Etichetta: ALTABAX – retapamulin unguento

12.1 Meccanismo d’azione

ALTABAX è un agente antibatterico .

12.2 Farmacodinamica

In analisi post-hoc di ECG a 12 derivazioni sovralimentate manualmente in soggetti sani (N = 103), non sono stati osservati effetti significativi sugli intervalli QT/QTc dopo applicazione topica di retapamulina unguento sulla pelle intatta e abrasa. A causa della bassa esposizione sistemica alla retapamulina con applicazione topica, è improbabile un prolungamento del QT nei pazienti .

12.3 Assorbimento farmacocineticoassorbimento

In uno studio su soggetti adulti sani, retapamulin unguento, 1%, è stato applicato una volta al giorno sulla pelle intatta (800 cm2 di superficie) e sulla pelle abrasa (200 cm2 di superficie) sotto occlusione per un massimo di 7 giorni. L’esposizione sistemica dopo applicazione topica di retapamulina attraverso la pelle intatta e abrasa è stata bassa. Il tre percento dei campioni di sangue ottenuti il giorno 1 dopo l’applicazione topica su cute intatta presentava concentrazioni misurabili di retapamulina (limite inferiore di quantificazione 0,5 ng/mL); pertanto i valori di Cmax al giorno 1 non potevano essere determinati. L’ottantadue per cento dei campioni di sangue ottenuti il giorno 7 dopo l’applicazione topica sulla pelle intatta e il 97% e il 100% dei campioni di sangue ottenuti dopo l’applicazione topica sulla pelle abrasa nei giorni 1 e 7, rispettivamente, presentavano concentrazioni misurabili di retapamulina. Il valore mediano di Cmax nel plasma dopo l’applicazione a 800 cm2 di pelle intatta è stato di 3,5 ng / mL al giorno 7 (intervallo da 1,2 a 7,8 ng/mL). Il valore mediano di Cmax nel plasma dopo l’applicazione a 200 cm2 di cute abrasa è stato di 11,7 ng / mL al giorno 1 (intervallo da 5,6 a 22,1 ng/mL) e di 9,0 ng/mL al giorno 7 (intervallo da 6,7 a 12,8 ng/mL).

Sono stati ottenuti campioni di plasma da 380 pazienti adulti e 136 pazienti pediatrici (di età compresa tra 2 e 17 anni) che ricevevano un trattamento topico con ALTABAX per via topica due volte al giorno. L ‘ undici percento presentava concentrazioni misurabili di retapamulina (limite inferiore di quantificazione 0,5 ng/mL), di cui la concentrazione mediana era di 0,8 ng/mL. La concentrazione massima misurata di retapamulina negli adulti è stata di 10,7 ng / mL e nei pazienti pediatrici di 18,5 ng / mL.

Distribuzione

La retapamulina è legata per circa il 94% alle proteine plasmatiche umane e il legame con le proteine è indipendente dalla concentrazione. Il volume apparente di distribuzione di retapamulina non è stato determinato nell ‘ uomo.

Metabolismo

Studi in vitro con epatociti umani hanno mostrato che le principali vie metaboliche erano la monoossigenazione e la diossigenazione. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che la retapamulina è ampiamente metabolizzata in numerosi metaboliti, di cui le vie metaboliche predominanti erano la monoossigenazione e la N-demetilazione. Il principale enzima responsabile del metabolismo della retapamulina nei microsomi epatici umani era il citocromo P450 3A4 (CYP3A4).

Eliminazione

L’eliminazione di retapamulina nell’uomo non è stata studiata a causa della bassa esposizione sistemica dopo applicazione topica.

12.4 Microbiologia

La retapamulina è un derivato semisintetico del composto pleuromutilin, che viene isolato attraverso la fermentazione da Clitopilus passeckerianus (precedentemente Pleurotus passeckerianus). È stata dimostrata l’attività in vitro della retapamulina nei confronti di isolati di Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes.

Meccanismo d’azione antimicrobico

La retapamulina inibisce selettivamente la sintesi proteica batterica interagendo in un sito sulla subunità 50S del ribosoma batterico attraverso un’interazione diversa da quella di altri antibiotici. Questo sito di legame coinvolge la proteina ribosomiale L3 e si trova nella regione del sito ribosomiale P e del centro della peptidil transferasi. In virtù del legame con questo sito, le pleuromutiline inibiscono il trasferimento peptidilico, bloccano le interazioni del sito P e impediscono la normale formazione di subunità ribosomiali attive 50S. Retapamulina è batteriostatica contro Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes alla concentrazione minima inibitoria di retapamulina in vitro (MIC) per questi organismi. A concentrazioni 1.000 volte la MIC in vitro, la retapamulina è battericida contro questi stessi organismi. Retapamulina non dimostra resistenza crociata specifica per vitrotarget con altre classi di antibiotici.

Meccanismi di ridotta suscettibilità alla retapamulina

In vitro sono stati identificati 2 meccanismi che causano una ridotta suscettibilità alla retapamulina, in particolare mutazioni nella proteina ribosomiale L3 o la presenza di un meccanismo di efflusso. La ridotta suscettibilità di S. aureus alla retapamulina (la più alta MIC di retapamulina era 2 mcg/mL) si sviluppa lentamente in vitro tramite mutazioni multistep in L3 dopo passaggio seriale in concentrazioni sub-inibitorie di retapamulina. Nel programma clinico di fase 3 non è stata osservata una riduzione apparente della suscettibilità alla retapamulina associata al trattamento. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Altro

Sulla base di test di suscettibilità alla microdiluizione in vitro, non sono state osservate differenze nella suscettibilità di S. aureus alla retapamulina, indipendentemente dal fatto che gli isolati fossero resistenti alla meticillina o sensibili alla meticillina. La suscettibilità alla retapamulina non è correlata con le percentuali di successo clinico nei pazienti con S. aureus resistente alla meticillina. La ragione di ciò non è nota, ma potrebbe essere stata influenzata dalla presenza di particolari ceppi di S. aureus possiede alcuni fattori di virulenza, come la leucocidina Panton-Valentine (PVL). In caso di fallimento del trattamento associato a S. aureus (indipendentemente dalla suscettibilità alla meticillina), deve essere considerata la presenza di ceppi che possiedono ulteriori fattori di virulenza (come PVL).

Retapamulina ha dimostrato di essere attiva contro i seguenti microrganismi, sia in vitro che in studi clinici .

Aerobica e Facoltativo Batteri Gram-Positivi

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibili isolati)

Streptococcus pyogenes

Test di Suscettibilità

clinica laboratorio di microbiologia deve fornire i risultati cumulati di suscettibilità in vitro i risultati dei test per farmaci antimicrobici utilizzati in ospedali locali ed aree per il medico di periodici report che descrivono la predisposizione del profilo di comunità e nosocomiali acquisito agenti patogeni. Questi rapporti dovrebbero aiutare il medico a selezionare l’antimicrobico più efficace.

Tecniche di test di suscettibilitàtecniche di diluizione

Metodi quantitativi possono essere utilizzati per determinare la concentrazione minima inibitoria (MIC) di retapamulina che inibirà la crescita dei batteri testati. Il MIC fornisce una stima della suscettibilità dei batteri alla retapamulina. Il MIC deve essere determinato utilizzando una procedura standardizzata.1,2 Le procedure standardizzate si basano su un metodo di diluizione (brodo o agar) o equivalente a concentrazioni standardizzate di inoculo e concentrazioni standardizzate di polvere di retapamulina.

Tecniche di diffusione

I metodi quantitativi che richiedono la misurazione dei diametri delle zone forniscono anche stime riproducibili della suscettibilità dei batteri ai composti antimicrobici. Una di queste procedure standardizzate richiede l’uso di concentrazioni di inoculo standardizzate.2,3 Questa procedura utilizza dischi di carta impregnati con 2 mcg di retapamulina per testare la suscettibilità dei microrganismi alla retapamulina.

Criteri interpretativi del test di sensibilità

Non sono stati determinati criteri interpretativi del test di sensibilità in vitro per la retapamulina per questo antimicrobico topico. Deve essere monitorata la relazione tra i risultati dei test di sensibilità alla MIC e/o alla diffusione del disco in vitro e l’efficacia clinica di retapamulina nei confronti dei batteri testati.

Parametri di controllo di qualità per i test di suscettibilità

Test di suscettibilità in vitro sono stati sviluppati parametri di controllo di qualità per retapamulina in modo che i laboratori che testano la suscettibilità degli isolati batterici alla retapamulina possano determinare se il test di suscettibilità sta eseguendo correttamente. Tecniche di diluizione standardizzate e metodi di diffusione richiedono l’uso di microrganismi di controllo di laboratorio per monitorare gli aspetti tecnici delle procedure di laboratorio. La polvere di retapamulina standard dovrebbe fornire il seguente MIC e un disco di retapamulina da 2 mcg dovrebbe produrre i seguenti diametri di zona con i ceppi di controllo di qualità indicati nella Tabella 3.

NA = Not applicable.

a Questa gamma di controllo qualità è applicabile utilizzando il brodo Mueller-Hinton regolato dai cationi con sangue di cavallo lisato al 2-5%.

b Questo limite di controllo di qualità è applicabile utilizzando l’agar Mueller-Hinton con il 5% di sangue di pecora.