az ösztrogén szerepe a pajzsmirigy működésében és a növekedés szabályozásában

absztrakt

a pajzsmirigybetegségek gyakoribbak a nőknél, különösen a pubertás és a menopauza között. Jól ismert, hogy az ösztrogén (E) közvetett hatással van a pajzsmirigy gazdaságára. Ennek a szteroid hormonnak a pajzsmirigy sejtjeire gyakorolt közvetlen hatásait a közelmúltban írták le; így a jelen cikk célja az volt, hogy áttekintse ezeknek a hatásoknak a pajzsmirigy működésére és a növekedés szabályozására, valamint mechanizmusaira gyakorolt bizonyítékait. Megvizsgáltuk a két e receptor expresszióját és arányait, amelyek az e genomikus hatásait közvetítik a normál és abnormális pajzsmirigyszövetre, valamint a nem genomikus, különálló molekuláris útvonalakat. Számos bizonyíték támasztja alá azt a hipotézist, hogy az E-nek közvetlen szerepe van a pajzsmirigy follikuláris sejtjeiben; a pajzsmirigy növekedésére és működésére gyakorolt hatásának megértése normális és rendellenes körülmények között potenciálisan új célokat jelenthet a pajzsmirigybetegségek kezelésében.

1. Bevezetés

a pajzsmirigybetegségek gyakoribbak a nőknél, különösen a pubertás és a menopauza között, és a nők hajlamosabbak a jódhiány goitrogén hatására . A pajzsmirigy karcinómái háromszor gyakoribbak a nőknél, mint a férfiaknál, és a csúcsok korábban fordulnak elő a nőknél . Ezek az epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy az ösztrogén szerepet játszik a pajzsmirigybetegségek patogenezisében.

az ösztrogénnek jól ismert közvetett hatása van a pajzsmirigy gazdaságára, növeli a tiroxin-kötő globulint, valamint a pajzsmirigyhormon szükségességét a hypothyroid nőknél . Az ösztrogénnek a pajzsmirigy sejtjeire gyakorolt közvetlen hatásait a közelmúltban ismertették, így a tanulmány célja a pajzsmirigy működésére és a növekedés szabályozására, valamint mechanizmusaira gyakorolt hatások áttekintése volt.

2. Az ösztrogén és receptorai

17-Anavar-ösztradiol (E2) egy lipofil hormon, kis molekulatömegű, amely természetesen előfordul. Az ösztrogén sejtes jelátvitelét klasszikusan közvetítik két oldható intracelluláris magreceptor, az ösztrogénreceptor (er) alfa és az ER béta kötése után . Az izoforma (6db) kisebb, mint az izoforma (6db), és mindkét altípusban a DNS-kötő domének erősen konzerváltak. Az E2 megkötése után az ER stabil dimert képez, amely kölcsönhatásba lép az ösztrogénválasz elemeknek (eres) nevezett specifikus szekvenciákkal, hogy megindítsa a célgének transzkripcióját. A ligandumhoz kötött ERs kölcsönhatásba léphet más transzkripciós faktorok komplexeivel is, és befolyásolhatja az EREs-t nem hordozó gének transzkripcióját. Az ERs szabályozási intézkedések harmadik és negyedik mechanizmusa a nem genomikus, illetve a ligandumfüggetlen útvonal. Számos gyors jelátviteli eseményt írtak le, mint például a kinázok és foszfatázok aktiválása és az ionáramok növekedése a membránokon keresztül. Az ERs jelzésének és céljainak ezen és más szempontjait a közelmúltban felülvizsgálták .

a közelmúltban egy transzmembrán intracelluláris nem klasszikus ER-t írtak le, amely közvetíti a gyors sejtjelzést, egy G fehérjéhez kapcsolt receptort (GPCR), gpr30 néven .

2.1. Az ERs expressziója az emberi Pajzsmirigyszövetben

klasszikusan az ER jelenléte alapvető fontosságú az ösztrogén közvetlen hatásához egy adott sejtben. Az ER-t mind a neoplasztikus, mind a nem neoplasztikus humán pajzsmirigyszövetekben leírták, de az eredmények ellentmondásosak. A monoklonális antitestekkel végzett immunhisztokémiai vizsgálatok a leggyakrabban alkalmazott módszerek a receptor státusz megállapítására. Amint az az 1. táblázatban látható, egyes vizsgálatok er-pozitivitást mutattak ki a normál és abnormális pajzsmirigyszövetben, míg mások egyetlen vizsgált szövetben sem mutattak ki ER-fehérjét. Ez az eltérés módszertani kérdéseknek tudható be; a nagy érzékenységű és specificitású er elleni monoklonális antitestek, valamint más tényezők, mint például a szövetrögzítés, a szövetfeldolgozás, az immunhisztokémia értelmezése és a pozitív eredmények elérése, hozzájárulhattak az alkalmazott technikák érzékenységéhez .

2.2. Az ERa és az ER expressziója a humán pajzsmirigy szövetben

az emberi pajzsmirigy ER expresszióját először 1981-ben jelentették . Az ERa-t először 1973-ban írták le , az ER-t pedig 1996-ban azonosították , így csak ettől a pillanattól kezdve lehetett értékelni az ER-k izoformái közötti kapcsolatot a pajzsmirigy szövetében. Az ERS altípusok különböző eloszlási és expressziós mintáinak fontos szerepét javasolták a pajzsmirigy-karcinómában:az ERA-hoz való ösztrogén-kötődés elősegítené a sejtek proliferációját és növekedését, ezzel szemben az ER 6 elősegítené az apoptotikus hatásokat és más szuppresszív funkciókat a pajzsmirigydaganatokban, amint azt Chen et al. . Azután, Korszak : Az ER 6 arány szerepet játszhat a pajzsmirigyrák patofiziológiájában, hasonlóan az emlőrákhoz feltételezetthez .

differenciált pajzsmirigy follikuláris tumorokban az ERA expresszióját jól differenciált daganatokkal és a betegség kiújulásának csökkent előfordulási gyakoriságával társították . Az ERa fehérje és az ERA mRNS a pajzsmirigy normál és neoplasztikus follicularis sejtjeiben expresszálódik. Emellett az ERA és az ER ++ kifejeződését humán medulláris pajzsmirigyrákban is kimutatták, az ERa/er ++ megnövekedett arányával, ami arra utal, hogy lehetséges szerepe van a tumor növekedésében és progressziójában. Néhány vizsgálatban értékelték az ERa és az ER 6 expresszióját normál és kóros pajzsmirigyszövetben, amint azt a 2.táblázat mutatja.

tanulmányozták az ERa és az ER Adapterek agonistáinak, a propil-pirazol-triolnak (PPT) és a diaril-propionitril (DPN) hatását a pajzsmirigyrák sejtvonalainak proliferációjára: a PPT stimuláló hatást fejtett ki, míg a DPN után a proliferáció gátlását és a DNS fragmentációját figyelték meg . Ugyanebben a tanulmányban a kis interferencia ribonukleinsav (siRNS) blokkoló ERa vagy Er .. .. bebizonyította, hogy az ERa leütése attenuált E2-közvetített B-sejtes limfóma 2 (Bcl-2) expresszió, egy fontos antiapoptotikus fehérje, míg az ER leütése az E2 által indukált Bcl-2 expresszió .

2.3. A Gpr30 expressziója a pajzsmirigy sejtvonalakban

növekvő bizonyítékok arra utalnak, hogy az ösztrogének képesek a GPR30 által közvetített nem genomiális események kifejtésére is . Vivacqua és munkatársai elemezték az E2 és a fitoösztrogén genistein hatásait az emberi follikuláris pajzsmirigy-karcinóma sejtvonalakban, a WRO – ban és az ARO-ban, egy humán anaplasztikus pajzsmirigy-karcinóma sejtvonalban . Mindkét hormon stimulálta ezen sejtvonalak in vitro proliferációját a GPR30 és a mitogén-aktivált protein-kináz jelátviteli kaszkádon keresztül . Más humán jóindulatú és rosszindulatú pajzsmirigyszövetben a GPR30 expresszióját nem vizsgálták.

3. Az E2 stimulációra adott válasz In Vitro

3.1. Proliferáció

E vizsgálatok alapján az E2 növeli a pajzsmirigy sejtek proliferációját.

3.2. ER-függő hatások a pajzsmirigy differenciálódási fehérjéire

kevés tanulmány értékelte az E2 hatását a differenciálódási fehérjék gén transzkripciójára pajzsmirigy sejtekben. A Fischer patkányból származó pajzsmirigy sejtvonalban az FRTL-5, E2 kezelés csökkentette a nátrium-jodid szimporter (NIS) gén expresszióját és a jodid felvételét . Az E2 növelte a tiroglobulin gén expresszióját adenoma és carcinoma humán pajzsmirigytüszők szuszpenziós tenyészeteiben . Ezeket az adatokat a 3. táblázat mutatja. Az E2 ellentétes hatása a NIS génexpresszióra és a jodidfelvételre az FRTL-5 sejtekben, valamint a tiroglobulin génexpresszióra a pajzsmirigy sejtek szuszpenziós kultúrájában a különböző vizsgált rendszereknek tudható be; nem zárható ki, hogy az ösztradiol különböző intracelluláris útvonalakon befolyásolja ezeket a géneket. Ezek az eredmények, az ösztrogén által okozott sejtnövekedés növekedésével együtt, bevonhatják ezt a hormont a golyva és a pajzsmirigy karcinóma patogenezisébe; Mindazonáltal, mivel csak egy tanulmány értékelte az ösztrogén hatását a pajzsmirigy differenciált fehérjéire az emberi pajzsmirigyszövetben, további vizsgálatokat kell végezni az ösztrogén szerepének jobb megértése érdekében a pajzsmirigy differenciált fehérje expressziójában.

3.3. Az E2 nem genomiális hatásai

az E2 pajzsmirigysejtek proliferációjában kifejtett egyes hatásait a jelátviteli utak aktiválása közvetíti, amint azt a 4.táblázat mutatja. Az E2 kiválthatja a foszfatidilinozitol 3-kináz (PI3K) aktiválódását és az extracelluláris szignálszabályozott kináz 1/2 (ERK1/2) foszforilációját follicularis pajzsmirigy carcinoma sejtekben, főként a membránnal összefüggő ER-n keresztül történő kölcsönhatás következtében . A PI3K és Erk1/2 jelátvitel kritikus szerepet játszhat az apoptózis megelőzésében és a sejtciklus progressziójának indukálásában a kulcsfontosságú gének expressziójának indukciójával .

a korai válasz gének expressziója és a sejtciklus szabályozó génjei szükségesek a sejtek proliferációjához. Mivel kimutatták, hogy az E2 stimulálja a pajzsmirigy sejtek növekedését, fontos tanulmányozni a kulcsfontosságú sejtciklus gének, például a ciklin D1 expresszióját az E2-vel történő stimuláció után. A ciklin D1 szabályozza a sejt progressziós ciklusát, megkönnyítve a G1-t az S fázisátmenetre , és van egy ösztrogénre reagáló szabályozó régiója is, amely valószínűleg eltér a kanonikus EREs-től. A ciklin D1 túlzott expressziójáról pajzsmirigy rosszindulatú daganatokban számoltak be, ráadásul expresszióját agresszív viselkedéssel társították papilláris pajzsmirigy mikrokarcinómákban, mert a metasztatizáló mikrokarcinómák több mint 90% – a ciklin D1-et expresszált .

az E2 szignifikánsan növelte a ciklin D1 expresszióját egy endogén TSH receptor nélküli humán pajzsmirigy-karcinóma sejtvonalban (HTC-TSHr sejtek), valamint egy Hurthle-sejt eredetű pajzsmirigyrák sejtvonalban (XTC-133), amelyet a PD megszüntett.098059 ez blokkolta a G0 / G1-et az S fázisokhoz . Az E2 upregulálta az A és D1 ciklineket, valamint a proto-onkogén c-fos-t a WRO, FRO és ARO sejtekben . A ciklin D1-et az E2 is szabályozza a kat5-ben, a papilláris pajzsmirigyrák sejtvonalában és a WRO-sejtekben .

ezek az eredmények együttesen nagyon meggyőzőek, rámutatva arra, hogy az E2 képes szabályozni a pajzsmirigy sejtjeiben a sejtciklus progresszióját közvetítő géneket, és potenciálisan hozzájárul a pajzsmirigyrák vagy a pajzsmirigy hiperplázia patogeneziséhez.

4. Következtetések

bizonyítékok vannak arra, hogy az ösztrogénnek közvetlen hatása lehet az emberi pajzsmirigy sejtekben ER-függő mechanizmusokkal vagy sem, modulálva a proliferációt és a funkciót. Az ERa és az ER 6 különböző eloszlási, expressziós és arányai szerepet játszhatnak a pajzsmirigyrákos sejtek proliferációjában, valamint a pajzsmirigyrák kimenetelében. A pajzsmirigy sejtekre gyakorolt ösztrogén hatások tanulmányozása potenciális eszköz a pajzsmirigybetegségek patogenezisének jobb megértéséhez, valamint a kezelés céljainak kidolgozásához. További vizsgálatokra van szükség az E2 pajzsmirigy növekedésére és működésére gyakorolt hatásáról, lehetőleg normál és abnormális humán pajzsmirigysejtek primer tenyészetében.

összeférhetetlenség

a szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenség.