Linfoma epatosplenico a cellule T

Ciò che ogni medico deve sapere:

Il linfoma epatosplenico a cellule T (HSTCL) rappresenta l ‘ 1,4% di tutti i linfomi periferici a cellule T noti. Questo è un linfoma aggressivo che colpisce principalmente i giovani adulti (mediana 34 anni di età) con una forte predominanza maschile. HSTCL è solitamente costituito da un’espansione clonale di un sottoinsieme di cellule T chiamato cellule T gammadelta. Il gammadelta fa riferimento alle subunità del recettore delle cellule T che sono espresse sulla superficie delle cellule T. La maggior parte delle cellule T esprime le subunità alfa-beta, mentre si pensa che le cellule T di gammadelta risiedano principalmente nelle regioni mucocutanee. Questa entità è stata precedentemente denominata gammadelta epatosplenica linfoma a cellule T, ma sono ora descritti casi clinicamente simili che esprimono un recettore a cellule T alfa-beta.

Questa malattia sembra essere spesso associata a soppressione immunitaria, in particolare malattia infiammatoria intestinale, spesso nell’ambito della terapia con antagonisti alfa del fattore di necrosi tumorale. Tuttavia, i casi si sono verificati con altra terapia immunosoppressiva per la malattia infiammatoria intestinale e farmaci anti-TNF (fattore di necrosi tumorale) raramente sono stati l’unica terapia immunosoppressiva somministrata prima della diagnosi.

Come suggerito dal nome, la caratteristica chiave di HSTCL è quasi sempre la scoperta di epatosplenomegalia marcata senza linfoadenopatia concomitante. Il midollo osseo è spesso coinvolto. Altri sintomi associati possono essere anemia, trombocitopenia, sintomi B, neutropenia, sindrome ematofagocitica, nonché un possibile aumento del numero assoluto di linfociti.

La diagnosi può essere fatta al momento della splenectomia per presunta porpora trombocitopenica idiopatica, mediante biopsia del nucleo del fegato per il work-up delle anomalie epatiche associate, o, a volte, da una biopsia del midollo osseo. La diagnosi è spesso difficile da fare ed è importante notare che situazioni benigne non comuni (trapianto post-solido di organi, malattia virale autolimitante, viremia del virus di Epstein-Barr) possono essere accompagnate da un riscontro accidentale di un aumento delle cellule T gamma delta circolanti e la loro presenza da sola non è sufficiente per la diagnosi. Si raccomanda la revisione del materiale bioptico da parte di un ematopatologo esperto.

Una volta confermata la diagnosi di HSTCL e completato il work-up di stadiazione, la terapia deve essere iniziata prontamente poiché questa malattia può progredire abbastanza rapidamente. I pazienti sono in genere abbastanza sintomatici e spesso hanno trascorso il processo di work-up in ospedale a causa di febbri e preoccupazioni di infezione. Il rinvio ad un ospedale con esperienza nel trattamento di tali linfomi aggressivi dovrebbe essere considerato, data la rarità e la gestione unica di questi pazienti.

Sei sicuro che il tuo paziente abbia un linfoma epatosplenico a cellule T? Cosa dovresti aspettarti di trovare?

Dovresti aspettarti di trovare:

• Infiltrazione sinusoidale di cellule T maligne nel fegato e nel midollo osseo

• Cellule T clonali e / o cellule T anormali in numero anomalo nel fegato, nel midollo, nella milza e talvolta nel sangue

Tutti i seguenti sono caratteristiche comuni ma nessuno è essenziale per la diagnosi:

• Maschio

• Epatosplenomegalia

• Trombocitopenia

• Anemia

• la Mancanza di linfoadenopatia

• Storia di malattia infiammatoria intestinale o immunosoppressione

• I sintomi B (inspiegabile febbre, perdita di peso non intenzionale, e immergere la camicia/letto suda)

• l’analisi Citogenetica mostrando isocromosoma 7

Attenzione di altre condizioni che possono mimare linfoma epatosplenico a cellule:

Altre condizioni che possono mimare HSTCL:

• epatite virale Acuta

• Leptospirosi

• malattia Veno-occlusiva

• la porpora trombocitopenica Idiopatica

• sindrome Emofagocitica

• Benigni o reattiva aumento della circolazione di gammadelta T-cellule

Che gli individui sono più a rischio per lo sviluppo di linfoma epatosplenico a cellule:

gli Individui più a rischio:

• Maschio

• Storia di malattia infiammatoria intestinale, soprattutto se sistemica terapia immunosoppressiva

• Storia dell’uso continuo di immunosoppressione (trapianto di organo solido o di trapianto di midollo osseo)

• la Storia di linfoma di Hodgkin

• la Storia della malaria

Quello che gli studi di laboratorio si deve ordinare per contribuire a rendere la diagnosi e come si dovrebbe interpretare i risultati?

Emocromo completo (CBC)

• Presentazione anticipata: Unico lignaggio depressione (leucopenia, anemia, trombocitopenia) che spesso si traduce in un ulteriore rischio sulla base di test

• Tardiva presentazione: Pancitopenia come risultato di midollo osseo di infiltrazione e di soppressione da HSTCL o hematophagocytosis

Completo di pannello metabolico (CMP)

• High BUN/Cr (azotemia/creatinina rapporto: Altamente catabolico stato)

• Ipoalbuminemia: Probabilmente un risultato negativo di fase acuta reagente e/o di scarsa funzione sintetica

• Transaminitis (elevati di alanina transaminasi /aspartato transaminasi : Spesso elevato, ma di solito meno di 1,000)

• Colestatica (aumento della fosfatasi alcalina e della bilirubina: Mentre la triade portale in genere rimane in disparte successive della malattia di infiltrazione si traduce in accumulo di bilirubina non coniugata)

tempo di Protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR)

• Elevati: Secondaria di poveri funzione sintetica

Lattato deidrogenasi (LDH)

• Elevata: a causa di un elevato turnover cellulare

Ferritina

Elevato: fase Acuta reagente, ma dovrebbe essere inferiore a 1.000; se superiori a 1.000, considerare concomitante sindrome emofagocitica

di midollo Osseo/periferico di citometria a flusso

• Immunofenotipizzazione: CD2+, CD3+, CD4, CD5-, CD7+, CD8-

• oltre a una diagnosi di linfoma pannello di richiesta betaF-1 (negativo) , gammadelta (positivo) e CD52 antibody test (rara alfa beta esprimere i casi, una colorazione positiva per la Beta di F1 e negativo per la gamma)

di midollo Osseo/periferico citogenetica/ibridazione in situ in fluorescenza (FISH)

• Isocromosoma 7q e la trisomia 8 sono comunemente visto, ma non di diagnostica

studi Molecolari

• Spesso, l’analisi del T-cell receptor per gammadelta gene il riarrangiamento che dimostra la clonalità può concludere la diagnosi.

Quali studi di imaging (se presenti) saranno utili per fare o escludere la diagnosi di linfoma epatosplenico a cellule T?

Ultrasuoni

Documenta sia l’architettura epatica/splenica, le dimensioni e il flusso.

Tomografia computerizzata (CT)

Utile per dimostrare la mancanza di linfoadenopatia locoregionale.

Se si decide che il paziente ha un linfoma epatosplenico a cellule T, quali terapie si dovrebbe iniziare immediatamente?

Idratazione endovenosa, allopurinolo (dosato per via renale)

Considerazione del trasferimento/rinvio al centro con esperienza nel trattamento di questi rari linfomi aggressivi.

Istituzione della chemioterapia di combinazione come di seguito.

Terapie più definitive?

Mentre non esiste una chemioterapia di induzione standard per il trattamento di HSTCL, si ritiene generalmente che le terapie CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) o CHOP-like abbiano meno probabilità di provocare un’adeguata eradicazione della malattia. Anecdotally, etoposide è stato ritenuto per essere una droga importante dato il suo successo come singolo agente nella sindrome hemophagocytic. Pertanto, diversi regimi ad alta intensità contenenti etoposide sono stati di notevole utilità tra cui ICE (ifosfamide, carboplatino, etoposide), IVAC (ifosfamide, etoposide e citarabina ad alte dosi), EPOCH (etoposide, doxorubicina, vincristina, prednisone e ciclofosfamide) ed ESHAP (etoposide, lo steroide metilprednisolone, citarabina ad alte dosi e cisplatino).

Altri regimi come DHAP (diidrossiacetone fosfato) e hyper-CVAD sono stati utilizzati con successo per indurre remissioni. Molti credono che queste terapie convenzionali da sole siano improbabili per essere fallimenti curativi e cinetici (evidenza di ricrescita tra i cicli) sono visti. Si raccomanda la terapia consolidativa con terapia ad alte dosi e trapianto di cellule staminali in prima remissione. Il trapianto di cellule staminali allogeniche è generalmente preferito quando possibile, ma le remissioni a lungo termine si sono verificate con cellule staminali autologhe, quando non era disponibile alcuna fonte donatrice.

Quali altre terapie sono utili per ridurre le complicanze?

Durante la chemioterapia intensiva deve considerare:

• Antivirale: Aciclovir

• Antimicotico: fluconazolo

• Anti-PCP (polmonite da pneumocystis):Trimetoprim / sulfametossazolo (Bactrim DS )

• Monitoraggio frequente della conta ematica completa (CBC) per i requisiti trasfusionali

• Il ruolo della profilassi del sistema nervoso centrale (SNC) è sconosciuto

Cosa dovresti dire al paziente e alla famiglia sulla prognosi?

Il work-up che può precedere la diagnosi HSTCL è spesso prolungato, poiché la diagnosi è spesso difficile da confermare e l’infezione può essere inizialmente sospettata. Questo può prendere un tributo emotivo su tutte le parti coinvolte.

Storicamente questa è una malattia prognosi molto scarsa. Tuttavia, con il precedente riconoscimento della malattia, la comprensione dei limiti della terapia CHOP e l’implementazione precoce della terapia ad alte dosi e del trapianto di cellule staminali, più pazienti stanno raggiungendo la remissione a lungo termine rispetto ai tempi precedenti. Pertanto, il paziente e la famiglia dovrebbero avvicinarsi a questo con cauto ottimismo in quanto il trattamento è difficile ma la cura è possibile.

Data la propensione di questa malattia a recidivare rapidamente la terapia, la tipizzazione dell’antigene leucocitario umano (HLA) del paziente e dei fratelli, nonché la consultazione con un team di trapianto di cellule staminali allogeniche, devono essere prese in considerazione all’inizio del ciclo di trattamento.

Cosa succede se scenari.

Come discusso sopra, una risposta chemiosensibile iniziale con una grande percentuale di riduzione della massa tumorale è comunemente osservata dopo il ciclo iniziale; tuttavia, un successivo monitoraggio ravvicinato dei segni/sintomi della malattia chemiorefrattoria è spesso necessario per ulteriori cicli. Nei pazienti che non rispondono adeguatamente alla terapia iniziale o alla recidiva, sono riportate risposte aneddotiche con farmaci come alemtuzumab (questo è un motivo per controllare lo stato del CD52 al momento della diagnosi), pentostatina e pralatrexato.

Fisiopatologia

Vedere introduzione.

Quali altre manifestazioni cliniche possono aiutarmi a diagnosticare il linfoma epatosplenico a cellule T?

Il primo passo è quello di considerare la diagnosi

Epatosplenomegalia in un paziente con malattia infiammatoria intestinale o altra storia di immunosoppressione dovrebbe sollevare la questione di HSTCL.

Una presentazione simile in un individuo altrimenti sano in cui non è identificata altra fonte deve essere presa in considerazione per una biopsia del fegato o del midollo osseo.

Quali altri studi di laboratorio supplementari possono essere ordinati?

Altri studi:

• Acido urico

• Acido lattico

• Aptoglobina

• Tipizzazione HLA (paziente & fratelli), una volta confermata la diagnosi

Quali sono le prove?

Gaulard, P, Belhadj, K, Reyes, F. “Linfomi a cellule T Gamma delta”. Semin Hematol.. vol. 40. 2003. pp. 233-243.

Falchook, GS, Vega, F, Dang, NH. “Hepatosplenic gamma-delta T-cell lymphoma: clinicopathological features and treatment”. Ann Oncol.. vol. 20. 2009. pp. 1080-5.

Tey, SK, Marlton, PV, Hawley, CM, Norris, D, Gill, DS. “Linfoma epatosplenico a cellule T post-trapianto trattato con successo con regime HyperCVAD”. Am J Hematol.. vol. 83. 2008. pp. 330-333.

Corazzelli, G, Capobianco, G, Russo, F, Frigeri, F, Aldinucci, D, Pinto, A. “Pentostatina (2′-deossicoformicina) per il trattamento dei linfomi epatosplenici a cellule T di gammadelta”. Haematologica.. vol. 90. 2005. pp. e39-e41.

Konuma, T, Ooi, J, Takahashi, S. “Allogeneic stem cell transplantation for hepatosplenic gammadelta T-cell lymphoma”. Leuk Lymphoma.. vol. 48. 2007. pp. 630-632.