ラベル:ALTABAX-retapamulin軟膏

12.1作用機序

ALTABAXは抗菌剤です。

12.2薬力学

健常者（N=103）から手動で読み過ぎた12リードECGsの事後分析では、無傷および摩耗した皮膚にレタパムリン軟膏を局所適用した後、QT/QTc間隔に有意な影響は観察されなかった。 局所適用によるレタパムリンへの全身曝露が低いため、患者のQT延長は起こりそうもない。

12.3薬物動態吸収

健康な成人被験者の研究では、レタパムリン軟膏は、1％が7日間まで閉塞下で無傷の皮膚（800cm2表面積）と摩耗した皮膚（200cm2表面積）に一日一回適用された。 無傷で摩耗した皮膚を介したレタパムリンの局所適用後の全身曝露は低かった。 無傷の皮膚への局所適用後1日目に得られた血液サンプルの三パーセントは、測定可能なレタパムリン濃度（定量の下限0.5ng/mL）を持っていた;したがって、1日目のCmax値を決定することができませんでした。 無傷の皮膚への局所適用後7日目に得られた血液サンプルの八十から二パーセントと97％と100日目に摩耗した皮膚への局所適用後に得られた血液サンプルの1と7は、それぞれ、測定可能なレタパムリン濃度を持っていた。 無傷の皮膚の800cm2への適用後の血漿中の中央値Cmax値は、7日目に3.5ng/mLであった（1.2〜7.8ng/mLの範囲）。 すり減った皮膚の200cm2への適用後の血漿中の中央値Cmax値は、1日目に11.7ng/mL（5.6〜22.1ng/mLの範囲）および7日目に9.0ng/mL（6.7〜12.8ng/mLの範囲）であった。

血漿サンプルは、アルタバックスによる局所治療を一日二回受けていた380人の成人患者および136人の小児患者（2-17歳）から得られた。 十一パーセントは、測定可能なレタパムリン濃度（定量の下限0.5ng/mL）を有し、そのうちの中央濃度は0.8ng/mLであった。 成人における最大測定されたレタパムリン濃度は10.7ng/mLであり、小児患者では18.5ng/mLであった。

分布

レタパムリンはヒト血漿タンパク質に約94％結合しており、タンパク質結合は濃度とは無関係である。 レタパムリンの見かけの分布量はヒトでは決定されていない。

代謝

ヒト肝細胞を用いたin vitro研究では、代謝の主な経路は単酸素化および二酸素化であることが示された。 ヒト肝ミクロソームを用いたｉｎｖｉｔｒｏ研究では，レタパムリンは広範囲に多数の代謝産物に代謝され，その代謝の主な経路はモノ酸素化およびＮ-脱メチル化であった。 ヒト肝臓ミクロソームにおけるレタパムリンの代謝を担う主要な酵素は、シトクロムP450 3A4（CYP3A4）であった。

除去

ヒトにおけるレタパムリン除去は、局所適用後の全身曝露が低いため調査されていない。

12.4微生物学

レタパムリンは、Clitopilus passeckerianus（旧Pleurotus passeckerianus）から発酵によって単離された化合物pleuromutilinの半合成誘導体である。 黄色ブドウ球菌および化膿レンサ球菌の分離株に対するレタパムリンのｉｎｖｉｔｒｏ活性が実証されている。

抗菌作用機序

レタパムリンは、他の抗生物質とは異なる相互作用を介して細菌リボソームの50sサブユニット上の部位で相互作用することにより、細菌のタンパク質合成を選択的に阻害する。 この結合部位はリボソームタンパク質L3を含み、リボソームP部位およびペプチジルトランスフェラーゼ中心の領域にある。 この場所への不良部分によって、pleuromutilinsはpeptidyl移動を禁じ、p場所の相互作用を妨げ、活動的な50Sリボソームサブユニットの正常な形成を防ぎます。 Retapamulinはこれらの有機体のためのretapamulinのin vitroの最低の抑制的な集中(MIC)で黄色ブドウ球菌および化膿レンサ球菌に対して静菌性です。 In vitro MICの1,000倍の濃度では、レタパムリンはこれらの同じ生物に対して殺菌性である。 Retapamulinは抗生物質の他のクラスとのvitrotarget特定の交差抵抗で示しません。

レタパムリンに対する感受性低下のメカニズム

in vitroでは、レタパムリンに対する感受性低下を引き起こす2つのメカニズムが同定されており、具体的にはリボソームタンパク質L3の変異または流出メカニズムの存在が同定されている。 Retapamulinに対する黄色ブドウ球菌の感受性の低下（最高のretapamulin MICは2mcg/mLであった）は、retapamulinのサブ阻害濃度での連続通過後にL3の多段階変異を介してin vitroでゆっ 第3相臨床プログラムでは、レタパムリンに対する感受性の明らかな治療関連の減少はなかった。 これらの知見の臨床的意義は知られていない。

その他

in vitroブロスマイクロ希釈感受性試験によると、分離株がメチシリン耐性であるかメチシリン感受性であるかにかかわらず、黄色ブドウ球菌のレタパムリンに対する感受性に差は認められなかった。 レタパムリン感受性はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌患者の臨床成功率と相関しなかった。 この理由は知られていないが、Sの特定の株の存在によって影響されている可能性があります。 黄色ブドウ球菌は、パントン-バレンタイン-ロイコシジン（PVL）などの特定の病原性因子を有する。 黄色ブドウ球菌（メチシリン感受性にかかわらず）に関連する治療障害の場合、追加の病原性因子（PVLなど）を有する株の存在を考慮する必要があります。

レタパムリンは、in vitroおよび臨床試験の両方で、以下の微生物に対して活性であることが示されている。

好気性および通性グラム陽性菌

黄色ブドウ球菌(メチシリン感受性分離株のみ)

化膿レンサ球菌

感受性試験

臨床微生物学研究所は、院内およびコミュニティ獲得病原体の感受性プロファイルを記述する定期的な報告として、地元の病院および診療所で使用される抗菌薬のin vitro感受性試験結果の累積結果を医師に提供する必要があります。 これらの報告は、医師が最も効果的な抗菌薬を選択するのに役立つはずです。

感受性試験技術希釈技術

定量的方法を使用して、試験される細菌の増殖を阻害するレタパムリンの最小阻害濃度（MIC）を決定することができる。 MICは、レタパムリンに対する細菌の感受性の推定値を提供する。 MICは、標準化された手順を使用して決定する必要があります。1,2標準化された手順は、希釈法（ブロスまたは寒天）または標準化された接種物濃度および標準化された濃度のretapamulin粉末と同等に基づいています。

拡散技術

ゾーン直径の測定を必要とする定量的方法はまた、抗菌化合物に対する細菌の感受性の再現可能な推定値を提供する。 そのような標準化された手順の1つは、標準化された接種物濃度の使用を必要とする。2,3この手順では、レタパムリンの2mcgを含浸させた紙ディスクを使用して、レタパムリンに対する微生物の感受性を試験する。

感受性試験解釈基準

in vitro感受性試験レタパムリンの解釈基準は、この局所抗菌剤については決定されていない。 試験した細菌に対するレタパムリンの臨床的有効性に対するｉｎｖｉｔｒｏｍｉｃおよび／またはディスク拡散感受性試験結果との関係をモニターすべきである。

感受性試験の品質管理パラメータ

In vitro感受性試験retapamulinの品質管理パラメータは、細菌分離株のretapamulinに対する感受性を試験する実験室が感受性試験が正 標準化された希釈技術および拡散方法は、実験室手順の技術的側面を監視するために実験室制御微生物の使用を必要とする。 標準的なretapamulinの粉は次のMICを提供し、2mcg retapamulinディスクは表3の示された品質管理の緊張と次の地帯の直径を作り出すべきです。

NA = Not applicable.

aこの品質管理の範囲は2-5%溶解された馬の血が付いている陽イオン調節されたMueller-Hintonの培養液を使用して適当である。

bこの品質管理の限界は5%のヒツジの血が付いているMueller-Hintonの寒天を使用して適当です。