Ca-DTPA

FARMACOLOGIA CLINICA

Generale

Ca-DTPA (pentetate calcium trisodium inj) forma chelati stabili con ioni metallici scambiando calcio per un metallo di maggiore capacità legante. I chelati radioattivi vengono quindi escreti mediante filtrazione glomerulare nelle urine. Negli studi sugli animali, Ca-DTPA (pentetato calcio trisodio inj) forma chelati meno stabili con uranio e nettunio in vivo con conseguente deposizione di questi elementi nei tessuti compreso l’osso. Non ci si aspetta che i trattamenti Ca-DTPA (pentetate calcium trisodium inj) siano efficaci per l’uranio e il nettunio. Lo iodio radioattivo non è legato da DTPA.

Farmacodinamica

In uno studio su roditori contaminati internamente da plutonio, la velocità di eliminazione del plutonio è stata misurata dopo trattamento con Ca-DTPA (iniezione di trisodio di calcio pentetato) e Zn-DTPA somministrati per via endovenosa in dose singola da 10 a 1.000 µmol/kg (0,54 -54 x dose massima nell’uomo, MHD). Se trattato entro un’ora dalla contaminazione interna, il Ca-DTPA (iniezione di trisodio di calcio pentetato) ha determinato una velocità di eliminazione del plutonio nelle urine di circa 10 volte superiore rispetto allo Zn-DTPA. La capacità chelante di Ca-DTPA (pentetato calcio trisodio inj) è massima immediatamente e fino a circa 24 ore dopo la contaminazione interna quando il radiocontaminante è ancora in circolazione e prontamente disponibile per la chelazione. Dopo la prima dose di Ca-DTPA (iniezione di pentetato di calcio trisodio) , il trattamento di mantenimento con Ca-DTPA (iniezione di pentetato di calcio trisodio) o Zn-DTPA ha determinato tassi simili di eliminazione della radioattività. Tuttavia, a dosi comparabili, Ca-DTPA (pentetato calcio trisodico inj) aveva più tossicità (ad esempio, più deplezione di metalli in tracce, più alto tasso di mortalità, presenza di vacuolizzazione renale e epatica e lesioni emorragiche dell’intestino tenue).

In un altro studio, roditori contaminati da plutonio e americio aerosolizzati sono stati trattati con Ca-DTPA (pentetato di calcio trisodio inj) e Zn-DTPA. Lo schema di trattamento prevedeva l’inalazione di Ca-DTPA (pentetato calcio trisodico inj) 2 µmol/kg (0,11 MHD) 30 minuti dopo la contaminazione seguita dall’inalazione di Zn-DTPA 2 µmol/kg a circa 6 ore, 1, 2, 3 e 6 giorni, quindi due volte alla settimana al giorno 26 o al giorno 27. Il regime di trattamento ha ridotto il deposito polmonare di plutonio e americio all ‘ 1-2% di quello negli animali non trattati. Il deposito sistemico nel fegato e nello scheletro è stato ridotto della metà.

La letteratura e i dati del Registro degli Stati Uniti negli esseri umani indicano che la somministrazione endovenosa di Ca-DTPA (pentetate calcium trisodium inj) forma chelati con contaminanti radioattivi trovati nella circolazione, nel liquido interstiziale e nei tessuti. Quando Ca-DTPA (pentetato calcio trisodio inj) viene somministrato per inalazione entro 24 ore dalla contaminazione radioattiva interna, può chelare elementi transuranici. Si prevede che l’espettorazione diminuisca la quantità di contaminante radioattivo disponibile per l’assorbimento sistemico.

L’efficacia della chelazione diminuisce con il tempo dopo la contaminazione interna perché gli elementi transuranici vengono incorporati nei tessuti. Il trattamento di chelazione deve essere somministrato il prima possibile dopo che si è verificata una contaminazione interna nota o sospetta con elementi transuranici. (Vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE)

Farmacocinetica

I dati di ritenzione plasmatica e di escrezione urinaria sono stati ottenuti in 2 soggetti che hanno ricevuto 750 kBq di 14C-DTPA. Come mostrato nella Figura 1, il DTPA radiomarcato è stato rapidamente distribuito in tutto lo spazio fluido extracellulare ed è stato eliminato mediante filtrazione glomerulare. La ritenzione plasmatica fino a 7 ore dopo la somministrazione è stata espressa dalla somma di tre componenti esponenziali con emivita media di 1,4 min, 14,5 min e 94,4 min. Il livello di attività nel plasma era inferiore al limite di rilevazione 24 ore dopo l’iniezione. Durante lo studio, nessuna attività rilevabile è stata espirata o escreta nelle feci. Entro 24 ore, l’escrezione urinaria cumulativa era superiore al 99% della dose iniettata.

Figura 1: Percentuale di distribuzione 14C-DTPA

Assorbimento

Ca-DTPA (pentetato calcio trisodio inj) è scarsamente assorbito nel tratto gastrointestinale. Negli studi sugli animali, dopo somministrazione orale, l ‘ assorbimento è stato di circa il 5%. In un registro degli Stati Uniti di 18 pazienti che hanno ricevuto una singola dose inalata o endovenosa di 1 grammo, i dati sulle urine indicano che il prodotto inalato è stato assorbito e ha portato a un’eliminazione comparabile del radiocontaminante. Uno studio su 2 soggetti umani che hanno ricevuto Ca-DTPA (pentetato calcio trisodio inj) con 14C-DTPA per inalazione ha rivelato circa il 20% di assorbimento dai polmoni. Non sono disponibili confronti di biodisponibilità umana o animale per Ca-DTPA (pentetato calcio trisodico inj) dopo somministrazione per inalazione e iniezione endovenosa. (Vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici)

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, Ca-DTPA (iniezione di trisodio di calcio pentetato) viene rapidamente distribuito in tutto lo spazio del fluido extracellulare. Nessuna quantità significativa di Ca-DTPA (iniezione di trisodio di calcio pentetato) penetra negli eritrociti o in altre cellule. Non è stato osservato accumulo di Ca-DTPA (iniezione di trisodio di calcio pentetato) in organi specifici. C’è poco o nessun legame dell’agente chelante da parte del parenchima renale.

Metabolismo

Ca-DTPA (pentetato di calcio trisodio inj) subisce una quantità minima di cambiamento metabolico nel corpo.

Effetti metabolici avversi: Studi sugli animali e sull’uomo hanno dimostrato che il Ca-DTPA (pentetato di calcio trisodico inj) lega i metalli endogeni dell’organismo (es., zinco (Zn), magnesio (Mg) e manganese (Mn)). In uno studio su animali, alte dosi di Ca-DTPA (pentetato calcio trisodio inj) hanno portato alla perdita di zinco e manganese principalmente dall’intestino tenue, dallo scheletro, dal pancreas e dai testicoli. Il dosaggio per diversi giorni ha portato alla mobilizzazione o al legame dei metalli endogeni in cambio di calcio e ad una conseguente compromissione dei sistemi controllati o attivati dai metalli. La velocità e la quantità di deplezione endogena di metallo aumentavano con la somministrazione giornaliera frazionata e con la durata del trattamento. L’esaurimento di questi metalli endogeni può interferire con i necessari processi cellulari mitotici. Per periodi di tempo più lunghi, l’esaurimento dello zinco dovuto alla terapia con Ca – DTPA (pentetato calcio trisodio inj) può provocare un’inibizione transitoria di un metallo-loenzima-aminolevulinico acido dehydrase (ALAD) nel sangue e un’emopoiesi soppressa.

Eliminazione

Il Ca-DTPA (iniezione di trisodio di calcio pentetato) viene eliminato dal plasma nelle prime ore dopo la somministrazione attraverso l’escrezione urinaria mediante filtrazione glomerulare. L ‘ escrezione tubulare renale non è stata documentata. Nei campioni di feci testati, è stata rilevata solo una piccolissima quantità di radioattività ( < 3%).

Pazienti con insufficienza renale e/o funzionalità epatica compromessa

Non sono stati identificati in letteratura studi farmacocinetici e farmacodinamici adeguati e ben controllati in pazienti con insufficienza renale e/o epatica. Sia Ca-DTPA (pentetato calcio trisodio inj) che i suoi chelati radioattivi vengono escreti mediante filtrazione glomerulare. Una funzionalità renale compromessa può ridurre i tassi di eliminazione e aumentare l’emivita sierica di Ca-DTPA (iniezione di pentetato di calcio trisodio) .

Studi clinici

Tutti i dati clinici provengono dal trattamento di individui che sono stati accidentalmente contaminati. I dati osservazionali sono stati mantenuti in un registro statunitense di individui con contaminazione radioattiva interna principalmente da contaminazione professionale acuta con plutonio, americio e curio.

In 286 individui, sono stati disponibili saggi biologici per misurare l’eliminazione della radioattività urinaria dopo terapia chelante. Di questi 286 individui, 18 avevano abbinato i risultati del bioassay di radioattività dell’urina pre e post – chelante disponibili.

Diciassette di questi individui hanno ricevuto 1 grammo di Ca – DTPA (iniezione di trisodio di calcio pentetato) come prima dose. Di questi, 9 individui hanno ricevuto la prima dose per nebulizzazione (1: 1 Ca-DTPA (iniezione di trisodio di calcio pentetato) e soluzione salina) e 8 hanno ricevuto Ca-DTPA (iniezione di trisodio di calcio pentetato) per via endovenosa. L’eliminazione dei radio-contaminanti è stata misurata utilizzando il rapporto tra la radioattività urinaria prima del trattamento e la radioattività urinaria massima dopo il trattamento (fattore di aumento dell’escrezione, EEF). Come mostrato nella Tabella 1, dopo una dose, l’EEF medio è stato di 25,7. I risultati descrittivi e la variabilità per le vie endovenose, inalate e combinate sono considerati simili.

Tabella 1 : L’Escrezione di urina Fattore di Miglioramento (EEF) di Elementi Transuranici dopo una Dose Iniziale di 1 g Ca-DTPA (pentetate calcio di trisodio inj) , N=17

Dopo il trattamento iniziale con Ca-DTPA (iniezione di pentetato di calcio trisodio) , il trattamento di mantenimento è stato continuato con dosi di Zn-DTPA da 1 grammo per un periodo di giorni, mesi o anni, a seconda dell’entità della contaminazione interna e della risposta individuale alla terapia. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto una singola dose di Ca-DTPA (iniezione di trisodio di calcio pentetato) . La durata del trattamento più lunga è stata di circa 6,5 anni. Aumenti simili nell’eliminazione della radioattività urinaria dopo somministrazione di chelanti sono stati supportati dai dati dei restanti 268 individui nel Registro degli Stati Uniti e dalla letteratura.