甲状腺機能と成長調節におけるエストロゲンの役割

概要

甲状腺疾患は、特に思春期と閉経の間に、女性でより一般的です。 エストロゲン（E）が甲状腺の経済に間接的な影響を及ぼすことはよく知られています。 このステロイドホルモンの甲状腺細胞への直接的な影響について最近述べられているので，本論文の目的は，甲状腺機能と成長調節に対するこれらの効果の証拠とそのメカニズムをレビューすることであった。 正常および異常な甲状腺組織に対するＥのゲノム効果を仲介する二つのｅ受容体αおよびβの発現および比もレビューした。 いくつかの証拠は、Eが甲状腺濾胞細胞に直接的な役割を果たしているという仮説を支持しており、正常および異常状態における甲状腺の成長および機

1. はじめに

甲状腺疾患は、特に思春期から閉経の間に女性でより一般的であり、女性はヨウ素欠乏症の甲状腺原性効果の影響を受けやすくなります。 甲状腺の癌腫は、男性よりも女性で3倍頻繁であり、ピーク率は女性で早期に発生する。 これらの疫学的データは、甲状腺疾患の病因におけるエストロゲンの役割を示唆している。

エストロゲンは甲状腺経済によく知られている間接的な効果を有し、チロキシン結合グロブリンを増加させ、甲状腺機能低下症の女性における甲状腺ホルモンの必要性を増加させる。 エストロゲンの甲状腺細胞への直接的な影響が最近報告されているので，本論文の目的は，甲状腺機能と成長調節に対するこれらの効果の証拠とその機序をレビューすることであった。

2. エストロゲンおよび受容器

17β estradiol（E2）は自然に起こる低分子量の親油性ホルモンです。 エストロゲンの細胞シグナリングは2つの溶ける細胞内の核受容器、エストロゲンの受容器(ER)のアルファおよびERのベータの結合に古典的に仲介さ アイソフォームβはアイソフォームαよりも小さく、両方のサブタイプのDNA結合ドメインは高度に保存されている。 E2の結合後、ERは、標的遺伝子の転写を開始するためにエストロゲン応答要素（EREs）と呼ばれる特定の配列と相互作用する安定な二量体を形成する。 リガンド結合型Γはまた、他の転写因子複合体と相互作用し、EREsを保有しない遺伝子の転写に影響を与えることができる。 Γ調節作用の第三および第四のメカニズムは、それぞれ、非ゲノムおよびリガンド非依存性経路である。 キナーゼやホスファターゼの活性化や膜全体のイオン流束の増加などの様々な迅速なシグナル伝達イベントが記載されています。 シグナル伝達のこれらの側面および他の側面およびΜの標的は最近見直されている。

最近、急速な細胞シグナル伝達を仲介する膜貫通細胞内非古典的なERは、GPR30という名前のGタンパク質共役受容体（GPCR）、記載されていました。

2.1. ヒト甲状腺組織におけるΓの発現

古典的には、ERの存在は、所与の細胞におけるエストロゲンの直接作用のための基本的なものである。 ＥＲは、腫瘍性および非腫瘍性ヒト甲状腺組織の両方で記載されているが、結果は不一致である。 免疫組織化学的アッセイは、モノクローナル抗体を用いて、受容体の状態を確立するための最も一般的に使用される方法である。 表1に見られるように、いくつかの研究では、正常および異常な甲状腺組織においてER陽性を見出しているが、他の研究では、研究されたどの組織においてもERタンパク質を検出していない研究がある。 この不一致は、方法論的な問題が原因である可能性があります; 高感度および特異性を有するERに対するモノクローナル抗体の開発，および組織固定，組織処理，免疫組織化学の解釈，および肯定的な結果のためのカットオフなどの因子は，採用した技術の感度に寄与している可能性がある。

2.2. ヒト甲状腺組織におけるERaおよびEr Βの発現

ヒト甲状腺におけるER発現は、1981年に初めて報告された。 ERaは1973年に最初に記載され、Er Βは1996年に同定されたため、この瞬間から甲状腺組織におけるEraのアイソフォーム間の関係を評価することができました。 甲状腺癌におけるサブタイプΓの分布と発現の異なるパターンの重要な役割が提案されている：Chenへのエストロゲン結合は、細胞増殖と成長を促進し、対照的に、Er Βは、chenらによってレビューされているように、甲状腺腫瘍におけるアポトーシス作用および他の抑制機能を促進するであろう。 . その後、時代 : ＥＲ β比は、乳癌について仮定されたものと同様に、甲状腺癌の病態生理学において役割を有する可能性がある。

分化型甲状腺濾胞性腫瘍では、ERaの発現は高分化型腫瘍と関連しており、疾患再発の発生率が低下している。 ＥＲ αタンパク質およびＥＲ α ｍＲＮＡは、甲状腺の正常および腫瘍性濾胞細胞で発現される。 また、Ｅｒ αおよびＥｒ Βの発現は、ｅｒ Α／Ｅｒ Βの比率が増加したヒト甲状腺髄様癌において検出され、腫瘍の増殖および進行における可能性のある役割を示唆 いくつかの研究では、表2に示すように、正常および異常な甲状腺組織におけるERaおよびEr Β発現を評価した。

EraａおよびEr Βのアゴニスト、それぞれプロピル-ピラゾールトリオール（PPT）およびジアリールプロピオニトリル（DPN）の甲状腺癌細胞株の増殖における効果が研究されている：PPTは刺激効果を有したが、dpn後に増殖およびDNA断片化の阻害が観察された。 同じ研究では、小さな干渉リボ核酸（siRNA）ブロッキングERaまたはEr Βは、Er Βのノックダウンは、E2誘導Bcl-2発現を強化しながら、ERaのノックダウンは、E2媒介B細胞

2.3. 甲状腺細胞株におけるGPR30の発現

成長する証拠は、エストロゲンもGPR30によって媒介される非ゲノムイベントを発揮することができることを示唆 Vivacquaたちは、ヒト濾胞性甲状腺癌細胞株WROおよびFRO、およびヒト未分化甲状腺癌細胞株AROにおけるE2および植物エストロゲンゲニステインの効果を解析した。 両方のホルモンは、GPR30とマイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナルカスケードを介してこれらの細胞株のin vitro増殖を刺激した。 他のヒトの良性および悪性甲状腺組織では、GPR30の発現は研究されていない。

3. インビトロでのE2刺激に対する反応

3.1. 増殖

これらの研究に基づいて、e2は甲状腺細胞の増殖を増加させる。

3.2. 甲状腺分化タンパク質に対するER依存的効果

甲状腺細胞における分化タンパク質の遺伝子転写に対するE2効果を評価した研究はほとんどあ フィッシャーラット由来甲状腺細胞株、FRTL-5では、E2処理は、ヨウ化ナトリウムシンポーター（NIS）遺伝子発現、およびヨウ化取り込みを減少させた。 E2は、腺腫および癌腫のヒト甲状腺卵胞の懸濁培養におけるサイログロブリン遺伝子発現を増加させた。 これらのデータを表３に示す。 FRTL-5細胞におけるNIS遺伝子発現およびヨウ化物取り込みに対するE2の反対の効果、および甲状腺細胞の懸濁培養におけるサイログロブリン遺伝子発現は、研究された異なるシステムによるものである可能性があり、エストラジオールが異なる細胞内経路によってこれらの遺伝子に影響を与えることを排除することはできない。 これらの結果は、エストロゲンによって引き起こされる細胞の成長の増加とともに甲状腺腫および甲状腺癌の病因のこのホルモンを含むことがで; それにもかかわらず、ちょうど1つの調査が人間の甲状腺剤のティッシュの甲状腺剤によって区別される蛋白質に対するエストロゲンの効果を評価したように、より多くの調査はよりよく甲状腺剤によって区別される蛋白質の表現におけるエストロゲンの役割を理解するためにされるべきです。

3.3. E2

の非ゲノム効果甲状腺細胞の増殖におけるE2の作用のいくつかは、表4に示すように、シグナル伝達経路の活性化によって媒介される。 E2は、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）の活性化と細胞外シグナル調節キナーゼ1/2（ERK1/2）濾胞性甲状腺癌細胞のリン酸化を誘導することができ、主に膜関連ERを介した相互作用によるものである。 PI3KとErk1/2シグナル伝達は、アポトーシスを防止し、キー遺伝子発現の誘導によって細胞周期の進行を誘導する上で重要な役割を果たす可能性があ

細胞の増殖には、細胞周期の初期応答遺伝子や調節遺伝子の発現が必要である。 E2は甲状腺細胞の増殖を刺激することが実証されているので、E2での刺激後のサイクリンD1などの重要な細胞周期遺伝子の発現を研究することが重要である。 サイクリンD1は、S相転移にG1を促進する細胞の進行サイクルを調節し、また、標準的なEREsとは異なる可能性が高いエストロゲン応答性調節領域を 甲状腺悪性腫瘍におけるサイクリンD1の過剰発現が報告されている、さらに、その発現は、転移微小癌の90％以上がサイクリンD1を発現しているた

E2は、内因性TSH受容体を欠くヒト甲状腺癌細胞株（HTC-TSHr細胞）およびPdによって廃止されたHurthle細胞起源の甲状腺癌細胞株（XTC-133）におけるサイクリンD1の発現を有意に増加させた。S相にG0/G1を遮断した。 E2は、wro、FRO、およびARO細胞において、サイクリンAおよびD1だけでなく、原発癌遺伝子c-fosをアップレギュレートした。 サイクリンD1はまた、kat5、甲状腺乳頭癌細胞株、およびWRO細胞におけるE2によってアップレギュレートされることが示された。

これらの結果は共に非常に説得力があり、e2が甲状腺細胞の細胞周期の進行を媒介する遺伝子を調節する能力を示し、甲状腺癌または甲状腺過形成の病因に寄与する可能性があることを指摘している。

4. 結論

エストロゲンは、ER依存的なメカニズムによってヒト甲状腺細胞に直接作用するかどうか、増殖および機能を調節することができるという証拠がある。 Ｅｒ ΑおよびＥｒ Βの分布、発現、および比の異なるパターンは、甲状腺癌細胞の増殖ならびに甲状腺癌の転帰において役割を有する可能性がある。 甲状腺細胞に対するエストロゲンの影響を研究することは、甲状腺疾患の病因をよりよく理解し、その治療の標的を開発する潜在的なツールである。 甲状腺の成長そして機能のE2の影響のそれ以上の調査は正常で、異常な人間の甲状腺剤の細胞の第一次文化で、できれば必要とされます。

利益相反

著者は利益相反はないと宣言している。