慢性腎疾患患者における腎機能、病理、予後、ステロイド療法に対する反応性のマーカーである抵抗性指数

要約

腎組織学的損傷の非侵襲的マーカーおよび予後指標としての腎抵抗性指数（RI）の意義を評価するために、腎生検を受けた202人の慢性腎疾患（CKD）患者におけるドップラー超音波検査によりRIを検討した。 ＲＩはｃｋｄ段階が進行するにつれて増加し，年齢，収縮期血圧，推定糸球体濾過率（ｅｇｆｒ），および糸球体硬化症，細動脈硬化症および尿細管間質損傷を含む腎組織学的変化と相関した。 38.5ヶ月のフォローアップ期間の中央値と予後評価は、患者（高RI群、）と（正常RI群、）と（高正常RI群、）とのそれらよりも有意に貧しい腎生存を持っていたことを明ら 高正常ＲＩ群の患者はステロイドに対して良好な反応を示した。 しかし，高ＲＩ群ではステロイド療法は腎生存率を有意に改善しなかった。 検討した臨床指標のうち，高血圧，蛋白尿，診断時の低ｅｇｆｒは腎機能障害を悪化させる独立した危険因子であった。 以上より，ＣＫＤ患者のＲＩは腎機能，組織学的損傷，腎予後のマーカーであり，ステロイド適応の決定因子であると考えられた。

1. はじめに

慢性腎臓病（CKD）は、末期腎疾患（ESRD）および心血管疾患の既知の危険因子です。 早期発見と適切な治療上の意思決定は、CKDの医療のために不可欠です。 ドップラー超音波検査は、CKD患者の臨床診療で広く使用されている非侵襲的な方法です。 それは腎臓のmacroabnormalities腎臓のvasculatureおよび血の流れのまた変更をだけでなく、検出できます。 抵抗性指数（ＲＩ）は、腎内動脈抵抗の指標として一般的に使用される。 RIは様々な腎疾患で増加し、以前の研究では、riと腎機能および患者の予後との関連が示されている。 臨床現場では、riが増加した患者を経験することがあり、ステロイド療法に対する反応が悪く、ESRDに進行することが示されています。 しかし、我々の知る限り、RIの増加がステロイドに対する応答性に影響を与えるかどうかは不明のままである。 さらに、正常範囲内の適度に上昇したＲＩが腎予後に及ぼす影響はまだ明らかにされていない。

腎組織学的変化とRIとの関係は以前に調査されています。 糸球体硬化症（GS）、尿細管間質（TI）損傷、および血管病変は、RIの増加と相関することが報告されている。 しかし、結果は常に一貫していなかったし、腎組織学に関する過去の研究は、多くの場合、小さな集団を調査してきたので、彼らはCKDのすべての段階からの患者を研究していない、とRIと腎臓の組織学的変化との間の関連付けは十分に解明されていませんでした。

本研究は、腎組織学的損傷の非侵襲的マーカーとしてのRIの意義を評価することを目的とし、また、ckd患者の臨床ケアにおける治療上の決定を行う上で有用であるかどうかを決定するために、腎予後およびステロイド療法に対する応答性に及ぼすRIの増加の効果を研究することを目的とした。

2. 患者および方法

2.1. 患者と臨床評価

当科で腎生検によって診断された合計202人の連続した日本のCKD患者の2001年から2010年にかけて検討されました。 CKD診断基準は、国立腎臓財団（2002）の腎臓疾患アウトカム品質イニシアチブ（K/DOQI）によって提案されたガイドラインに基づいており、分類は、ステージ1、推定糸球体濾過率（eGFR）>90、ステージ2、eGFR=60-89、ステージ3、eGFR=30-59、ステージ4、eGFR=15-29、ステージ5、eGFR<15または透析。 eGFRは、日本人患者の改訂された式、すなわち、eGFR（mL/分/1.73m2）=194×-1.094×（年齢）-0.287（女性の場合は×0.739）を用いて計算した。 各患者について，腎生検時の年齢，性別，収縮期血圧，尿蛋白，血清クレアチニンレベル，ｅｇｆｒを記録した。 研究はヘルシンキ宣言に従って行われ、東京大学病院の研究倫理委員会（no.1807）の承認を得て、すべての患者から書面によるインフォームドコンセントを得た。

2.2. 超音波検査

超音波検査は、すべての患者に対して同じ操作者（A.T.）による腎生検の前日に行われました。 最大長軸断面画像では、各腎臓の最大直径および幅を、通常は腹臥位で測定した。 腎皮質面積は、以下の式：腎皮質面積（ｃｍ２）＝、ここで、＝腎長（ｃｍ）、＝腎幅（ｃｍ）、＝中央エコー複合体の長さ（ｃｍ）、および＝中央エコー複合体の幅（ｃｍ）を使用して計算した。 ＲＩ測定のための画像を得るために、ＳＯＮＯＳ５ ５ ０ ０（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃ Ａ，ＵＳＡ）またはＮｅｍｉｏｘｇ（Ｔｏｓｈｉｂａｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔｏｃｇｉ，Ｊａｐａｎ）超音波装置および３． 各患者において，中央エコー複合体の境界付近の小葉間動脈または弓状動脈におけるＲＩを，仰臥位の腎臓の上部，中部および下部において三回測定し，各腎臓について平均した。 両腎臓の平均ＲＩ値を分析に使用した。 RIの正常範囲は0.5–0.7です。

2.3. 組織学的評価

腎生検サンプルは、五レベルのスコアリングシステムに基づいて、GS、細動脈硬化症（AS）、およびTI損傷の重症度について評価しました。 手短に言えば、ＧＳおよびＡＳスコアを、周期的な酸−Ｓｃｈｉｆｆ（ＰＡＳ−）染色切片において評価し、ＧＳスコアを以下のように定義した：０、正常ＧＳ；１、マトリックス拡張またはＧＳ＜６ ３ １ １＞２ ５％；２、ＧＳ＝２ ６％−５ ０％；３、ＧＳ＝５ １％−７ ５％；および４、ＧＳ＜３ ７ ７ ２＞７ ５％。 ASスコアは以下のように定義された：0、正常;1、内側肥厚;2、分節性ヒアリノーシス;3、グローバルヒアリノーシス;および4、血栓または浸潤細胞を伴う管腔閉塞。 TIスコアは、アザン-または周期性酸-メテナミン銀（PAM-）染色切片で評価し、以下のように定義された：0、正常;1、血管系の周りの軽度の線維症; 2、尿細管のまわりの穏やかな線維症;3、管状の鋳造物または管状の損傷を用いる適当な線維症;および4、細胞浸潤を用いる厳しい線維症。 生検試料の全領域の平均スコアを、各患者の各組織学的成分について計算した。

2.4. 予後評価

腎予後は、血清Crレベルの倍増または定期的な透析を必要とするESRDのいずれかの組み合わせのエンドポイントによって評価されました。 腎機能の低下のために定期的な透析が必要になったときにフォローアップを中止した。

2.5. 統計分析

すべてのデータは、平均値の平均±標準誤差（SEM）として示されています。 箱ひげ図には、標本の最小値、下、中央、および上の四分位数、および標本の最大値が表示されます。 変数間の相関は、Spearmanのランク相関検定によって評価されました。 両群間の比較は、両側ｔ検定および適切な場合には-検定に基づいた。 異なるＲＩ群間の変数の比較のために、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定を、Ｓｔｅｅｌ−Ｄｗａｓｓ手順を用いて行った。 超音波測定に対する臨床的および組織学的因子の影響を段階的多変量回帰分析によって評価した。 予後因子の有効性をＣｏｘ比例ハザードモデルを用いて検討し，各変数のカットオフ値を受信機動作特性曲線から得られた感度と特異性によって決定した。 エンドポイントからの生存率の比較は、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ分析およびｌｏｇ−ｒａｎｋ試験によって行った。 値<0.05は統計的に有意であると考えられた。

3. 結果

3.1. 患者の臨床背景

合計202人のckd患者が腎生検によって診断された。 これらには、IgA腎症81人、焦点性分節性糸球体硬化症（FSGS）26人、膜性腎症24人、最小変化疾患24人、糖尿病性腎硬化症10人、三日月性糸球体腎炎10人、高血圧性腎硬化症5人、ループス腎炎5人、間質性腎炎4人、アミロイドーシス3人、遺伝性腎炎3人、造血幹細胞移植関連腎症2人、感染後急性糸球体腎炎2人が含まれていた。、および膜増殖性糸球体腎炎を伴う2。 男性110人、女性92人の患者で、平均年齢（範囲、16-84）年、mmHgの平均収縮期血圧、g/gCrの尿タンパク質レベル、mg/dLの血清Crレベル、ml/分/1.73m2のeGFR、およびRIがあった。 CKDステージ1の患者は33人、ステージ2の患者は75人、ステージ3の患者は64人、ステージ4の患者は20人、ステージ5の患者は10人であった。

3.2. 腎臓サイズの超音波測定

腎臓の長さは、CKDステージ5の患者では、ckdステージ1または2の患者よりも有意に小さかった（図1）。 しかし、ステージ1から4では、腎臓の大きさと疾患の進行との間に明確な関連はなく、腎臓の長さと皮質領域は、腎機能および組織学的損傷スコア（表1）と

(a)
(a)
(a))

(b))

((a)
(a)
(b)
(a)
(b))

フィギュア1

慢性腎臓病（CKD）段階に基づく腎臓の大きさの変化。 腎長は、CKDステージ5の患者では、CKDステージ1または2の患者よりも有意に小さかった（）。 しかし、CKDステージ1-4では、病気のステージと腎臓の大きさとの間に明確な関連はなかった。 *対ステージ1、△対ステージ2。

3.3. RIと臨床および組織学的指標との相関

対照的に、RIはCKDステージが進行するにつれて増加し（図2）、腎機能（図3）および組織学的損傷スコア（図4）と相関し、三つの組織学的成分の中でTI病変との最良の相関を示している（表1）。 ＲＩは患者の年齢と収縮期血圧とも関連していたが，尿中蛋白排せつの重症度とは関連していなかった。 段階的多変量回帰分析は、患者の年齢（、）、eGFR（、）、およびTIスコア（、）は、CKD患者（、）におけるRIの増加の危険因子であったことを示した。 CKDステージ≥4およびCKDステージ5を最もよく推定したRI値は、それぞれ0.66（73％の感度および73％の特異性）および0.72（80％、88％）であった。 ＧＳスコア≧２、Ａ Ｓスコア≧２、およびＴＩスコア≧２を最もよく推定したＲＩ値は、次のとおりであった。0.65 (58%, 67%), 0.66 (73%, 72%), 0.65 (63%, 72%), それぞれ。

(a)
(a)

(b)
(b)
(b))

(c)

((a)
(a)(b)
(b)
(c)
(a)(b)
(b)
(c))

フィギュア2

CKDの段階に基づく抵抗索引(RI)。 Ckdステージ1（a）とckdステージ5（b）と末期腎疾患（ESRD）を持つ患者の健康なコントロールの超音波画像。 ＲＩはＣＫＤ進行とともに増加した（）（ｃ）。 *ステージ1対、ステージ2対、ステージ3対。

フィギュア3

RIと腎機能との間の相関。 ＲＩは推定糸球体濾過率（ｅｇｆｒ）（，）と相関を示した。

(a)

(b)
(b))

(c))

(a)(b)
(b)
(c)(b)(b)
(b)
(c))

フィギュア4

RIおよび組織学的損傷スコア。 ＲＩは糸球体硬化症（Ｇ ｓ），細動脈硬化症（Ａ ｓ）および尿細管間質（Ｔ ｉ）損傷スコアと相関していた。 最も高い相関は、ＴＩ病変（ＧＳスコアについて；Ａ Ｓスコアについて；およびＴＩスコアについて）で示された。

3.4. RIおよび腎予後

すべての患者は、38.5（範囲、1-111）ヶ月のフォローアップ期間の中央値の腎予後について検討した。 二十から五患者（12.4％）は、腎機能の低下を示した。 これらのうち、5（2.5％）は血清Crレベルの倍増を有し、20（9.9％）はESRDに進行した。 腎生検でのＲＩに基づいて，正常ＲＩ群（，），高正常ｒｉ群（，），高ＲＩ群（，）の三つの群に分けた。 正常なRI群の患者は若く、他の二つの群の患者よりも高いeGFRおよび軽度のTI損傷を有していた（表2）。 対照的に，高ＲＩ群の患者は正常ｒｉ群よりも高血圧であり，ａｓがより重篤であり，他の二つの群の患者よりもｅｇｆｒが低く，ＧＳがより重篤であった。 Kaplan-Meier分析では、高RI群の患者は他の群の患者よりも有意に予後不良であることが明らかになった（図5）。

フィギュア5

腎生検におけるRIによる腎機能の低下からの生存のためのKaplan-Meier分析（）。 RI≥0の患者。70(高RI群)ri<0.65(正常RI群)()または0.65≤RI<0.70(高正常RI群)()よりも有意に予後不良を示した。 正常および高正常RI群における腎生存率は有意に異ならなかった（）。 正常、高正常、および高RIグループの3年生存率は、それぞれ0.967、0.843、および0.646であった。

3.5. 腎機能悪化の危険因子

コックス比例ハザードモデルを用いた一変量解析では、年齢、収縮期血圧、eGFR、尿タンパク質レベル、組織学的スコア、およびRIが腎機能低下の有効な予後因子であり、患者のハザード比は5.83であった。 すべての組織学的パラメータを含む段階的選択を用いた多変量解析は、患者の年齢、尿タンパク質レベル、低eGFR、および高いGSスコアが腎機能障害の進行 臨床的または非侵襲的マーカーのみの評価により，腎生検における高ＲＩ，高収縮期血圧，尿蛋白レベル，および低ｅｇｆｒが腎機能障害の進行の独立した危険因子であることが明らかになった。

3.6. Riとステロイド療法に対する応答

ステロイドの使用によって層別化された予後評価は、各RI群の腎転帰に関するより正確な情報を提供した（図6）。 正常ＲＩ群では，腎生検時に多量の蛋白尿にもかかわらず，ステロイド療法を受けた患者はステロイド投与を必要としなかった患者と同様に高い生存率を示した。 さらに，高正常ＲＩ群ではステロイド療法に対して優れた反応を示し，ステロイド投与で好ましい転帰を示した。 しかし，高ＲＩ群ではステロイド療法は腎生存率を有意に改善せず，応答性が悪いことを示唆した。 段階的選択を用いた多変量解析により，腎生検における高ＲＩ，高齢および糸球体硬化症はステロイド療法を受けた患者の予後不良の独立した危険因子であることが明らかになった。 アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACE-I）またはアンジオテンシンII受容体遮断薬（ARB）を投与された患者の割合は、ステロイド療法の有無にかかわらず（64/100対68/102;）

(a)

(b)
(b)
(b))

(c)

(a)(b)
(b)
(c)(b)
(b)
(c)
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フィギュア6

ステロイド投与によって層別化された異なるレベルのRIを有する患者のKaplan-Meier分析。 高正常ＲＩ群の患者はステロイドに対して良好な反応を示した。 しかし，高ＲＩ群ではステロイド療法は腎生存率を有意に改善しなかった。 ステロイド療法の有無にかかわらず、3年間の腎生存率は、それぞれ0.982と0.947、（）正常RI群で、それぞれ0.957と0.682、（）高正常RI群で、それぞれ0.600と0.684、（）高RI群であった。

3.7. ステロイド治療なしの高正常範囲RIのリスク

正常および高正常RI群の患者の腎生存率は、全体的な比較において有意に異ならなかった。 しかし，ステロイド療法を受けなかった高正常ＲＩ群の患者は，高ＲＩ群の患者と同様に，正常ｒｉ群より有意に予後不良であった（ログランク試験）。 ステロイド投与を受けなかった診断時の高正常RI群の患者では、正常RI群の患者と比較して、有害な腎転帰に対するハザード比は6.82（95％CI=1.32-35.15）であった。

4. ディスカッション

本研究では、Ckd患者におけるドップラー超音波検査によって測定された抵抗性指数の様々なユーティリティを評価しました。 研究した超音波指標のうち，ＲＩはＣＫＤ段階の最良のマーカーであった。 ＲＩはＣＫＤ病期とともに増加し，腎機能および組織学的損傷スコアと相関を示した。 対照的に，腎長および皮質領域は腎機能との弱い関連しか示さなかった。 腎臓の大きさは、多くの場合、患者の体の大きさによって影響され、糖尿病性腎症、急速に進行性糸球体腎炎、およびアミロイド腎症などの特定の病 これらの結果から，腎臓サイズの指標はＣＫＤ期の悪い指標であることが示唆された。

RIはすべての組織学的パラメータと相関を示し、本研究ではTI病変と最も高い相関が観察された。 Ikee et al. として上昇したRIとの最良の関連性を示したことを報告しました。 彼らの研究に比較的軽度の腎機能障害を有する若い集団（平均年齢、年;クレアチニンクリアランス、mL/分;およびRI）を含めることは、我々の研究と比較して彼らの研究の異なる結果に貢献している可能性がある。 腎機能に依存しないＲＩとＴ ｉ損傷との相関は注目に値する所見であった。 尿細管萎縮および毛細血管の喪失を伴う間質性線維症は、進行した腎臓損傷における一般的な所見であり、TI損傷は腎機能と最もよく相関する組織学 TI損傷がRIの増加を引き起こす可能性があるメカニズムは不明であるが、間質性線維症による糸球体後血管の変化は、糸球体硬化症の重症度とは無関係に、腎皮質血流に対する抵抗性の増加を引き起こし、その後の糸球体灌流の減少を引き起こす可能性がある。 間質性線維症の領域における萎縮性細管の機能不全はまた、糸球体機能に影響を及ぼす可能性がある。 いずれの場合も、RIと腎組織損傷との相関は、RIがCKD患者における腎組織損傷の可能性のある指標であり得ることを示唆している。

研究された臨床指標のうち、RIの上昇、タンパク尿、高血圧、および低eGFRは、CKD進行の独立した危険因子であった。 これは杉浦と和田による4年間のフォローアップ研究と一致していた。 より低いRIとのそれらよりri≥0.7の患者の悪い予想はまた予後の表示器としてRIの潜在的な重大さを示す他の調査と一致していました。 正常ＲＩ群では，腎生検時に蛋白尿が重いにもかかわらず，ステロイド療法を受けた患者はステロイド療法を受けなかった患者と同様に高い生存率を示した。 ステロイド投与は，蛋白尿の減少，ネフローゼ患者における血液量減少性腎不全を引き起こす可能性のある持続性低アルブミン血症の予防などにより良好な転帰に寄与していると推測された。 さらに、高正常RI群の患者はステロイドに対して優れた反応を示した; しかし，ステロイド療法は高ＲＩ群では腎転帰を有意に改善しなかった。 高ＲＩ群の低ｅｇｆｒと高度Ｇ ｓはステロイド治療に対する反応が悪いことを説明できる。 興味深いことに、GSによって反映された疾患の重症度は、TI病変から推定された疾患の慢性よりも腎予後に大きな影響を与えた。 いずれの場合もステロイド投与の決定は慎重に行わなければならないが，ＲＩは予後指標としてだけでなく，ステロイド適応の非侵襲的決定因子としても有用であると考えられる。

最後に、RIの増加は必ずしも腎機能障害の結果ではない可能性があり、血管コンプライアンス、拍動性、心拍数、ACE-IまたはARBの投与などの多くの心血管要因もRIに影響を与える可能性がある。 本研究では，ＲＩと臨床的および組織学的指標との相関は，ＡＣＥ-ｉおよび／またはＡＲＢの使用によって層別化されても変化しなかったが，年齢および収縮期血圧とのｒｉの関連は，動脈硬化がＲＩに及ぼす影響を示す他の研究と一致していた。 実際、患者の年齢や多くの心血管要因によって変化する可能性があるため、絶対的な正常なRI限界を設定することは困難である可能性があります。 しかし、本研究では、ステロイド療法のない高正常範囲RI（0.65-0.7）を有する患者の生存不良は、正常範囲内であってもRIの増加のリスクを示した。 頚動脈の内膜-内側の厚さや脈波速度などの動脈硬化症の評価は，高正常範囲ＲＩを有するＣＫＤ患者では良好である。 より長いフォローアップ期間を持つさらなる調査は、RIの役割のより正確な評価を提供するのに役立つ可能性があります。

5. 結論

CKD患者におけるRIは、腎機能、組織学的損傷、および腎予後のマーカーであり、ステロイドの適応の可能性のある決定要因と考えられていた。 さらに、高正常範囲RI（0.65-0.70）を有するCKD患者も、有害な腎予後のリスクがあった。

謝辞

この研究は、東京都社会福祉保健局からの2009年の研究助成金によって部分的に支援されました。