OMIM Entry-*188060-THROMBOSPONDIN I;THBS1

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Thrombospondin Iは細胞外マトリックスと関連付け、有効なantiangiogenic活動を含むいろいろな生物的機能を、所有しているmultimodular分泌された蛋白質です。 他のトロンボスポンジン遺伝子には、トロンボスポンジンＩＩ（ＴＨＢＳ２；１ ８ ８ ０ ６ １）、ＩＩＩ（ＴＨＢＳ３；１ ８ ８ ０ ６ ２）、およびＩＶ（ＴＨＢＳ４；６ ０ ０ ７ １ ５）が含まれる。

トロンボスポンジン（THBS）は、180kDのジスルフィド結合サブユニットを持つホモトリメリック糖タンパク質です。 THBSは、血小板活性化時に放出される血小板のα顆粒の成分として最初に記載された。 これは、二価カチオンの存在下で血小板膜に関連し、血小板凝集において役割を有する。 しかし、ＴＨＢＳは血小板に限定されるものではない。 それはendothelial細胞、繊維芽細胞、平滑筋細胞およびタイプIIのpneumocytesを含むいろいろな細胞によって細胞外のマトリックスに結合のために総合され、分泌します。 THBSはヘパリン、スルファチド、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、プラスミノーゲン、およびV型コラーゲンに結合する。 Dixit et al. (1986)は、ヒトTHBSのN末端376アミノ酸残基をコードするcDNAの特性評価を報告した。 Asch et al. (1987)は、細胞性THBS受容体として機能すると結論づけた88-kD糖タンパク質を同定した。 Frazier(1987)はトロンボスポンジンの分子構造を概説した。

リアルタイムRT-PCRを用いて、Hirose et al. (2008)は、ヒト椎間板組織におけるTHBS1およびTHBS2の両方の特異的および高い発現レベルを検出した。

De Fraipont et al. （２ ０ ０ ０）は、血管形成に関与する３つのタンパク質、すなわち、血小板由来内皮細胞増殖因子（ＰＤＥＣＧＦ；１ ３ １ ２ ２ ２）、ＶＥＧＦＡ（１ ９ ２ ２ ４ ０）、およびＴＨＢＳ１の細胞質濃度を、一連の４ ３個のヒト散発性 腫ようは腺腫，移行性腫よう，または癌腫に分類された。 PDECGF/チミジンホスホリラーゼレベルは、これらの3つのグループ間で有意に異ならなかった。 腺腫の百パーセントおよび移行腫瘍の73%は107ng/g蛋白質の境界値の下でVEGFAの集中を示したが、癌腫の75%はこの境界値の上のVEGFAの集中を持っていた。 同様に、腺腫の89％はTHBS1濃度が57マイクログラム/グラムタンパク質の閾値を超えることを示したが、癌腫の25％と移行腫瘍サンプルの33％のみがそうした。 IGF2(147470)過剰発現、副腎皮質癌の一般的な遺伝的変化は、有意に高いVEGFAと低いTHBS1濃度と相関していた。 著者らは、thbs1発現の減少は、副腎皮質腫瘍の進行中にVEGFA発現の増加に先行する事象であると結論付けた。 低いTHBS1および正常なVEGFAのレベルのpremalignant腫瘍の人口はantiangiogenic療法のための選択的なターゲットを表すことができます。

血管新生の天然阻害剤は、既存の血管系に害を与えることなく、病理学的血管新生をブロックすることができる。 Volpert et al. (2002)は、2つのそのような阻害剤、トロンボスポンジンIおよび色素上皮由来因子(172860)は、血管新生をブロックするためにFas/Fasリガンド(134637;134638)媒介アポトーシスへの依存性から血管をリモデリングするための特異性を導出することを実証した。 両方の阻害剤は、内皮細胞上のFasLをアップレギュレートしました。 FasLの必須パートナー、Fas受容体の発現は、静止内皮細胞および血管に低かったが、大幅にそれによって特異的に阻害剤生成FasLによってアポトーシスに刺激さ トロンボスポンジンｉおよび色素上皮由来因子の抗血管新生活性は，Ｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏの両方で，ＦａｓおよびＦａｓｌのこの二重誘導および結果として生じるアポトーシスに依存していた。 Volpert et al. (2002)は、血管新生の阻害におけるプロおよび抗血管新生因子間の協力のこの例は、破壊のためにリモデリング毛細血管を選択する阻害剤の能力につ

Volpert et al. (2002)は、Id1(600349)がマウス胚性線維芽細胞におけるTsp1転写の強力な阻害剤であることを見出した。 Id1ヌルマウスでは、tsp1のupregulated発現は、血管新生の抑制につながった。

化学療法薬を担癌マウスに慢性的に投与し、最大許容用量よりも大幅に低い用量（すなわち、メトロノーム投与）で頻繁にスケジュールを使用すると、新たに生 Bocci et al. (2003)は、いくつかの異なる抗癌剤の低濃度への内皮細胞のin vitroでの長期暴露がTsp1の顕著な誘導を引き起こすことを見出した。 循環Tsp1の増加はまた、メトロノミック低用量シクロホスファミドで処理されたヒト担癌重度の複合免疫不全マウスの血漿中で検出された。 低用量連続シクロホスファミドの抗血管新生および抗腫瘍効果は、Tsp1nullマウスで失われたが、これらの効果は、同じ薬物の最大許容用量を使用するこ Bocci et al. (2003)は、TSP1は、少なくともいくつかの低用量メトロノーム化学療法レジメンの抗血管新生効果の二次メディエーターであると結論付けました。

Christopherson et al. ら(2005)は、未熟ではあるが成熟していないアストロサイトがTSP1およびTSP2を発現し、これらのTspがin vitroおよびin vivoで中枢神経系(CNS)シナプス形成を促進す Tspは、シナプス前にアクティブであったが、シナプス後にサイレントであり、機能的なシナプスを生成するために、他の、まだ正体不明の、アストロサイト これらの研究は、cnsシナプス形成タンパク質としてTspを同定し、アストロサイトは、開発中のCNS内のシナプス形成に重要な貢献者であるという証拠を提

Isenberg et al. (2005)内因性Tsp1は、マウス筋肉外植アッセイにおける一酸化窒素（NO）に対する血管新生応答を制限することを見出した。 ヒト臍帯静脈内皮細胞では、TSP1は、NO誘導走化性、接着、および増殖の強力なアンタゴニストであった。 TSP1は、cgmpシグナル伝達の上流および下流の両方にこれらのcGMP依存性内皮応答を拮抗しなかった。

Ridnour et al. (2005)は、様々な濃度でのNOのゆっくりとした長期放出が、ヒト臍帯静脈内皮細胞におけるTSP1タンパク質発現において三相応答を産生することを見出した。 TSP1の発現は0.1マイクロモルNOで減少し、100マイクロモルNOで反発し、1,000マイクロモルNOで再び減少した。 これらの同じ条件は、ＴＰ５ ３（１ ９ １ １ ７ ０）のリン酸化およびｅｒｋ（ＥＲＫ１、またはＭＡＰＫ３；６ ０ １ ７ ９ ５を参照）およびＭＡＰキナーゼホスファターゼ−１（ＤＵＳＰ１；６ ０ ０ ７ １ ４）の逆二相性応答の用量依存的増加を生じた。 低用量NOの成長刺激活性とTSP1発現の抑制は、両方のERK依存性であった。 Ridnour et al. (2005)は、用量依存的な正および負のフィードバックループがNOとTSP1の間に存在すると結論付けた。

cDNAマイクロアレイを用いた、Thakar et al. ら（２ ０ ０ ５）は、ｔｓｐ１が、ラットおよびマウスの腎臓における虚血／再灌流（ＩＲ）損傷後３時間で最も高い誘導を示す転写物であることを見出した。 ノーザンブロット分析は、Tsp1発現は、ベースラインで検出できなかった3と12時間で誘導され、再灌流の48時間でベースラインに戻ったことを示した。 免疫細胞化学染色は、損傷した近位尿細管がIR損傷におけるTsp1の発現の支配的なサイトであり、tsp1が活性化カスパーゼ-3（600636）と共局在することを示した。 正常ラット腎臓近位尿細管細胞またはIN vitro誘導傷害ATP枯渇を受けた細胞に精製Tsp1の添加、およびマウスにおけるTsp1のノックアウトは、IR傷害誘発 Thakar et al. （２ ０ ０ ５）は、ＴＳＰ１が腎臓における虚血性損傷の調節因子であり、虚血性腎不全の病態生理学において役割を果たすと結論した。

タキソールやドセタキセルなどのタキサンは、広範囲の癌に対して抗腫瘍効果を有する化学療法剤のファミリーである。 Lihら。 (2006)は、TXR1のアップレギュレーション(PRR13;610459)転写ダウンレギュレートtsp1の生産によって腫瘍細胞におけるタキサン誘導アポトーシスを妨げたことを示した。 Txr1レベルまたはtsp1またはtsp1模倣ペプチド感作細胞CD47(601028)を介してシグナル伝達を活性化することによってタキサン細胞傷害性txr1レベルま TXR1とTSP1の細胞量は逆に変化し、タキソール細胞毒性はTXR1発現と負の相関とtsp1発現と正の相関を示した13の19癌細胞株を調べた。 Lihら。 (2006)は、TXR1がTSP1生産の調節因子であると結論付けた。

Staniszewska et al. ら（２ ０ ０ ７）は、ヒトＴＨＢＳ１をα−９（ＩＴＧＡ９；６ ０ ３ ９ ６ ３）／β−１（ＩＴＧＢ１；１ ３ ５ ６ ３ ０）インテグリンのリガンドとして同定し、ＴＨＢＳ１のＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）内のインテグリン結合部位を同定した。 Α−９／β−１インテグリンを発現するヒト皮膚微小血管内皮細胞へのＮＴＤの結合は、ｅｒｋ１／ＥＲＫ２（ＭＡＰＫ１；１ ７ ６ ９ ４ ８）およびパキシリン（ＰＸＮ；６ ０ ２ ５ ０ ５）などのシグナル伝達タンパク質を活性化 モノクローナル抗体またはヘビ毒ディステリンによるα-9/β-1インテグリンのブロックは、細胞増殖およびNTD誘導細胞遊走を阻害した。 THBS1NTDはまた、動物モデル系における血管新生を誘導し、この血管新生活性は、α-9/β-1阻害剤によって阻害された。

Wolf et al. (1990)は、トロンボスポンジンのI型繰り返しサブユニットが対称エクソンによってコードされ、ヘパリン結合ドメインが単一のエクソンによってコードされていることを示した。 THBS1メッセージは21のエクソンによって符号化される。

のマッピング、Jaffe et al. (1990)は、THBS1遺伝子をヒト15q15に、同族遺伝子をマウス染色体2(領域F)にマッピングした。 ウルフら ら（１ ９ ９ ０）は、ヒト−げっ歯類体細胞雑種のサザン分析により、ＴＨＢＳ１遺伝子を１ ５ｑ１ １−ｑｔｅｒに局在化させた。

in vivoでのトロンボスポンジンIの機能を探索するために、Lawler et al. (1998)は、マウスゲノム中の相同組換えによってThbs1遺伝子を破壊した。 これらのマウスからの血小板はThbs1蛋白質が完全に欠損していた;しかし、トロンビン誘発血小板凝集は減少しなかった。 欠損マウスは、出生時に明らかであった脊椎の軽度かつ可変前弯曲を示した。 彼らはまた、循環白血球の数の増加を示し、単球および好酸球が最大のパーセント増加を有する。 他の主要な器官は肺におけるThbs1の高レベルの発現と一致する異常を示さなかったが、Lawler et al. (1998)Thbs1を欠いているマウスの肺に異常が観察された。 好中球およびマクロファージを伴う広範な急性および組織性肺炎は、4週齢までに発症した。 マクロファージはヘモジデリンに染色され，びまん性肺胞出血が起こっていたことを示した。 その後，好中球の数は減少し，ヘモジデリン含有マクロファージの数の顕著な増加は，多系統上皮過形成およびコラーゲンおよびエラスチンの沈着に関連して観察された。 結果は、THBS1が正常な肺恒常性に関与していることを示した。

腫瘍進行における内因性血管新生阻害剤トロンボスポンジンIの関与を確認するために、Rodriguez-Manzaneque et al. (2001)は、乳腺においてThbs1を欠いているか、または特異的に過剰発現している乳腺腫瘍を起こしやすいマウスを生成した。 腫瘍負担と血管系が有意にThbs1欠損動物で増加し、腫瘍内の毛細血管が膨張し、正弦波が登場しました。 対照的に、Thbs1過剰発現は、遅延腫瘍の成長を示したか、率直な腫瘍の開発を欠いていた。 Thbs1の不在は、血管内皮増殖因子（VEGF;192240）の受容体VEGFR2（191306）とアクティブマトリックスメタロプロテイナーゼ-9（MMP9;120361）、以前に血管新生と腫瘍浸潤の両方を容易にすることが示されている分子の高いレベルの関連付けの増加をもたらした。 In vitroでは、pro-MMP9の酵素活性化はThbs1によって抑制された。 一緒にこれらの結果は、腫瘍増殖における血管新生の内因性阻害剤の保護的役割を主張し、メタロプロテイナーゼ9活性化とVEGFシグナル伝達のin vivo

Tran and Neary(2006)は、p2RY4受容体(300038)の活性化を介して細胞外ATPがラット皮質星状細胞におけるTsp1発現および放出を刺激し、このヌクレオチド誘導 彼らはまた、TSP1発現は、CNS外傷のin vitroモデルを用いて機械的ひずみの後に増加し、増加は再びP2受容体とプロテインキナーゼシグナルに依存していた