Omim Entry – * 188060-TROMBOSPONDIN i; THBS1

TEXT

Trombospondin I är ett multimodulärt utsöndrat protein som associerar med den extracellulära matrisen och har en mängd biologiska funktioner, inklusive en potent antiangiogen aktivitet. Andra trombospondingener inkluderar trombospondiner II (THBS2; 188061), III (THBS3; 188062) och IV (THBS4; 600715).

Trombospondin (THBS) är ett homotrimeriskt glykoprotein med disulfidbundna subenheter på 180 kD. THBS beskrevs först som en komponent i alfa-granulat av blodplättar, frisatt vid trombocytaktivering. Det är associerat med trombocytmembranet i närvaro av divalenta katjoner och har en roll i trombocytaggregation. THBS är dock inte begränsat till blodplättar. Det syntetiseras och utsöndras för införlivande i den extracellulära matrisen av en mängd olika celler inklusive endotelceller, fibroblaster, glatta muskelceller och pneumocyter av typ II. THBS binder heparin, sulfatider, fibrinogen, fibronektin, plasminogen och kollagen av typ V. Dixit et al. (1986) rapporterade karakterisering av en cDNA som kodar för N-terminal 376 aminosyrarester av humana THBS. Asch et al. (1987) identifierade ett 88-kD glykoprotein som de avslutade fungerar som den cellulära THBS-receptorn. Frazier (1987) granskade den molekylära strukturen av trombospondin.

med användning av RT-PCR i realtid, Hirose et al. (2008) detekterade specifika och höga uttrycksnivåer av både THBS1 och THBS2 i mänsklig intervertebral skivvävnad.

de Fraipont et al. (2000) mätte de cytosoliska koncentrationerna av 3 proteiner involverade i angiogenes, nämligen trombocyt-härledd endotelcellstillväxtfaktor (PDECGF; 131222), VEGFA (192240) och THBS1 i en serie av 43 humana sporadiska adrenokortiska tumörer. Tumörerna klassificerades som adenom, övergångstumörer eller karcinom. Pdecgf / tymidinfosforylasnivåer var inte signifikant olika bland dessa 3 grupper. Hundra procent av adenomerna och 73% av övergångstumörerna visade VEGFA-koncentrationer under tröskelvärdet på 107 ng/g protein, medan 75% av karcinomerna hade VEGFA-koncentrationer över detta tröskelvärde. På liknande sätt visade 89% av adenomerna thbs1-koncentrationer över tröskelvärdet för 57 mikrog/g-protein, medan endast 25% av karcinomerna och 33% av övergångstumörproverna gjorde det. IGF2 (147470) överuttryck, en vanlig genetisk förändring av adrenokortikala karcinom, korrelerades signifikant med högre VEGFA och lägre THBS1-koncentrationer. Författarna drog slutsatsen att en minskning av thbs1-uttrycket är en händelse som föregår en ökning av VEGFA-uttryck under adrenokortisk Tumörprogression. Befolkningen av premaligna tumörer med låga THBS1 och normala VEGFA-nivåer kan representera ett selektivt mål för antiangiogena terapier.

naturliga hämmare av angiogenes kan blockera patologisk neovaskularisering utan att skada den redan existerande vaskulaturen. Volpert et al. (2002) visade att 2 sådana hämmare, trombospondin I och pigmentepitel-härledd faktor (172860), härleder specificitet för ombyggnad av kärl från deras beroende av Fas/Fas ligand (134637; 134638)-medierad apoptos för att blockera angiogenes. Båda hämmarna uppreglerade FasL på endotelceller. Uttrycket av Fasl: s väsentliga partner, Fas-receptorn, var låg på vilande endotelceller och kärl men förstärktes kraftigt av inducerare av angiogenes och därigenom specifikt sensibiliserar de stimulerade cellerna för apoptos av inhibitorgenererad FasL. Den antiangiogena aktiviteten hos trombospondin i och pigmentepitel-härledd faktor både in vitro och in vivo var beroende av denna dubbla induktion av Fas och FasL och den resulterande apoptosen. Volpert et al. (2002) drog slutsatsen att detta exempel på samarbete mellan pro – och antiangiogena faktorer vid hämning av angiogenes ger en förklaring till hämmarnas förmåga att välja ombyggnadskapillärer för förstörelse.

Volpert et al. (2002) fann att Id1 (600349) är en potent hämmare av tsp1-transkription i musembryonala fibroblaster. I Id1 – nollmöss ledde uppreglerat uttryck av Tsp1 till undertryckande av angiogenes.

kemoterapeutiska läkemedel som kroniskt administreras till tumörbärande möss med hjälp av ett frekvent schema vid doser som är väsentligt lägre än den maximalt tolererade dosen (dvs. metronomisk dosering) kan orsaka ihållande och potenta antiangiogena effekter genom att rikta in endotelceller från nyligen växande tumörblodkärl. Bocci et al. (2003) fann att långvarig exponering av endotelceller in vitro till låga koncentrationer av flera olika anticancermedel orsakade markant induktion av Tsp1. Ökningar i cirkulerande Tsp1 detekterades också i plasma hos humana tumörbärande svåra kombinerade immunbristande möss behandlade med metronomisk lågdos cyklofosfamid. De antiangiogena och antitumöreffekterna av kontinuerlig cyklofosfamid med låg dos förlorades i tsp1-null-möss, medan dessa effekter behölls genom att använda en maximalt tolererad dos av samma läkemedel. Bocci et al. (2003) drog slutsatsen att TSP1 är en sekundär mediator av de antiangiogena effekterna av åtminstone vissa metronomiska kemoterapiregimer med låg dos.

Christopherson et al. (2005) fann att omogna men inte mogna astrocyter uttryckte TSP1 och TSP2, och dessa TSP: er främjade synaptogenes i centrala nervsystemet (CNS) in vitro och in vivo. TSPs inducerade ultrastrukturellt normala synapser som var presynaptiskt aktiva men postsynaptiskt tysta och arbetade i samförstånd med andra, ännu oidentifierade, astrocyt-härledda signaler för att producera funktionella synapser. Dessa studier identifierade TSP: er som CNS-synaptogena proteiner, gav bevis för att astrocyter är viktiga bidragsgivare till synaptogenes inom det utvecklande CNS och föreslog att TSP1 och TSP2 fungerar som en permissiv omkopplare som tider CNS-synaptogenes genom att möjliggöra neuronala molekyler att samlas i synapser inom ett specifikt fönster för CNS-utveckling.

Isenberg et al. (2005) fann att endogen Tsp1 begränsade det angiogena svaret på kväveoxid (NO) i musmuskel explantanalyser. I humana navelvenendotelceller var TSP1 en potent antagonist av NO-inducerad kemotaxi, vidhäftning och proliferation. TSP1 antagoniserade dessa cGMP-beroende endotelsvar mot NO både uppströms och nedströms cGMP-signalering.

Ridnour et al. (2005) fann att långsam och långvarig frisättning av NO vid olika koncentrationer gav ett trifasiskt svar i tsp1-proteinuttryck i humana navelvenendotelceller. Uttrycket av TSP1 minskade vid 0,1 mikromolärt Nej, återhämtade sig vid 100 mikromolärt Nej och minskade igen vid 1000 mikromolärt Nej. Samma förhållanden gav en dosberoende ökning av TP53 (191170) fosforylering och inversa bifasiska svar av ERK (se ERK1 eller MAPK3; 601795) och MAP-Kinas fosfatas-1 (DUSP1; 600714). Den tillväxtstimulerande aktiviteten av lågdos NO och undertryckandet av tsp1-uttryck var båda ERK-beroende. Ridnour et al. (2005) drog slutsatsen att dosberoende positiva och negativa återkopplingsslingor finns mellan NO och TSP1.

använda cDNA-mikroarrayer, Thakar et al. (2005) fann att Tsp1 var transkriptet som visade högsta induktion vid 3 timmar efter ischemi/reperfusion (IR) skada i råtta och mus njurar. Northern blot-analys visade att tsp1-uttryck var odetekterbart vid baslinjen, inducerat vid 3 och 12 timmar och återvände till baslinjen vid 48 timmars reperfusion. Immunocytokemisk färgning visade skadade proximala tubuler var den dominerande platsen för uttryck av Tsp1 vid IR-skada och att Tsp1 colocalized med aktiverad caspase-3 (600636). Tillsats av renad Tsp1 till normala proximala tubulärceller från råtta eller till celler som utsattes för ATP-utarmning in vitro-inducerad skada, och knockout av Tsp1 hos möss gav signifikant skydd mot IR-skada-inducerad njursvikt och tubulär skada. Thakar et al. (2005) drog slutsatsen att TSP1 är en regulator för ischemisk skada i njuren och spelar en roll i patofysiologin för ischemisk njursvikt.

taxaner, såsom taxol och docetaxel, är en familj av kemoterapeutiska medel som har antineoplastiska effekter mot ett brett spektrum av cancerformer. Lih et al. (2006) visade att uppreglering av TXR1 (PRR13; 610459) hindrade taxaninducerad apoptos i tumörceller genom transkriptionellt nedreglering av produktion av TSP1. Minskade txr1-nivåer eller behandling med TSP1 eller en tsp1-mimetisk peptidsensibiliserade celler för taxancytotoxicitet genom att aktivera signalering genom CD47 (601028), medan störningar i CD47-funktionen minskade taxaninducerad celldöd. Cellulär överflöd av TXR1 och TSP1 varierade omvänt, och taxolcytotoxicitet visade en negativ korrelation med txr1-uttryck och en positiv korrelation med tsp1-uttryck i 13 av 19 undersökta cancercellinjer. Lih et al. (2006) drog slutsatsen att TXR1 är en regulator för tsp1-produktion.

Staniszewska et al. (2007) identifierade human THBS1 som en ligand för Alfa-9 (ITGA9; 603963)/beta-1 (ITGB1; 135630) integrin, och de identifierade ett integrinbindande ställe inom N-terminaldomänen (NTD) av THBS1. Bindning av NTD till humana dermala mikrovaskulära endotelceller som uttrycker alfa-9/beta-1 integrinaktiverade signalproteiner såsom ERK1 / ERK2 (MAPK1; 176948) och paxillin (PXN; 602505). Blockering av alfa-9 / beta-1-integrin genom monoklonal antikropp eller ormgift disinterin inhiberad cellproliferation och NTD-inducerad cellmigration. THBS1 NTD inducerade också neovaskularisering i djurmodellsystem, och denna proangiogena aktivitet hämmades av alfa-9/beta-1-hämmare.

Wolf et al. (1990) visade att typ i-upprepande subenheter av trombospondin kodas av symmetriska exoner och att den heparinbindande domänen kodas av en enda exon. THBS1-meddelandet kodas av 21 exoner.

genom in situ hybridisering, Jaffe et al. (1990) kartlade THBS1-genen till human 15q15 och den kognata genen till muskromosom 2 (region F). Wolf et al. (1990) lokaliserade thbs1-genen till 15q11-qter genom sydlig analys av somatiska cellhybrider mellan människa och gnagare.

för att utforska funktionen av trombospondin I in vivo, Lawler et al. (1998) störde Thbs1-genen genom homolog rekombination i musgenomet. Trombocyter från dessa möss var helt bristfälliga i Thbs1-protein; emellertid minskade inte trombininducerad trombocytaggregation. De bristfälliga mössen visade en mild och variabel lordotisk krökning av ryggraden som var uppenbar från födseln. De visade också en ökning av antalet cirkulerande vita blodkroppar, med monocyter och eosinofiler som har de största procentuella ökningarna. Även om andra huvudorgan inte visade några avvikelser som överensstämde med höga nivåer av uttryck av Thbs1 i lungan, Lawler et al. (1998) observerade avvikelser i lungorna hos mössen som saknade Thbs1. Omfattande akut och organiserande lunginflammation med neutrofiler och makrofager utvecklade vid 4 veckors ålder. Makrofagerna färgades för hemosiderin, vilket indikerar att diffus alveolär blödning inträffade. Senare minskade antalet neutrofiler och en slående ökning av antalet hemosiderininnehållande makrofager observerades associerad med multipellinjens epitelhyperplasi och avsättningen av kollagen och elastin. Resultaten indikerade att THBS1 är involverad i normal lunghomeostas.

för att fastställa deltagandet av den endogena angiogena hämmaren trombospondin I i Tumörprogression, Rodriguez-manzaneque et al. (2001) genererade brösttumörbenägna möss som antingen saknade eller specifikt överuttryckta Thbs1 i bröstkörteln. Tumörbörda och kärl ökade signifikant hos Thbs1-bristfälliga djur, och kapillärer i tumören verkade distenderade och sinusformade. Däremot visade Thbs1-överexpressorer försenad tumörtillväxt eller saknade öppen tumörutveckling. Frånvaro av Thbs1 resulterade i ökad association av vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF; 192240) med dess receptor VEGFR2 (191306) och högre nivåer av aktiv matrismetalloproteinas-9 (MMP9; 120361), en molekyl som tidigare visat sig underlätta både angiogenes och tumörinvasion. In vitro undertrycktes enzymatisk aktivering av pro-MMP9 av Thbs1. Tillsammans argumenterade dessa resultat för en skyddande roll av endogena hämmare av angiogenes i tumörtillväxt och involverade Thbs1 i in vivo-reglering av metalloproteinas-9-aktivering och VEGF-signalering.

Tran och Neary (2006) fann att extracellulär ATP, genom aktivering av P2RY4-receptorer (300038), stimulerade tsp1-uttryck och frisättning i råttkortikala astrocyter och att denna nukleotidinducerad ökning medierades av proteinkinassignalvägar. De fann också att tsp1-uttryck ökades efter mekanisk belastning med användning av en in vitro-modell av CNS-trauma och att ökningen återigen var beroende av P2-receptorer och proteinkinassignalering.