az esetekben magas MIB1 indexet figyeltek meg. A vulva normál epitheliumában nem észleltek p53 és p16 expressziót . Eddig azonban keveset találtak a P14 és p16 fokozott expressziójának mechanizmusáról a vulvar SCC karcinogenezisében.

ábra 2

a vulva laphámsejtes karcinóma patogenezise. (A vulvar SCC keratinizáló és szemölcsös/bazaloid típusú karcinogenezisének különböző útjait mutatják be a normál epitheliumtól a prekurzor elváltozásokig.)

az E6 és E7 HPV vírusgén termékek kölcsönhatásba lépnek a gazdasejt p53 és Rb fehérjéivel, ami p53 diszfunkciót és az Rb inaktiválódását eredményezi. A magas kockázatú típusú HPV-fertőzés által kiváltott nyaki karcinogenezisben az E7 gátolja az Rb-t, ami az E2F-1 aktív gazdaszervezet felszabadulását eredményezi, amely pozitívan szabályozza a P14 gazdaszervezetet. Az E6 gátolja a p53 működését azáltal, hogy kötődik az E6-AP ubiquitin ligázhoz, és a P14 upregulációhoz vezet a p53 negatív visszacsatolási mechanizmus általi lebomlása révén . Az Rb E7 fehérje általi funkcionális inaktiválása szintén p16 túlzott expresszióhoz vezet. A P14 és a p16 együttvéve a HPV E6 és E7 expresszió következtében túlzott mértékű volt cervicalis carcinomákban.

a HPV-vel kapcsolatos SCC karcinogenezisében a nyaki karcinogenezishez hasonló mechanizmusok fontos szerepet játszanak. A p53 és Rb tumorszuppresszor gének lebomlása és inaktiválása a sejtciklus leállításához és a tumorsejtek hiperproliferációjához vezet. A P14 és p16 túlzott expressziójának gyakori kimutatása a VIN-ben arra utal, hogy a p53 és az Rb lebomlása és inaktiválása a vulva HPV okozta SCC karcinogenezisének korai eseményei.

3.1.1. A magas kockázatú HPV DNS integrálása

a méh nyaki karcinogenezisében a magas kockázatú HPV DNS integrálása a gazdaszervezet genomjába a diszpláziás sejtek monoklonális expanziójának kezdeti lépésének bizonyult . Az integráció során az E2 open reading frame (ORF) egyes részei, amelyek a vírus DNS transzkripciójának és replikációjának szabályozásában részt vevő 48-kd foszforilált fehérjét kódolnak, általában megszakadnak vagy törlődnek a HPV genomjából, ami az onkogén E6 és E7 gének up-szabályozását okozza . Kimutatták, hogy a HPV integrációs helyei félig véletlenszerűen oszlanak el az egész genomban, egyértelműen előszeretettel a genom törékeny helyeire, de nem volt bizonyíték a kritikus sejtgének célzott megzavarására vagy funkcionális megváltozására az integrált vírusszekvenciák által. A HPV-integráció fő funkciója a vírus onkogén transzkripciójának stabilizálása .

úgy tűnik, hogy a méhnyakrákhoz hasonló mechanizmusok fontos szerepet játszanak a magas kockázatú típusú HPV-fertőzés által kiváltott HPV-vel kapcsolatos vulvar SCC kialakulásában. A HPV-16 DNS integrálása, az E2 ORF deléciójával mind az SCC részben, mind a szomszédos VIN-ben 3 elváltozások, amelyek mindegyike feltételezhetően egyetlen származási sejtből alakult ki monoklonális expanzió révén, először a vulvar SCC esetében mutatta be Ueda et al. . A monoklonális összetételt a vizsgálat során 3 esetben 7 vin 1/2, 12 esetben 13 VIN 3 esetben is kimutatták. Később további alátámasztó vizsgálatok kimutatták a VIN 3 eseteket is, amelyek integrált formában kapcsolódnak a HPV fertőzéséhez .

3.1.2. HPV vakcina

a HPV vakcina rendkívül ígéretes új eszköz a vulva HPV-vel kapcsolatos SCC-jének megelőzésére, amint az már a méhnyaknál is volt. A FUTURE I tanulmány kimutatta, hogy egy profilaktikus négyértékű HPV – (6/11/16/18) L1 VLP vakcina jelentősen csökkentette a HPV-vel összefüggő anogenitális betegségek előfordulását fiatal nőknél . A profilaktikus hatásosság a vizsgálatban 100% volt vulvar condyloma, VIN 1 és VIN 2/3 esetén a protokoll szerinti populációban. Más vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a profilaktikus négyértékű HPV vakcina teljesen védte a VIN 2/3-ot .

érdekes módon a HPV-16 E6 és E7 onkoproteinek szintetikus hosszú peptidje elleni 3-4 oltás terápiásán hatékonynak bizonyult a HPV-16-pozitív VIN 3 betegeknél . Az utolsó oltás után 3 hónappal az 5 (25%) 20 beteg közül a lézió teljes remissziója volt, a HPV-16 pedig 4 esetben már nem volt kimutatható (20%). A követés 12 hónapjában 9 (47%) 19 betegből teljes válasz volt tolerálható káros hatásokkal. Azoknál a betegeknél, akiknél a 3.hónapban teljes válasz alakult ki, szignifikánsan erősebb interferon-asszociált proliferatív CD4 T – sejt válaszreakció és szélesebb körű CD8 interferon-T-sejt válaszreakció mutatkozott. Fázis II klinikai vizsgálatban a lokális immunmodulátor imikimod, majd terápiás HPV-16 vakcina alkalmazásával fúziós fehérje HPV-16 E6E7L2 19 esetben VIN 2/3, azt mutatta, hogy a teljes regresszió vin 2/3 elváltozások volt megfigyelhető 63% – ában (12 19) .

3.2. HPV-független karcinogenezis

a vulvar SCC többsége idős nőknél fordul elő differenciált VIN-n keresztül az LS hátterében . A magas kockázatú típusú HPV-ket a 75 differenciált VIN-eset egyikében sem mutatták ki . Azt is kimutatták, hogy mind a 75 differenciált VIN elváltozás negatív P16 immunhisztokémiai festést mutatott, és alacsony MIB1 indexet figyeltek meg az esetek 96% – ában (72 75 esetből). Ezekben a nőkben nem találtak kapcsolatot a HPV-fertőzés és az LS között . Ezek az eredmények határozottan arra utalnak, hogy HPV-független út létezik a vulvar SCC karcinogeneziséhez az LS-től a differenciált VIN-en keresztül; a HPV-független karcinogenezis mechanizmusa azonban még nem teljesen tisztázott.

korábban bebizonyítottuk, hogy a 6 LS elváltozásból 2 monoklonalitást mutatott, ami arra utal, hogy bizonyos fontos molekuláris változások előfordulhatnak egyes LS elváltozásokban jóval azelőtt, hogy szövettanilag nyilvánvaló rosszindulatú transzformáció differenciált VIN-re vagy keratinizáló SCC-re fordul elő . Rolfe et al. kimutatta, hogy 10 a 12 LS-vel társult SCC-k p53 mutációt mutattak, és 7 ilyen 10 esetben az LS elváltozások a p53 mutációt mutatták ugyanabban a kodonban, mint az SCC léziókban, ami arra utal, hogy a p53 mutáció valószínűleg részt vesz a vulvar karcinogenezis HPV-független útjának korai szakaszában . A pten szomatikus mutációját a vulvar SCC és VIN egyes eseteiben is kimutatták, ami arra utal, hogy a pten mutáció valószínűleg szerepet játszott a vulvar SCC karcinogenezisének korai szakaszában . Pinto et al. megállapította, hogy a szokásos típusú VIN, a differenciált VIN és az LSs 67, 53 és 43% – ában allél egyensúlyhiány (AI) volt jelen, és hogy a mikroszatellit instabilitást (MSI) 3 (20%) 15 differenciált VIN-ben és 2 (12%) 17 LS-ben mutatták ki, de a szokásos típusú VIN egyikében sem, ami arra utal, hogy ezek a molekuláris változások valószínűleg a vulvar karcinogenezis korai eseményei is, és hogy az MSI kritikus szerepet játszhat az LS rosszindulatú potenciáljában .

egy nemrégiben készült tanulmány kimutatta, hogy a RASSF2A, az MGMT és a TSP-1 gének gyakrabban hipermetilálódnak az LS-hez kapcsolódó SCC-ben, mint az LS-hez nem kapcsolódó SCC-ben, ami arra utal, hogy ezek a gének szerepet játszhatnak a HPV-független karcinogenezisben .

a laphámsejtes hyperplasia (Sch) léziók egy része monoklonális összetételű volt, és p53 mutációt, AI-t és MSI-t az SCH esetek 22% – ában, 50% – ában és 20% – ában figyeltek meg . Az atypia-val rendelkező SCH az SCC előfutára lehet; az atypia nélküli SCH azonban jelenleg nem tekinthető az SCC közvetlen előfutárának. Az SCH és a keratinizáló SCC közötti kapcsolatot még meg kell határozni .

4. Következtetések

két különböző utat javasoltak a vulvar SCC-hez. Az egyik út elsősorban a magas kockázatú HPV-típusokkal való fertőzéshez kapcsolódik; a másik HPV-független forgatókönyv. A méhnyak karcinogeneziséhez hasonló mechanizmusok valószínűleg fontos szerepet játszanak a vulvar SCC HPV-vel kapcsolatos karcinogenezisében. A HPV profilaktikus és terápiás vakcinák egyaránt ígéretesek a HPV fertőzés megelőzésére és a szemölcsös/bazaloid típusú SCC kialakulásának megakadályozására a prekurzorából, a szokásos VIN típusból. Másrészt a keratinizáló típusú vulvar SCC, amely messze képviseli a vulvar SCC többségét, a HPV-fertőzéstől függetlenül fordul elő az LS hátterében. A karcinogén progresszió mechanizmusa az LS-ből ebben a második útvonalban még nem teljesen körülhatárolt, és még nem világos, hogy az LS orvosi kezelése megakadályozza-e a rosszindulatú transzformációt. E fontos területeken további klinikai és alapkutatásokra van szükség.

rövidítések

Köszönetnyilvánítás

a szerzők szeretnék megköszönni Gregory S. Buzard, CDCP, az ő konstruktív kritika a papír.