外陰部の扁平上皮癌の発症への二つの異なる経路

要約

扁平上皮癌（SCC）は、膣外陰部の悪性腫瘍の約95％を占め、主に高齢の女性に見られる。 外陰SCC患者の将来の数は、主に一般集団の平均年齢の比例した増加のために、上昇すると予想される。 外陰SCCのための二つの異なる経路が示されている。 最初の経路は、高リスク型ヒトパピローマウイルス（HPV）による感染によって誘発される。 宿主ゲノムへのHPV DNAの統合は、およびの過剰発現を伴う典型的な外陰部上皮内新生物（VIN）の開発につながります。 この病変はその後、疣贅型または玄武岩型SCCを形成する。 ＨＰＶワクチンは外陰部のこのＨＰＶ関連ＳＣＣの予防のための有望な新しいツールである。 第二の経路は、ＨＰＶ非依存性である。 角化ＳＣＣは，分化したＶＩＮを介して硬化苔癬（Ｌ ｓ）の背景内に発症する。 それは、p53突然変異、対立遺伝子不均衡（AI）、およびマイクロサテライト不安定性（MSI）を含む、最初の経路のものとは異なる一連の遺伝的変化を有する。 外陰部SCCを理解し予防するためには、さらなる臨床的および基礎的研究が依然として必要である。 カプセル… 値のへん平上皮癌の病因のための二つの経路をレビューした。

1. はじめに

扁平上皮癌（SCC）は女性生殖器管の悪性腫瘍のわずか5％を占めていますが、膣外陰部腫瘍の95％を占めています。 米国における悪性外陰部腫瘍の発生率は、年間100,000人の女性あたり1.5であり、この発生率は年齢とともに増加する。 診断時の平均年齢は7-8歳であり、主に一般人口の平均年齢の比例した増加のために、外陰部SCCの絶対数の将来の上昇が予想される。

2種類の外陰部SCCが描写されており、それぞれがそれ自身の前駆体を持っています。 最初のタイプは、ヒトパピローマウイルス（HPV）の高リスクタイプのいずれかの感染に関連しており、主に若い女性に影響を与えます。 他のタイプは苔癬のsclerosus(LS)の状態と関連付けられ、あらゆるHPVの伝染の独立した年配の患者で主に発生します。 外陰部ＳＣＣの病因は調査されているが，より一般的な頚部ＳＣＣの病因と同様にほとんど文書化されていない。

外陰部SCCの発生のためのこれら二つの異なるHPV関連および独立した経路の分子事象に焦点を当て、概要を与える。

2. SCCおよびその前駆体の臨床的および病理学的特徴

2.1。 SCC

外陰部SCCは外陰部癌の90%および婦人科癌の5%を占めています。 患者は通常、そう痒性または痛みを伴うことがあり、または出血に関連し、時には鼠径部の腫瘤を伴う外陰部の腫瘤を有する。 不利な予後の重大さがある臨床要因は高められた段階、より古い年齢、煙ること、および固定されたか、または潰瘍化された穹稜ノードを含んでいます。

外陰部SCCの三つの主要な組織学的サブタイプは、いぼ状、玄武岩質、角化である（表1および図1）。 ケラチン化する優勢なタイプは外陰SCCsの65%-80%を占めます;sccの玄武岩および疣贅のタイプは残りの20%-35%を占めます。 ケラチン化型は、通常、閉経後の女性に発生します;いぼ状/玄武岩型は、閉経前または閉経周囲の女性でより頻繁に発生する傾向があります。 角化型は、通常、koilocytosisが存在しない、よく分化した細胞または中分化した細胞によって形成される。 通常、ＬＳ、扁平上皮過形成（ＳＣＨ）、および分化外陰部上皮内新生物（ＶＩＮ）を含む１つ以上の隣接上皮病変が存在し、これらはそれぞれ以下の節でさらに説明される。

sccの疣贅型または玄武岩型は、しばしば正常型VINを伴う。 玄武岩のタイプはdesmoplastic間質内のバンド、シート、または巣で普通育ち、焦点細胞質の成熟およびkeratinizationは観察されるかもしれません。 疣贅型は、しばしば顕著な角質化を伴う球根状または不規則なギザギザの巣として侵入を示す。 Koilocytotic腫瘍の細胞にhyperchromaticおよび縮められたから群生されたか、または汚されたクロマチンとのそれらに変わる不規則な輪郭の奇妙な、頻繁に多数の、核に多形

他の組織学的サブタイプには、verrucous癌、巨細胞癌、および表皮溶解性扁平上皮癌が含まれる。 Verrucous癌腫はverrucousパターンがあり、腫瘍性細胞の球根のペグの形で押すボーダーと侵入する非常に区別されたsquamous癌腫です。 腫よう巨細胞を伴うへん平上皮癌は，多核腫よう巨細胞，顕著な核小体を有する大きな核，および顕著な好酸球性細胞質を特徴とするＳＣＣの変種である。 この変異体は比較的まれであり、予後不良と関連している。 表皮溶解性扁平上皮癌は、扁平上皮細胞の単層で裏打ちされた丸みを帯びた空間、または偽アシニを形成する。 角化異常細胞および表皮溶解細胞は、時には中央内腔に存在する。

2.2. VIN

外陰部SCCの前駆体を定義するために様々な用語が使用されている。 ボーウェンは1912年にこれらの扁平上皮内病変について最初に報告し、現在では一般にボーウェン病と呼ばれている;それ以来、これらの外陰部前癌性病変を記述するために無数の臨床的および病理組織学的用語が用いられている。 外陰部疾患の研究のための国際学会（ISSVD）は、1976年にin situおよび外陰部異型癌の用語を簡素化しました; 1986年、彼らはvinの単一の用語と子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）からの用語に基づいて3グレードのVINシステムを採用しました。 VIN1では、成熟は上皮の上部三分の二に存在していた。 VIN2では、異形成は上皮の下三分の二を含み、VIN3では異形成は上三分の一に及ぶ。 疣贅、玄武岩、および分化（シンプレックス）の用語は、子宮頸部SCCの場合と同じ方法で使用されます。

最新の分類を表2に示します。 世界保健機関（WHO）は、疣贅/玄武岩型とシンプレックス型の両方のための3グレードシステムに従ってVINを分類します。 2004年、ISSVDはVINの用語を修正し、VIN通常型とVIN差別化型の2層分類を提案した。 さらに、彼らはVIN1という用語を廃止することにしました。 VINの用語は、以前のVIN2およびVIN3または分化したVINであった組織学的に高悪性度の扁平上皮病変にのみ適用されるようになりました。 この改訂は、VIN1、2、および3の形態学的スペクトルが生物学的連続体を反映しているという証拠も、VIN1が癌前駆体であるという証拠もなかったという観察に基づいて行われた。 2005年には、Medeiros et al. 低悪性度外陰部上皮内病変（低悪性度VILs）と高悪性度外陰部上皮内病変（高悪性度VILs）のベセスダ様グレーディングシステムを提案した。 低悪性度Ｖｉｌは、低リスクＨＰＶ感染に関連する病変に対応する。 尖圭コンジローマと最小限の異型と皮膚病（VIN1）の特徴を欠いている離散的な隆起した病変は、低悪性度VILに分類された。

様々な臨床治療後のvin3から浸潤性SCCへの進行率の系統的レビューは3.3％であることが報告された。 88の未治療の患者の九パーセントは12から96か月の間にSCCに進歩しました。 通常のVIN3病変の完全な退行は、1.2％の3322人の患者で観察され、主に診断後の最初の10ヶ月間に観察され、そのうちの41％が妊娠に関連していた。 別の研究では、SCCのその後の診断と分化したVIN病変の全体的な割合は32.8％であり、通常のタイプのVINのそれは5.7％であったことを示した。 通常のタイプのVINからSCCへの進行の中央値の時間は41.4ヶ月であったが、分化したVINからSCCへの進行の中央値は有意に短かった：22.8ヶ月（）であった。 別の研究では、HPV感染の発生からVIN1〜3の発症までの平均時間は18.5ヶ月（95％信頼区間、13.4〜23.6）であることが示されました。

通常のVINの典型的な提示は、そう痒性、灼熱性、または無症候性、白色、赤色、または色素性の病変である。 この形態のVINの発生率は、過去数十年間でほぼ倍増し、若い女性の大幅な増加をもたらしました。 分化したVINの病変は、通常、0.5から3.5cmの範囲であり、粗い表面または不明確な白いプラークまたは結節を有する単一または複数の灰白色の領域とし 病変は、通常、閉経後の女性に発生します。

2.3. LS

LSは再発および寛解のコースを実行し、症状には掻痒、痛み、灼熱感、刺激が含まれます。 典型的には、病変は白いプラークおよび丘疹であり、しばしば紅斑角化症、蒼白および潰瘍の領域を伴う。

強皮苔癬（LS）の組織学的特徴には、正常なレテペグの喪失、基底層の空胞の変化およびメラノサイトの不足を伴う薄い表皮が含まれ、さらに、皮膚表皮接合部の下に均一なコラーゲンの広いバンドおよび均質化された領域の下にバンド状のリンパ球浸潤が存在する（図1）。 真皮は、多くの場合、浮腫の程度が可変であることを示しています。

LSは最も一般的に肛門性器領域（85％〜98％）に影響を及ぼし、15％〜20％の患者に先天性病変が発生する。 LSはすべての年齢で発生します; ただし、それにprepubertal女の子およびpostmenopausal女性で発生の二峰性ピークがあります。 以前の研究によると、30人の高齢女性のうち1人がLSに苦しんでいます。 LSと自己免疫疾患との関連が実証されている。 以前の研究によると、患者の約30％が活動的な自己免疫疾患を有し、自己抗体がLS患者の血清の約半分に検出された。 LSは生殖の苛立ちのために区域を傷付ける敏感なimmunophenotypeの女性の傷つけられた皮の場所に起こると考慮されます。

LSの女性における外陰部SCC発症リスクは4～5％であることが示された。 以前のレビュー研究では、SCCなしのLSの診断後、約10年（1.67-12.5年）の間隔でLSで発生するSCCの4.5％の頻度を推定した。

3. 発癌のメカニズム

3.1. HPV関連発癌

外陰部発癌のために、HPV関連とHPV非依存の二つの異なる経路が提案された（図2）。 疣贅/玄武岩型SCCは、高リスク型HPVs、主にHPV16および18の感染によって誘発される通常の（疣贅/玄武岩型）型VINを介して発症する。 通常のタイプVINの損害は外陰部SCCの損害の10%-67%より大きいに隣接して観察されます。 以前の研究では、いぼ状/玄武岩型SCCの69％から100％が高リスク型HPVsに対して陽性であったことが示された。 ハイリスク型HPVsは、84％の45通常のVINケースで検出されました。 通常の高リスク型HPV陽性VIN病変の八十から七パーセント（13の15）は、p14（p53活性化を媒介する細胞周期調節因子）とp16（サイクリン依存性キナーゼ阻害剤）の両方を発現することが示された。 Hoevenaarsは、すべての38の通常のVIN病変が陽性の免疫組織化学的染色を示し、これらのすべてのケースで高いMIB1指数が観察されたことを示した。 P53とp16の発現は、外陰部の正常な上皮で検出されませんでした。 しかし、これまでのところ、外陰部SCCの発癌におけるp14およびp16の発現増強のメカニズムに関することはほとんど発見されていない。

フィギュア2

外陰部の扁平上皮癌の病因。 （正常上皮から前駆病変を介して外陰部SCCの角質化および疣贅/玄武岩型の発癌のための明確な経路が実証されている。)

HPVウイルス遺伝子産物E6およびE7は、宿主細胞p53およびRbタンパク質と相互作用し、それぞれP53機能不全およびRbの不活性化をもたらす。 高リスク型HPV感染によってトリガ子宮頸癌では、E7は積極的にホストp14を調節するアクティブなホストE2F-1のリリースで、その結果、Rbを阻害 E6はE6-APユビキチンリガーゼと結合することによりp53機能を阻害し、負帰還機構によるp53分解を介してp14アップレギュレーションにつながる。 E7タンパク質によるRbの機能的不活性化はまた、p16過剰発現につながる。 まとめると、p14およびp16は、子宮頸癌におけるHPV E6およびE7発現の結果として過剰発現した。

HPV関連SCCの発癌においては、子宮頸部発癌と同様のメカニズムが重要な役割を果たしているようである。 腫瘍抑制遺伝子p53およびRbの分解および不活性化は、細胞周期の停止および腫瘍細胞の過剰増殖の不在をもたらす。 VINにおけるp14およびp16の過剰発現の頻繁な検出は、p53およびRbの分解および不活性化が外陰部のHPV関連SCCの発癌における初期のイベントであるこ

3.1.1. ハイリスク型HPV DNAの統合

子宮頸部発癌において、ハイリスク型HPV DNAの宿主ゲノムへの統合は、異形成細胞のモノクローナル拡張の初期段階であることが実証された。 統合の過程で、ウイルスDNA転写および複製の調節に関与する48kdリン酸化タンパク質をコードするE2オープンリーディングフレーム（ORF）のいくつかの部分は、通常、発癌性E6およびE7遺伝子のアップレギュレーションを引き起こし、HPVゲノムから破壊または削除されます。 HPV統合サイトは半ランダムにゲノムの脆弱なサイトのための明確な好みで、全ゲノム上に分布することが実証されたが、統合されたウイルス配列によ ＨＰＶ統合の主な機能はウイルス癌遺伝子転写の安定化であると考えられている。

子宮頸がんと同様のメカニズムは、高リスク型HPV感染によって誘発されるHPV関連外陰部SCCの発症において重要な役割を果たすようである。 すべてのモノクローナル拡張を介して起源の単一細胞から形成されることを暗示されたSCC部分とその隣接するVIN3病変の両方でE2ORFの欠失とHPV-16DNA . モノクローナル組成はまた、3の7例のVIN1/2、および12の13VIN3例の研究で実証された。 その後、追加の支持研究では、統合された形態のHPVの感染に関連するVIN3症例も示されている。

3.1.2. HPVワクチン

HPVワクチンは、すでに子宮頸部に適用されているように、外陰部のHPV関連SCCの予防のための非常に有望な新しいツールです。 将来の私の研究では、予防的な四価HPV-（6/11/16/18）L1VLPワクチンは、若い女性におけるHPV関連肛門性器疾患の発生率を有意に減少させたことを実証し この研究における予防的有効性は、プロトコルごとの集団における外陰コンジローマ、VIN1、およびVIN2/3の100％であった。 他の研究はまた、予防的四価HPVワクチンが完全にVIN2/3を保護することを示した。

興味深いことに、HPV-16オンコプロテインE6およびE7の合成長ペプチドに対する一連の3-4回のワクチン接種は、HPV-16陽性VIN3患者に対して治療的に有効であることが示された。 最後のワクチン接種後3ヶ月で、5（25％）の20人の患者が病変の完全寛解を有し、HPV-16は4例（20％）ではもはや検出されなかった。 フォローアップの12ヶ月で、9（47％）の19人の患者の許容可能な副作用と完全な応答を持っていた。 3ヶ月で完全な応答を持っていた患者は、有意に強いインターフェロン関連増殖CD4T細胞応答とCD8インターフェロンT細胞の広い応答を示した。 局所免疫モジュレーター imiquimodの第II相臨床試験は、HPV-16E6E7L2の融合タンパク質を用いた治療HPV-16ワクチンに続いて、VIN2/3と19例で、VIN2/3病変の完全な退行が63％の症例（12の19）で観察されたことを示した。

3.2. HPV非依存性発癌

外陰部SCCの大部分は、LSの背景に分化したVINを介して高齢女性に発生すると考えられている。 ハイリスク型HPVsは75分化VINケースのいずれも検出されませんでした。 彼らはまた、すべての75分化したVIN病変が陰性p16免疫組織化学染色を示し、低いMIB1指数が症例の96％（72の75例）で観察されたことを示した。 これらの女性ではＨＰＶ感染とＬＳとの間に関係は認められなかった。 これらの結果は，ＬＳから分化したＶＩＮを介した外陰ＳＣＣの発癌にはＨＰＶ非依存性経路が存在することを強く示唆しているが，ＨＰＶ非依存性発癌のメカニズムはまだ完全には解明されていない。

我々は以前に2の6LS病変は、特定の重要な分子の変化が分化VINまたは角化SCCへの組織学的に明らかな悪性形質転換が発生する前に、いくつかのLS病変 Rolfe et al. 10の12LS関連SCCsはp53変異を示し、7のそれらの10例LS病変は、P53変異がおそらく外陰部発癌のHPV非依存経路の初期に関与していることを示唆し、SCC病変と同じコドンでp53変異を示したことを示した。 外陰部ＳＣＣおよびＶＩＮのいくつかの症例でもＰＴＥＮの体細胞変異が示され，ｐｔｅｎ変異が外陰部ＳＣＣの発癌の初期に役割を果たしている可能性が示唆された。 Pinto et al. 対立遺伝子不均衡（AI）は、それぞれ、通常のタイプVIN、分化VINとLSsの67％、53％、および43％に存在していたことを発見し、そのマイクロサテライト不安定性（MSI）は、3（20％）15分化VIN、2（12％）17LSで検出されたが、通常のタイプVINのどれも、これらの分子変化はまた、おそらく外陰部発癌における初期のイベントであり、MSIはLSの悪性の可能性のために重要な役割を果たしている可能性があることを示唆している。

最近の研究では、LSに関連付けられていないSCCよりもLSに関連付けられているSCCにおけるRASSF2A、MGMT、およびTSP-1遺伝子のより頻繁な高メチル化が示され、HPV非依存性発癌におけるこれらの遺伝子の役割の可能性が示唆されている。

扁平上皮過形成（SCH）病変の画分は、組成がモノクローナルであることが示され、P53変異、AI、およびMSIは、SCH症例のそれぞれ22％、50％および20％で観察された。 異型を有するＳＣＨはＳＣＣの前駆体である可能性があるが，異型を有しないＳＣＨは現在，ＳＣＣの直接前駆体とはみなされていない。 ＳＣＨと角化ＳＣＣとの関係はまだ決定されるべきである。

4. 結論

外陰部SCCにつながる2つの異なる経路が示唆されている。 一つは、主にHPVの高リスク型の感染にリンクされた経路であり、もう一つはHPVに依存しないシナリオである。 子宮頸癌を駆動するものと同様のメカニズムは、おそらく外陰部SCCのHPV関連の発癌に重要な役割を果たしています。 ＨＰＶ予防ワクチンおよび治療ワクチンは，ＨＰＶ感染を予防し，その前駆体である通常型ＶＩＮからの疣贅／玄武岩型ＳＣＣの発症を予防することが有望である。 一方，外陰部ＳＣＣの大部分をはるかに代表する角化型外陰部ＳＣＣは，ＬＳの背景にあるＨＰＶ感染とは独立して発生する。 この第二経路におけるＬＳからの発癌性進行のメカニズムは完全には解明されておらず，ＬＳの治療が悪性形質転換を防ぐかどうかはまだ明らかではない。 これらの重要な分野についてのさらなる臨床的および基礎的研究が依然として必要である。

謝辞

著者らは、CdcpのGregory S.Buzardに、我々の論文に対する彼の建設的な批判に感謝したいと思います。