Intratimpan szteroid kezelés idiopátiás hirtelen szenzorineurális halláskárosodás esetén az intravénás terápia kudarca után

absztrakt

cél. A vizsgálat célja az intratimpanikus szteroidok terápiájának (IST) hatékonyságának vizsgálata idiopátiás hirtelen szenzorineuralis halláskárosodásban (ISSHL) szenvedő betegeknél, akik nem reagáltak az intravénás kezelésre, értékelve az Általános hallásjavulást és összehasonlítva az eredményeket különböző változókkal. Anyagok és módszerek. Vizsgálatunk 55 refrakter ISSHL-ben szenvedő betegből állt, akiknek az intravénás szteroidokkal végzett 10 napos terápia végén a puretone 4-frekvencia átlaga (PTA) rosszabb volt, mint 30 dB. A betegek 0,5 mL metilprednizolont kaptak közvetlen intratimpanikus injekció formájában. Az eljárást legfeljebb 7 alkalommal hajtották végre 20 napos időszakon belül. Statisztikai elemzést végeztek. Eredmények. Összesen 29 betegnél (52,7%) javult a PTA, 24 betegnél (43,8%) nem változott a hallás, és 2 betegnél (3,5%) romlott. Jelentős statisztikai összefüggés volt a hallásjavulás és a tünetek megjelenéséig eltelt idő, a hallásvesztés súlyossága és a hallásvesztés gyakorisága között. Következtetések. Az IST hatékony és biztonságos terápia hirtelen szenzorineurális halláskárosodás esetén, amelyek nem reagálnak a standard kezelésre. A korábbi IST-ben a 90 dB-nél kisebb halláskárosodás és az alacsony frekvenciák bevonása pozitívan befolyásolja a hallás helyreállítását.

1. Bevezetés

közel 60 évvel az idiopátiás hirtelen szenzorineurális halláskárosodás (ISSHL) első jelentése után az otológusok még mindig keresik a válaszokat e rendellenesség etiológiájára , fiziopatológiájára és terápiás kezelésére. Az ISSHL etiológiájának leggyakoribb elméletei közé tartozik a vírusfertőzés, a mikrocirkulációs zavarokkal járó érrendszeri elzáródás, immunológiai betegségek, intralabirintin membrán törések . Az ISSHL általában 30 dB-nél nagyobb akut egyoldalú süketségként jelentkezik halláskárosodás három összefüggő frekvenciával, hirtelen fellépéssel, általában három napon belül vagy kevesebb. 5-20 esetben fordul elő 100 000 lakosra. Ez megközelítőleg azonos előfordulási gyakorisággal, mint az M-es (15/100000), és hússzor gyakoribb, mint az akusztikus neurinoma (1/100000) . Az ISSHL valódi előfordulását valószínűleg alábecsülik, mert sokan, akik korán visszanyerik a hallást, valószínűleg nem fordulnak orvoshoz.

az ISSHL számos kezelését tesztelték és hatástalannak találták. Ezek közé tartoznak a hiperbarikus oxigén, a vér viszkozitását csökkentő szerek (ozmotikus diuretikumok, pentoxifillin, prokain és heparin), értágító gyógyszerek (hisztamin, papaverin, verapamil és karbogén), szabad gyökök, gingko biloba és magnézium. Ebben az időben az ISSHL egyetlen kontrollált klinikai vizsgálatokban hatékonynak bizonyult a szisztémás kortikoszteroid terápia nagy dózisú prednizon kúpos kezeléssel. A jelentett sikerességi arány 50-80% körül van, míg a spontán helyreállítási arány körülbelül 30-60% . A magas jelentett spontán gyógyulási arány ellenére sok otológus gyakorlati tapasztalata azt sugallja, hogy a hallás helyreállítása gyenge azoknál a betegeknél, akik kudarcot vallottak a szisztémás intravénás terápiában .

bár az intratympanic steroids therapy (IST) biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták randomizált klinikai vizsgálatban, számos bizonyíték utal arra, hogy az IST javítja a kezelés sikerét azáltal, hogy növeli az intracochleáris kortikoszteroidot és csökkenti a toxikus mellékhatások előfordulását. Az optimális gyógyszer, az adagolás, a kezelési ütemterv, a kezelés időtartama, valamint az általánosan elfogadott standard protokoll még nem ismert.

a tanulmány célja az IST biztonságosságának és hatékonyságának vizsgálata az isshl kezelésében az intravénás szteroid terápia sikertelensége után, különös figyelmet fordítva a hallás helyreállítása és a terápia kezdetéig eltelt idő, a halláskárosodás súlyossága és frekvenciatartománya, a beteg kora és az ellenoldali fül állapota közötti összefüggésekre.

2. Anyagok és módszerek

2005 januárja és 2008 decembere között 158 olyan betegen végeztek randomizált prospektív klinikai vizsgálatot, akiknél ISSHL-t diagnosztizáltak. A vizsgálatot a helyi intézményi felülvizsgálati testület jóváhagyta,és minden beteg tájékozott beleegyezést adott. A betegeket a Dolói Általános Kórház (Velence) és a vicenzai San Bortolo Kórház Otosurgery and Audiology egységeiben szállították kórházba. Fizikális vizsgálatot, tiszta tónusú és beszédválasz audiometriát, tympanometriát, szifilisz szerológiát, autoimmun antitest teszteket, auditív agytörzsi választ (ABR) és temporális csont nagy felbontású számítógépes tomográfiát (CT) végeztek. Agyi mágneses rezonancia képalkotást (MRI) csak akkor végeztek, ha retrokochleáris elváltozás gyanúja merült fel ABR és nagy felbontású CT segítségével.

minden beteget intravénásan kezeltek 4-8 mg intravénás betametazonnal 10 napig.

a hallási funkciót tiszta tónusú audiometriával határoztuk meg; az átlagos hallási szinteket a 0,5, 1, 2 és 3 kHz (4-tone average) (PTA) hallási küszöbértékek átlagaként fejezték ki, az American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery hallási és egyensúlyi Bizottságának irányelvei szerint. A hallásméréseket a kezelés előtt, alatt és 3 hónappal a kezelés után végezték, Siegel hallásjavítási kritériumai szerint . A ” teljes helyreállítást “több mint 30 dB hallásjavulásként és 25 dB-nél jobb végső hallásként határozták meg, a” részleges helyreállítást “több mint 15 dB hallásjavulásként és 25-45 dB közötti végső hallásként, az” enyhe javulást “több mint 15 dB hallásjavulásként, de a végső hallás 45 dB-nél gyengébb, és a” nincs javulás ” kevesebb, mint 15 dB hallásjavulás és a végső hallás rosszabb, mint 75 dB.

intravénás szteroid terápia után, ha a betegek 50% – nál kevesebb gyógyulást mutattak, az IST-be beiratkoztak mentési kezelésként.

2.1. Felvételi kritériumok

az ISSHL-ben szenvedő betegeket akkor vonták be és kezelték IST-vel, ha: i. hirtelen egyoldalú halláskárosodásuk legalább 30 dB volt 3 összefüggő frekvencián, amely kevesebb, mint 72 órán belül vagy több napon keresztül fokozatosan, de 30 napon belül jelentkezett; ii. szteroid kezelést kezdtek(4-8 mg intravénás betametazon 10 napon keresztül)a halláskárosodás kezdetétől számított 10 napon belül; iii. a szteroid kezelés alatt a preloss hallásuk kevesebb mint 50% – át visszanyerték, és az IST-nek bemutatták a megjelenéstől számított 1 hónapon belül;(iv)nem volt retrokochleáris patológiája, amint azt negatív MRI vizsgálat bizonyítja;(v) 18 éves vagy annál idősebbek voltak.

2.2. Kizárási kritériumok

az ISSHL-ben szenvedő betegeket kizárták, amikor halláskárosodás-kórtörténetet mutattak be 30 nap alatt, onkológiai kórtörténet a közelmúltban kemoterápiával vagy sugárterápiával, autoimmun betegségek, veleszületett cochleáris rendellenességek, M. A.-betegség, akut vagy szubakut otitis media abnormális tympanometriával, neurológiai rendellenességek, ototoxikus gyógyszerek közelmúltbeli alkalmazása, súlyos máj-vagy veseműködési zavar, terhesség, közelmúltbeli trauma.

2.3. Az Intratympan injekció operatív eljárása

az intratympan szteroid injekció operatív eljárását mikroszkóp alatt, fekvő helyzetben végezték. Miután a sebész megerősítette az ép dobhártyát és a középfül állapotát, helyi érzéstelenítést alkalmaztak egy lidocaine 10% pump spray-vel (Xylocaine) átitatott vattacsomóval, amelyet 20 percig alkalmaztak a dobhártyán. Míg a beteg a fejét 45 oc-ra billentette az egészséges oldalra, egy 25-ös spinális tűt vezettek be a membrán posteroinferior részébe és 0,4-0-ra.Ezen a helyen 5 mL metilprednizolont (40 mg/mL) csepegtettek be. A beteget arra utasították, hogy kerülje a nyelést vagy a mozgást 30 percig, ugyanabban a helyzetben maradva. Az IST-t az 1., 3., 5. napon hajtották végre, összesen 7 injekcióig, két-három naponta egyet.

2.4. Statisztikai analízis

a statisztikai analízist folytonos változók esetében a student ‘s enterprises-test, kategorikus változók esetében pedig a Fisher’ s-test segítségével végeztük. Egy mínusz érték kisebb, mint .05 statisztikailag szignifikánsnak tekinthető.

3. Eredmények

a felvételi és kizárási kritériumok alkalmazását követően 55 beteg állt rendelkezésre a vizsgálathoz.

24 férfi (43,6%) és 31 Nő (56,4%) volt. A vizsgálatba bevont betegek átlagéletkora 49,7 év volt, és 18 és 83 év között mozgott. A férfiak átlagéletkora 53,2 év, a nőké 46,1 év volt.

3.1. Teljes Hallásjavulás

összességében 29 betegnél (52, 7%) javult a PTA, 24 betegnél (43, 8%) nem változott a hallás, és 2 betegnél (3, 5%) romlott (1.ábra). Siegel kritériumai szerint 13 beteg “teljes gyógyulást” mutatott, átlagos nyeresége 36,2% volt (tartomány: 12,4% – 86,9%); 10 beteg “részleges gyógyulást” mutatott, átlagos javulása 18,9% volt (tartomány: 7,8% – 69,2%); 6 beteg “enyhe gyógyulást” mutatott, átlagos nyeresége: 16,2% (tartomány: 6,1% – 49,8%) (2.ábra).

ábra 1

a hallás teljes helyreállítása.

ábra 2

a hallás helyreállítása Siegel kritériumai szerint.

3.2. A tünetek megjelenéséig eltelt idővel kapcsolatos gyógyulás

a tünetek megjelenésétől az IST-ig tartó napok átlagos száma 33 nap volt, 5 naptól 96 napig terjedő tartományban. Azon csoport esetében, amely az IST-re “teljes felépüléssel” reagált (^=7), a medián 12 nap volt; azon csoport esetében, amely az IST-re “részleges vagy enyhe felépüléssel” reagált (~=22), a medián 23 nap volt; azon csoport esetében, amely nem válaszolt (~=26), az átlag 34 nap volt. A statisztikai elemzés azt mutatja, hogy jelentős összefüggés van a hallás helyreállítása és a tünetek megjelenéséig eltelt idő között; azok a betegek, akik hamarosan megkezdték az IST-t, miután a szisztémás terápia kudarcát észlelték, nyilvánvaló előnnyel rendelkeztek ( ~ =.007 Fisher-teszt).

3.3. A halláskárosodás súlyosságával kapcsolatos gyógyulás

összesen 16 betegnél (29,1%) volt halláskárosodás 90 dB-nél nagyobb, 7,2% – os javulási rátával; összesen 29 betegnél (52,7%) volt halláskárosodás 90 dB vagy annál kisebb, és 50 dB-nél nagyobb, 21,2% – os javulási rátával; összesen 10 betegnél (18,2%) volt halláskárosodás 50 dB-nél kisebb és 30 dB-nél nagyobb, 47,6% – os javulási rátával (3.ábra). A 90 dB-nél nagyobb súlyos veszteségekkel rendelkező betegek rosszabbul gyógyultak (7,2%), szemben a 90 dB-nél kisebb veszteségekkel (35,6%) (6 db=0,06 Fisher-teszt).

ábra 3

a kezdeti halláskárosodás súlyosságával kapcsolatos helyreállítási arány.

3.4. A beteg életkorával kapcsolatos gyógyulás

a beteg életkorával kapcsolatos Hallásjavulást vizsgálták. A betegek ötvenhét százaléka 60 év alatti volt, és a teljes gyógyulási arány 26% volt. A betegek negyvenhárom százaléka 60 éves vagy annál idősebb volt, és összességében 32% volt a gyógyulás. A statisztikai elemzés nem mutat szignifikáns korrelációt az életkor és a javulás között az IST után ( ^ =.08 Fisher-teszt).

3.5. A Kontrollaterális fül állapotához kapcsolódó gyógyulás

a betegek összesen 76, 5% – ának volt normális hallása az ellenoldali fülben. A helyreállítási arány ebben a csoportban 31,5% volt. A betegek mindössze 23,5% – ánál volt rendellenes hallás az ellenkező fülben. A helyreállítási arány ebben a csoportban 22,5% volt. A statisztikai analízis nem mutat szignifikáns korrelációt a kontralaterális fül regenerálódása és helyzete között (6,2 Fisher-teszt).

3.6. A halláskárosodás gyakoriságával kapcsolatos helyreállítás

elemeztük a hallás helyreállítását minden frekvenciára (0.25, 0.5, 1, 2, 4, és 8 kHz) hallásküszöb. Összesen 37 beteg (67,2%) 30 dB-nél nagyobb javulást mutatott a 0,25 és 0,5 kHz frekvenciájú hallásjavulásban. Ugyanezt az eredményt kaptuk 1 kHz frekvenciával 27 betegnél (49,1%), 2 kHz frekvenciával 23 betegnél (41,8%), 4 kHz frekvenciával 14 betegnél (25).4%), és 8 kHz gyakorisággal 9 betegnél (16,3%) (4.ábra). A statisztikai elemzés szignifikáns összefüggést mutat a hallásküszöb visszanyerése és az alacsony frekvenciák (0,25 és 0,5 kHz) között ( ^ =.06 Fisher-teszt).

ábra 4

a halláskárosodás gyakoriságával kapcsolatos helyreállítási arány.

4. Vita

az ISSHL nagyon ijesztő és cselekvőképtelen esemény, és súlyosan rontja a beteg életminőségét és a társadalmi interakciókat. Figyelembe véve a spontán gyógyulás magas arányát, nehéz meghatározni, hogy bármilyen terápiás beavatkozás valóban javítja-e a hallást. Az ISSHL-ben szenvedő kezeletlen betegek természetes története szerint a gyógyulási arány 31% – ról 65% – ra változik , míg a kezelt betegek hallásjavulása 35% – ról 89% – ra változik . Az ilyen eredmény különböző tényezőkhöz kapcsolódhat: a változó kezelési protokollok, az alkalmazott szteroid típusa, a terápia időtartama, a beteg adatai, a halláskárosodás súlyossága, a tünetek kezdetétől a kezelésig tartó időtartam, a statisztikai elemzés módszere. Ebben az időben a szteroidok szisztematikus alkalmazását tekintik az ISSHL leggyakrabban elfogadott kezelésének.

2002-ben Gloddek et al. kimutatták az immunológiailag közvetített vasculitis összefüggést az ISSHL patogenezisével. Az endothel sejtek szerepe ebben a mechanizmusban arra következtetnek, hogy ezek a sejtek a citokinek szekretálásával elősegítik a vasculitist . Sőt, úgy tűnik, hogy az isshl az endokochleáris nukleáris faktor-kB rendellenes aktiválásának eredménye. Ez egy molekuláris transzkripciós faktor, amely kulcsszerepet játszik a normális sejtfiziológiában és a patogén stresszre adott sejtválaszok közvetítésében (fertőző, mechanikus vagy ozmotikus), a citokinek szintézisének stimulálásával és a belső fül homeosztatikus egyensúlyának megváltoztatásával. Ennek a rendszernek az átmeneti aktiválása összefügghet a spontán gyógyulással, míg a hosszan tartó stimulációnak a cochleáris sejtek visszafordíthatatlan károsodásához (a legtöbb esetben a Corti szerv atrófiájához) kell vezetnie .

a pontos mechanizmus, amelyen keresztül a szteroidok javíthatják a hallást, továbbra sem ismert; mind a glükokortikoid, mind az mineralcorticoid receptorok megtalálhatók a belső fülben . A szteroidok fő szerepe az ISSHL kezelésében a következő: i. a cochlea védelme a gyulladásos mediátorok káros hatásaival szemben, mint például a tumor nekrózis faktor (TNF-KB és NF-kB) és a citokinek (interleukin 1 és 6), amelyek fertőzésben és flogózisban emelkednek ; ii. a cochleáris véráramlás növelése, ezáltal elkerülve a cochleáris ischaemiát ; iii. a zaj okozta halláskárosodás elkerülése ; (iv) a fehérjeszintézis szabályozása a belső fülben . Ott a vaszkuláris stria szabályozza a Na / K szekréciót az endokochleáris potenciál fenntartása érdekében; ez az ISSHL leggyakoribb sérülési helye . A szisztémás szteroid terápia javítja a vascularis stria funkciót, és megőrizheti morfológiáját, ezért az ISSHL-ből való kilábalás lehetőségét .

az IST első jelentése az ISSHL kezelésében Silverstein volt 1996-ban, majd Parnes 1999-ben . Az eredeti jelentés óta számos más jelentést tettek közzé, amelyek többsége 2001-ben készült . Kimutatták, hogy a szteroidok intratimpanikus infúziója sokkal magasabb perilymphatic koncentrációhoz vezet, mint a szisztémás út. Sőt, a szteroid jelentős bazális-apikális koncentrációs gradiense a scala tympani perilymph-ban kerek ablak alkalmazása után találtak.

az intratimpanikus szteroidokat általában három fő protokollban alkalmazzák, kezdeti kezelésként, szisztémás szteroidokkal egyidejűleg adott kiegészítő kezelésként, valamint a szokásos terápia sikertelensége után megmentő kezelésként.

a hallásjavítás különböző kritériumai és a kezelési protokollok széles variabilitása akadályozza az eredmények értelmezését. Mind a randomizált , mind a nem randomizált vizsgálatok szerint azonban az IST, mint első vonalbeli terápia, értékes megoldásnak tűnik a refrakter ISSHL-ben, legalább olyan hatékony, mint a szisztémás szteroidok. Tanulmányunk szerint az irodalomban néhány tanulmány arról számol be, hogy az IST hatékonyabbnak tűnik az alacsony frekvenciájú halláskárosodásban . Mivel az intratimpanikus szteroid a kerek ablakon keresztül terjed a perilymph-ba, valójában várható, hogy a hallás javulása magas frekvenciákban fordulhat elő (a cochlea bazális fordulata), mint alacsony frekvenciákban (a cochlea csúcsa). Úgy tűnik, hogy a bazális és apikális szőrsejtek differenciális sebezhetősége magyarázza ezt a klinikai eredményt. A cochlea bazális fordulata érzékenyebb a traumára és a szabad gyökökre, mint az apikális fordulat; a napi klinikai gyakorlatban a zajból, ototoxikus gyógyszerekből vagy traumából származó halláskárosodás könnyen előfordulhat a cochleáris bázist érintő magas frekvenciatartományban. Ezenkívül a cochleáris bázis külső és belső szőrsejtjeiben gyorsabban alakulnak ki ultrastrukturális anomáliák, mint a súlyos vagy teljes cochleáris ischaemiát követő apikális fordulatokban.

bár a helyi és a szisztémás terápia kombinációjáról szóló jelentések ellentmondásosak, a szakirodalom utolsó áttekintése megerősíti, hogy az IST ésszerű alternatíva lehet azoknak a betegeknek, akik nem tolerálják a szisztémás terápiát vagy az intravénás kezelés sikertelenségét .

5. Következtetések

az IST egyetlen módjának biztonságosságát és hatásosságát bizonyító nehézségek minden ISSH-val végzett vizsgálatban jelen vannak a többszörös kezelési protokollok, a változó gyógyulási arány és a spontán gyógyulás magas aránya miatt. Ezenkívül a 90 dB-nél kisebb halláskárosodás, az alacsony frekvenciák bevonása és a korábbi IST úgy tűnik, hogy pozitívan befolyásolja a hallás helyreállítását, bár a siker a betegség természetes kórtörténetének tulajdonítható.

több jól kontrollált klinikai vizsgálat és a hallás helyreállításának standard kritériumai szükségesek ahhoz, hogy dokumentálják ennek a lehetőségnek a valódi hatékonyságát az ISSHL kezelésében, és meghatározzák ennek a terápiás módnak a legmegfelelőbb alkalmazását és helyes időzítését és adagolását a belső fül gyógyszeradagolásának feltörekvő területén.