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gray platelet syndrome(GPS)は染色体3p21上のNBEAL2遺伝子(614169)のホモ接合または複合ヘテロ接合変異によって引き起こされるため、このエントリでは番号記号(#)が使用されます。
説明
グレー血小板症候群（GPS）は、軽度から中等度の出血傾向、中等度の血小板減少症、および血小板α顆粒およびα顆粒に含まれるタンパク質の著しい減少または不在を特徴とするまれな遺伝性疾患である。 血小板は拡大しているが、巨大ではなく、顆粒の減少によるライト染色末梢血塗抹標本の光学顕微鏡上で灰色の外観を有する。 灰色血小板症候群の多くの患者は、安定した骨髄線維症を発症する（Nurden and Nurden、2007による要約）。
常染色体優性遺伝および常染色体劣性遺伝を示唆する症例が記載されており、GPSはおそらく複数の分子原因を有する遺伝的に不均一な障害であるこ
臨床的特徴
Raccuglia(1971)は、血小板の質的欠陥として記載された灰色血小板症候群の最初の報告を提供した(Gerrard et al., 1980). 少年は新生児として点状出血と斑状出血を有し，小児期を通じて挫傷傾向を有していた。 血小板数は正常に比べて軽度に減少したが、9歳で脾摘出後に増加した。 末梢血血小板は比較的大きく，空胞化し，細胞質造粒をほとんど欠いていた。 この患者の血小板の電子顕微鏡検査によって、White(1979)は、それらが正常な数のミトコンドリア、高密度体、ペルオキシソーム、およびリソソームを含むが、特異的にはα顆粒を欠いていたことを示した。
Gerrard et al. (1980)はまたGoldenharシンドローム(164210)、可能性の高い偶然を持っていた灰色血小板症候群を持つ少女を報告しました。 彼女は低正常血小板数に関連付けられている生後約8ヶ月で再発点状発疹とあざの傾向を開発しました。 らの血小板の超微細構造解析(1971)減少したα顆粒(コントロールの15%未満)だけでなく、β-トロンボグロブリン(PPBP、121010参照)、血小板由来成長因子(PDGFB;190040)、フィブリノーゲン(FGA;134820)、血小板因子-4(PF4;173460)、およびトロンボスポンジン(pf4;173460)を含むα顆粒タンパク質の欠乏を示した。thbs1;188060)。 機能的研究では，コラーゲンおよびトロンビンに応答して血小板凝集の欠乏を示したが，アラキドン酸およびリストセチンには正常な応答を示した。 Αか粒は濃密か粒とリソソームとは異なっていた。 Gerrard et al. (1980)は、α顆粒への特定のタンパク質の集合または結合における欠陥を仮定した。
(1988)は血小板減少症および穏やかな脾腫の18年の歴史のAshkenaziのユダヤ人の起源の68歳の人を報告しました。 出血エピソードは斑状出血と術後出血から成っていた。 末梢血塗抹標本は大きな無か粒灰色の血小板を示し，電子顕微鏡ではαか粒が存在しなかった。 骨髄生検では正常な数の小巨核球を認めた。 血小板由来トロンボスポンジンとフィブロネクチン（FN1;135600）は存在しなかった。 4年間のフォローアップは、GPS患者が長い生存を持っている可能性があることを示唆し、変更と骨髄増殖性疾患の証拠を示さなかった。
Lutz et al. (1992)では、GPSの40例が報告されていると推定されている。 彼らは頻繁に斑状出血を呈した4歳の少年を報告した。 出血時間は長く，血液塗抹標本上の血小板は灰色であった。 刺激された血小板は、第4因子またはβ-トロンボグロブリンを放出しなかった。
Jantunen et al. (1994)は、骨髄線維症を発症した髄外造血を示すGPSおよび脾腫を有する患者を報告した。 ひ摘出後血小板数は正常化したが，出血傾向は続いた。 骨髄線維症は、15年以上のフォローアップ後に非進行性のままであった。
Alkhairy(1995)は、11歳の初潮からの月経過多および血小板減少症を有する10代の若者における灰色血小板症候群を記述した。 彼女は子供の頃から簡単にあざや鼻出血の歴史を持っていました。 彼女の5人の兄弟のうち、すべての男性は出血傾向を持っていた。 すべての3は、病院ベースの割礼の後に24時間出血し、止血を達成するために複数の結紮を必要としました。 すべての4影響を受けたsibsは、灰色血小板症候群の典型的な形態を示した。 両親はパレスチナ出身の最初のいとこで、正常な血液学的パラメータを持っていました。 この家族は、優性遺伝子欠損の生殖腺モザイクを排除することはできなかったが、劣性型の障害の可能性を提起した。
Gunay-Aygun et al. (2010)は21家族からのGPSの患者を14報告しました。 診断は、血小板中のαか粒の欠如の電子顕微鏡的証拠に基づいていた。 末梢塗抹標本は典型的な大きな淡灰色の血小板を示し，正常なか粒球を示した。 ほとんどの患者は、幼児期からの出血症状を有し、平均発症年齢は2.6歳（範囲、出生から6歳）であった。 19人の患者のうち、出血の重症度は可変であり、7人（37％）は軽度、4人（21％）は中等度、8人（42％）は重度の出血であった。 重度の出血を有する8人の患者のうち、7人は月経過多およびその結果生じる重度の貧血が輸血を繰り返し必要とし、2人で死亡した女性であった。 二人の男性は出血症状を示さなかった。 患者はあざと鼻出血の形で軽度の症状を有していた。 ほとんどの患者は、補充的な鉄、周術期および周期DDVAP、または血小板輸血を必要とした。 血小板減少症は可変であったが、年齢とともに増加し、7の8患者はまた、年齢とともに進行した骨髄生検、上の骨髄線維症の可変度を示した。 ほとんどの薬剤に対する血小板凝集反応は正常であった。 研究された13人の患者の十二は著しく増加した血清ビタミンB12を示した。
臨床的変動
Drouin et al. (2001)は、GPSの古典的な血小板異常を有する正常な親からの3つのsibsを記載した。 血液塗抹標本上の灰色の血小板に加えて、分泌区画の減少または異常に分布した成分を有する灰色の多形核好中球も存在した。 二次か粒も免疫電子顕微鏡でアッセイすると数が減少し，好中球の分泌コンパートメントもこのファミリーで欠損していたことを確認した。
Nurden et al. (2004)は、55歳の女性を報告しました,consanguineous両親から生まれました,鼻出血としてマニフェスト生涯出血障害を持ちます,初潮時と配信中に出血,手術中に出血. ひ臓が拡大し，深部静脈血栓症も発症した。 実験室の調査は血小板減少症および拡大した灰色の血小板を示しました。 彼女には2人の息子がいて、常染色体劣性状態を示していた。 機能的研究ではアラキドン酸とリストセチンとの凝集は正常であったが，種々の形態のコラーゲンとの凝集はなかった。 フローサイトメトリー、免疫染色、およびウェスタンブロット分析は、血小板糖タンパク質VI（GP6;605546）の欠乏を示した。 残留GP6タンパク質は正常に見え、正常な合成を示唆し、GP6遺伝子に変異はなかった。 Fc受容体γ鎖（FCER1G;147139）の発現が減少したが、下流のシグナル伝達は正常に見えた。 Nurden et al. （２ ０ ０ ４）は、ＧＰＳが異種症候群であり、ＧＰ６欠乏症が障害の特定のサブグループを表すことができることを示唆した。 Nurdenらによって報告された患者では。 ら（２ ０ ０ ４）、Ｎｕｒｄｅｎ ｅ ｔ ａ ｌ． ら（２ ０ ０ ８）はまた、α顆粒の膜中に位置する血小板膜ＴＬＴ１（ＴＲＥＭＬ１；６ ０ ９ ７ １ ４）のレベルの低下、およびＰ−セレクチン（ＳＥＬＰ；１ ７ ３ ６ １ ０）のレベルの低下を見出した。 著者らは、メタロプロテアーゼの過剰活性が選択タンパク質の減少を引き起こした可能性があると仮定した。 対照的に、比較的正常なコラーゲン誘発血小板凝集を持っていたGPSと無関係な患者は、gpsにおける生化学的、表現型、および分子の不均一性を示唆し、GP6、TLT1、 第二の患者はフランスのManouche Gypsy部族からのものであり、障害は常染色体優性遺伝と一致していた。
生化学的特徴
Nurden et al. (1982)GPSと兄と妹を勉強しました。 血小板の詳細な分析は、αか粒タンパク質の濃度の減少を示した。
内皮細胞のWeibel-Palade小体（WPB）は、巨核球および血小板のα顆粒のように、von Willebrand因子（VWF;613160）およびP-セレクチン（SELP;173610）を含む。 Gebrane-Younes et al. (1993)は、灰色血小板症候群を有する2人の患者における透過型電子顕微鏡による真皮毛細血管網における内皮細胞の超微細構造研究を行った。 内皮細胞における正常な細胞内分布を有するＶＷＦとＰ-セレクチンの両方を含む正常なＷＰＢを示した。 著者らは、これらのタンパク質は通常合成されるが、α顆粒を不適切に標的とすると結論づけた。 灰色血小板症候群の基本的な標的欠損は巨核球細胞株に特異的であると思われた。
継承
日本では、Mori et al. (1984)は、単一の家族の中で24の影響を受けた患者を発見しました。 常染色体優性遺伝と一致して、男性から男性への伝達の少なくとも1つのインスタンスがありました。 森ら (1984)は、CrowellおよびEisner(1972)およびChesneyらによって報告された家族が示唆された。 (1974)は同じ障害を有する可能性がある。 遺伝は両家族で常染色体優性であった。
Alkhairy(1995)は、同族のパレスチナ系アラブ人家族の4人のシブの灰色血小板症候群を報告し、常染色体劣性遺伝の可能性を示唆している。
Gunay-Aygun et al. (2010)は、近親性または影響を受けていない親を持つ複数の影響を受けたsibsによって証明されるように、明確な常染色体劣性遺伝を有する11を含むGPSを有する14の家族を報告した。 家族はベドウィン、トルコ人、メノナイト、フランス人、ドイツ人、ソマリア人、アフリカ系アメリカ人、北ヨーロッパと南ヨーロッパの混合を含む様々な背景を持っていた。
常染色体劣性GPSを有する6ファミリーのゲノムワイド連鎖解析による
のマッピング、続いて12ファミリーにおける微細マッピング、Gunay-Aygun et al. (2010)は、GPS遺伝子座を染色体3p22.1-3p21.1上の9.4-Mb領域(chr3:42,663,630〜52,036,954、NCBI36)に洗練し、合わせたlodスコアは11.3であった。 候補領域の1,423(69%)の2,075エクソンのエクソームシーケンシングは、任意の病原性変異体を識別しなかったし、残りの652エクソンは、いくつかの試みにもかかわ
分子遺伝学
同時に独立して、Gunay-Aygun et al. ら（２ ０ １ １）、Ａｌｂｅｒｓら（２ ０ １ １）。 ら（２ ０ １ １）、およびＫａｈｒら（２ ０ １ ２）。 (2011)は、灰色血小板症候群の患者におけるNBEAL2遺伝子の二対立遺伝子変異を同定した。 3p21遺伝子座のエキソームシークエンシングを用いて、Gunay-Aygun et al. (2011)は、3p21遺伝子座に関連していた障害を有する15人の無関係な患者において、NBEAL2遺伝子におけるホモ接合または複合ヘテロ接合変異を同定した(例えば、614169.0001-614169.0003を参照のこと)(Gunay-Aygun et al., 2010). 5つのミスセンス、3つのナンセンス、4つのフレームシフト、および3つのスプライスサイト変異があった。 突然変異は629の対照ゲノムまたは100の対照個体には見出されなかった。 明らかな遺伝子型／表現型の相関はなかった。 Albers et al. (2011)はまた、3p21遺伝子座のエキソームシーケンシングを用いて、gpsを有する4つの家族の罹患メンバーにおけるホモ接合または化合物ヘテロ接合NBEAL2変異(例えば、614169.0003-614169.0005を参照)を同定した。 変異は遺伝子全体に発生した。 Kahr et al. (2011)は、血小板由来mRNAを使用して、GPS患者におけるNBEAL2遺伝子を変異体として同定した。 遺伝子の配列決定は、障害を有する3家族の罹患個体における二対立遺伝子変異（例えば、614169.0006および614169.0007を参照されたい）を同定した。 家族はパキスタン人、1人はネイティブアメリカン、3人目はネイティブアメリカン/メキシコ人であった。 すべての著者は、NBEAL2は膜ダイナミクスと細胞内小胞輸送に関与するタンパク質のファミリーに属していることに留意した。 そのようなタンパク質の一つであるLYST(606897)は、chediak-Higashi症候群(CHS;214500)の変異体であり、血小板顆粒および他のリソソーム関連細胞小器官の欠損を特徴とする。 調査結果はNBEAL2が血小板のアルファか粒の開発のために重大であることを示しました。
動物モデル
Albers et al. (2011)は、モルホリノオリゴヌクレオチドを介してゼブラフィッシュNbeal2のノックアウトは、胚の41％で自発的な尾出血をもたらしたことを発見した。 モルホリノノックダウンは、血小板のゼブラフィッシュ相当の血小板の完全な廃止をもたらしたが、成熟した赤血球は影響を受けなかった。