címke: ALTABAX-retapamulin kenőcs

12, 1 hatásmechanizmus

az ALTABAX antibakteriális szer .

12, 2 Farmakodinámiás

egészséges önkéntesektől (N = 103) kézzel leolvasott 12 ólom EKG-k post-hoc analízise során nem figyeltek meg szignifikáns hatást a Qt/QTc intervallumokra a retapamulin kenőcs ép és kopásos bőrön történő helyi alkalmazása után. A retapamulin lokális alkalmazásával járó alacsony szisztémás expozíciója miatt a QT megnyúlása nem valószínű .

12.3 Farmakokinetikaabszorpció

egészséges felnőtteken végzett vizsgálatban a retapamulin kenőcs 1% – át naponta egyszer alkalmazták ép bőrre (800 cm2 felület) és koptatott bőrre (200 cm2 felület) elzáródás alatt, legfeljebb 7 napig. A retapamulin ép és koptatott bőrön történő helyi alkalmazását követően a szisztémás expozíció alacsony volt. Az 1.napon az ép bőrre történő helyi alkalmazás után kapott vérminták három százalékának mérhető retapamulin-koncentrációja volt (a mennyiség alsó határa 0, 5 ng/mL); így az 1. napon a Cmax-értékeket nem lehetett meghatározni. A 7.napon az ép bőrre történő helyi alkalmazást követően vett vérminták nyolcvankét százalékában, valamint a kopott bőrre az 1., illetve a 7. napon történő helyi alkalmazást követően kapott vérminták 97%-ában, illetve 100% – ában volt mérhető retapamulin-koncentráció. Az intakt bőr 800 cm2-re történő felvitele után a plazma Cmax középértéke 3,5 ng / mL volt a 7.napon (1,2-7,8 ng/mL tartomány). A plazma Cmax középértéke 200 cm2 koptatott bőrre történő felvitel után 11,7 ng/mL volt az 1.napon (5,6-22,1 ng/mL tartomány) és 9,0 ng/mL a 7. napon (6,7-12,8 ng/mL tartomány).

Plazmamintákat 380 felnőtt betegből és 136 (2-17 éves) gyermekkorú betegből vettek, akik napi kétszeri helyi ALTABAX-kezelést kaptak. Tizenegy százaléknak volt mérhető retapamulin-koncentrációja (a mennyiség alsó határa 0, 5 ng/mL), ebből a medián koncentráció 0, 8 ng/mL volt. A retapamulin maximális mért koncentrációja felnőttekben 10, 7 ng/mL, gyermekekben 18, 5 ng/mL volt.

Eloszlás

a Retapamulin körülbelül 94% – ban kötődik humán plazmafehérjékhez, és a fehérjekötődés független a koncentrációtól. A retapamulin látszólagos megoszlási térfogatát emberben nem határozták meg.

metabolizmus

humán hepatocytákkal végzett In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a metabolizmus fő útvonala a mono-oxigenizáció és a dioxigenáció. Humán máj mikroszómákkal végzett In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a retapamulin nagymértékben metabolizálódik számos metabolittá, amelyek közül a metabolizmus fő útvonala a monooxigenáció és az N-demetiláció volt. Az emberi máj mikroszómáiban a retapamulin metabolizmusáért felelős fő enzim a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) volt.

elimináció

a Retapamulin eliminációját emberben a lokális alkalmazást követő alacsony szisztémás expozíció miatt nem vizsgálták.

12,4 mikrobiológia

a Retapamulin a pleuromutilin vegyület félszintetikus származéka, amelyet a clitopilus passeckerianus (korábban Pleurotus passeckerianus) fermentációjával izolálnak. A retapamulin In vitro aktivitását igazolták Staphylococcus aureus és Streptococcus pyogenes izolátumokkal szemben.

antimikrobiális hatásmechanizmus

a Retapamulin szelektíven gátolja a bakteriális fehérjeszintézist azáltal, hogy a bakteriális riboszóma 50S alegységének egyik helyén kölcsönhatásba lép más antibiotikumoktól eltérő kölcsönhatás révén. Ez a kötési hely magában foglalja az L3 riboszomális fehérjét, és a riboszomális P hely és a peptidil-transzferáz központ régiójában található. Az ehhez a helyhez való kötődés révén a pleuromutilinek gátolják a peptidil-transzfert, blokkolják a P-hely kölcsönhatásait, és megakadályozzák az aktív 50S riboszomális alegységek normális képződését. A Retapamulin bakteriosztatikus hatású a Staphylococcus aureus és a Streptococcus pyogenes ellen, a retapamulin in vitro minimális gátló koncentrációja (Mic) mellett. Az in vitro MIC 1000-szeres koncentrációjánál a retapamulin baktericid hatású ugyanezekkel az organizmusokkal szemben. A Retapamulin nem mutat vitrotarget-specifikus keresztrezisztenciát más antibiotikumcsoportokkal.

a Retapamulinnal szembeni csökkent érzékenység mechanizmusai

In vitro 2 olyan mechanizmust azonosítottak, amelyek csökkent retapamulinnal szembeni érzékenységet okoznak, konkrétan az L3 riboszomális fehérje mutációit vagy egy efflux mechanizmus jelenlétét. A S. aureus retapamulinnal szembeni csökkent érzékenysége (a legmagasabb retapamulin MIC 2 mcg/mL volt) lassan alakul ki in vitro az L3 többlépcsős mutációi révén, a retapamulin szubgátló koncentrációiban történő soros áthaladás után. A 3.fázisú klinikai programban a retapamulinnal szembeni érzékenység nem csökkent nyilvánvalóan a kezeléssel összefüggésben. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert.

Egyéb

a tápközeg mikrodilúciós érzékenységének in vitro vizsgálata alapján nem figyeltek meg különbséget a S. aureus retapamulinnal szembeni érzékenységében, függetlenül attól, hogy az izolátumok meticillin-rezisztensek vagy meticillin-érzékenyek voltak-e. A Retapamulin-érzékenység nem korrelált a meticillin-rezisztens S. aureus-ban szenvedő betegek klinikai sikerességi arányával. Ennek oka nem ismert, de befolyásolhatta az S bizonyos törzseinek jelenléte. bizonyos virulencia faktorokkal rendelkező aureus, például Panton-Valentine Leukocidin (PVL). A S. aureus-szal kapcsolatos kezelés sikertelensége esetén (a meticillin-érzékenységtől függetlenül) további virulencia faktorokkal (például PVL) rendelkező törzsek jelenlétét kell figyelembe venni.

a Retapamulin in vitro és klinikai vizsgálatokban egyaránt hatékonynak bizonyult a következő mikroorganizmusokkal szemben .

aerob és fakultatív Gram-pozitív baktériumok

Staphylococcus aureus (csak meticillin-érzékeny izolátumok)

Streptococcus pyogenes

érzékenységi vizsgálat

a klinikai mikrobiológiai laboratóriumnak a helyi kórházakban és praxisokban alkalmazott antimikrobiális szerek in vitro érzékenységi vizsgálati eredményeinek kumulatív eredményeit időszakos Jelentésként kell benyújtania az orvosnak, amely leírja a nozokomiális és a közösségben szerzett kórokozók érzékenységi profilját. Ezeknek a jelentéseknek segíteniük kell az orvost a leghatékonyabb antimikrobiális szer kiválasztásában.

érzékenységi vizsgálati Technikákhígítási technikák

kvantitatív módszerek alkalmazhatók a retapamulin minimális gátló koncentrációjának (MIC) meghatározására, amely gátolja a vizsgált baktériumok szaporodását. A MIC becslést ad a baktériumok retapamulinra való érzékenységéről. A MIC-t szabványosított eljárással kell meghatározni.1,2 a standardizált eljárások hígítási módszeren (tápközeg vagy agar) vagy azzal egyenértékű standardizált inokulumkoncentrációkon és standardizált retapamulin porkoncentrációkon alapulnak.

diffúziós technikák

a zónaátmérők mérését igénylő kvantitatív módszerek reprodukálható becsléseket adnak a baktériumok antimikrobiális vegyületekre való érzékenységéről is. Az egyik ilyen szabványosított eljárás standardizált inokulumkoncentrációk alkalmazását igényli.2,3 ez az eljárás 2 mcg retapamulinnal impregnált papírlemezeket használ a mikroorganizmusok retapamulinra való érzékenységének tesztelésére.

érzékenységi teszt értelmezési kritériumok

In vitro érzékenységi teszt a retapamulin értelmezési kritériumait nem határozták meg erre a lokális antimikrobiális szerre. Figyelemmel kell kísérni az in vitro MIC és/vagy disk diffúziós érzékenységi teszt eredményeinek és a retapamulin vizsgált baktériumokkal szembeni klinikai hatékonyságának kapcsolatát.

az érzékenységi vizsgálat minőség-ellenőrzési paraméterei

In vitro érzékenységi vizsgálat a retapamulinra vonatkozóan minőség-ellenőrzési paramétereket fejlesztettek ki, hogy a baktériumizolátumok retapamulinra való érzékenységét vizsgáló laboratóriumok meg tudják állapítani, hogy az érzékenységi vizsgálat megfelelően működik-e. A standardizált hígítási technikák és diffúziós módszerek laboratóriumi kontroll mikroorganizmusok használatát igénylik a laboratóriumi eljárások technikai szempontjainak figyelemmel kísérésére. A Standard retapamulin pornak a következő MIC-t kell biztosítania, a 2 mcg retapamulin korongnak pedig a következő zónaátmérőket kell előállítania a 3.táblázatban feltüntetett minőségellenőrzési törzsekkel.

NA = Not applicable.

a ez a minőség-ellenőrzési tartomány kationnal beállított Mueller-Hinton húsleves alkalmazásával alkalmazható 2-5% lizált lóvérrel.

b Ez a minőség-ellenőrzési határérték 5% juhvérrel rendelkező Mueller-Hinton agar alkalmazásával alkalmazható.